β内酰胺类抗生素和非典型类

第一节β-内酰胺类

基本结构特征：

（1）含四元β-内酰胺环，与另一个含硫杂环环拼合（青霉素类、头孢菌素类）

（2）2位含有羧基，可成盐，提高稳定性

两类均有可与酰基取代形成酰胺的伯氨基。

青霉素类的基本结构是6氨基青霉烷酸（6-APA），头孢菌素是7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）。

酰胺基侧链的引入，可调节抗菌谱、作用强度和理化性质。

（5）都具有旋光性，

青霉素：2S、5R、6R

头孢霉素：6R、7R

（6）头孢菌素的3位取代基的改变，可增加抗菌活性，改变药代动力学性质

一、青霉素及半合成青霉素类

（一）青霉素钠

母核上3个手性碳2S,5R,6R

1、化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐

2、性质不稳定：

内酰胺环不稳定

酸、碱、β－内酰胺酶导致破坏

（1）不耐酸不能口服

（2）碱性分解及酶解

（3）半衰期短

解决办法有三种：

①排泄快，与丙磺舒合用

②羧基酯化，缓慢释放

③与胺成盐延长时间

（4）过敏反应

生产过程中引入杂质青霉噻唑等高聚物是过敏原

过敏原的抗原决定簇：青霉噻唑基

交叉过敏，皮试后使用！

青霉素的缺点：

①不耐酸，不能口服

②不耐酶，引起耐药性

②抗菌谱窄

3、发展半合成青霉素（词干西林）：

（1）耐酸青霉素

6位侧链具有吸电子基团

（2）耐酶青霉素

侧链引入体积大的基团，阻止酶的进攻

（3）广谱青霉素

侧链引入极性大的基团，如氨基

半合成青霉素

（二）氨苄西林

化学名：6-[D-（－）-2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸三水化合物

4个手性碳，临床用右旋体

（1）性质同青霉素，可发生各种分解

（2）含游离氨基，极易生成聚合物（共性）

（3）具α-氨基酸性质，与茚三酮作用显紫色，具肽键，可发生双缩脲反应第一个广谱青霉素

（三）阿莫西林

化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-［（R）-（-）-2-氨基-2-（ 4-羟基苯基）乙酰氨基］-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。

1、结构类似氨苄西林，苯环4羟基

2、同氨苄西林，四个手性碳，R右旋体

3、性质同氨苄西林，可发生分解和聚合，聚合速度快

4、同氨苄西林，会发生分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮

（四）哌拉西林

1、是氨苄西林的4－乙基哌嗪甲酰胺衍生物

2、在氨基上引入极性大基团，改变抗菌谱，可抗假单孢菌

（五）替莫西林

6位有甲氧基，对β－内酰胺酶空间位阻，具耐酶活性

二、头孢菌素及半合成头孢菌素类

比青霉素类稳定、酸稳定、可口服、毒性小

1、头孢氨苄

1.结构：3为甲基，7位侧链氨基（同氨苄西林）；3个手性碳

2.性质：酸性，除共性，对酸稳定

3、特点：对头孢菌素3为原来的乙酰氧基进行结构改造，明显改善抗菌效力和药代动力学性质

2、头孢羟氨苄

化学名：（ 6R,7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸－水合物

碱性下迅速被破坏

3－甲基稳定性好、可口服

3、头孢噻吩钠

第一个半合成头孢类

头孢菌素的代谢：3位去乙酰基，脱水，内酯环

3位甲基、卤素、杂环可改善药代动力学

3、头孢美唑

3位是硫代四唑环

7α位有甲氧基，耐酶性强

7位侧链端头含氰基

3、

4、头孢克洛

化学名：（6R，7R）-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸－水合物

3位取代基为氯、（甲基、乙烯），提高稳定性提高，改善药代动力学性质等

5、头孢哌酮钠

化学名：（6R,7R）- 3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-7-[（R）-2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基）-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。

3位甲基上引入硫杂环，提高活性、显示良好药代动力学性质

6、头孢噻肟钠

化学名：（6R,7R）-3-[（乙酰氧）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠

（1）7位侧链α-位顺式甲氧基肟，对酶稳定

顺式体＞反式体40倍，但光照可转化

（2）7位侧链β位是2-氨基噻唑，可增加对青霉素结合蛋白的亲和力（第三代头孢侧链共同）

7、头孢克肟

1.3 位乙烯基；

2.7 位顺式的乙酸氧肟基，耐酶；

3.侧链氨基噻唑是第三代头孢菌素结构特点；

4.不良反应为肠道功能紊乱，需停药。

8、头孢曲松

1.7 位顺式的甲氧肟基，耐酶；7 位氨基噻唑是第三代；3位1,2,4-三嗪-5,6-二酮，酸性强的杂环，产生独特的非线性剂量依赖性药代动力学性质。

2.可以通过脑膜，在脑脊液中达到治疗浓度。单剂可治疗单纯性淋病。