β内酰胺类抗生素和非典型类
β 内胺类抗生素
G+菌和G—菌的细胞壁结构不同
青霉素作用机制 1. 与PBPs结合
不良反应
1. 局部刺激症状
如注射部位疼痛、红肿、硬结等，以钾 盐为重，钾盐大量静注易致高钾血症。
2. 过敏反应
发生率高，皮肤过敏反应、血清病样反应 多见
速发型：过敏性休克、荨麻疹、血管神经性水肿 不良反应 过敏性休克 迟发型：斑丘疹、接触性皮炎、血清病样反应
一般较轻，停药或服用抗组胺药可消失，严 重的为过敏性休克。 3. CNS 脑脊液中浓度高时可引起痉挛、癫痫发作、 青霉素脑病，甚至昏迷死亡
• ⑤青霉素现配现用 • ⑥做好急救准备。一旦出现过敏性休克立 即停药并皮下或i.m0.1%AD0.5~1.0mg， 严重者静注或心内注射，必要时可加用糖 皮质激素和抗组织胺药。 • 吸氧、人工呼吸、同时输液，给予升压 药等。
二、半合成青霉素
• 半合成青霉素 以6-APA为母核加入不同的侧链合成 • 特点 耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单孢菌 • 与青霉素相比较 对同一敏感细菌的抗菌强度不如青 霉素，且与青霉素之间有交叉过敏反应。
--G+杆菌：破伤风、白喉、炭疽杆菌；还有鼠咬热。
（治疗破伤风、白喉时需加用抗毒血清以中和外毒素， 因主要是外毒素所致症状） --螺旋体（回归、梅毒及钩端）
--放线菌: 大剂量，长疗程 2. 对脑膜炎双球菌有效，但预防时用SD或SMZ， 或利福平。 3. 预防感染性心内膜炎的发生.
作用机制
β-内酰胺类抗生素-精选文档
++ + ++ ++
+ ++ ++ +
－ － ++ 或 ++ +
耐药金葡菌感染， 轻中度呼吸道尿路 感染
± －
++
对青霉素酶
G－菌感染 G－菌感染
+++
对所有β－内 酰胺酶+++
或 +
（包括绿脓 杆菌）
五、非典型β－内酰胺 类抗生素
1、硫霉素类：
亚胺培南
制剂：泰宁
内含：亚胺培南：西司他丁钠抑
制肾脏脱氢肽酶，使亚胺培南不 被破坏。
第三十三章 抗生素 第一节 β－内酰胺类抗生素
本节内容：
（1）青霉素类; （2）头孢菌素类; （3）非典型β－内酰胺类
β－内 酰胺环
一、 β－内酰胺类概述
1、特点： （1）抗菌谱广； （2）抗菌活性高； （3）毒性低； （4）疗效好。
2、抗菌机制：
与细菌的青霉素结合蛋白（PBPS ）结合，抑制转肽酶活性，从而
1、试述β －内酰胺类抗 生素抗菌机制。 2、简述常用青霉素、头 孢菌素分类及特点。
亚胺培南特点：
（1）抗菌谱广：目前开发的抗生素
中抗菌谱最广； （2）抗菌作用最强；
（3）对β －内酰胺酶高度稳定的；
（4）不良反应轻。
β－内酰胺酶抑制剂：
克拉维酸<舒巴坦<他唑巴坦 作用：本身无明显抗菌作用，但能 抑制β－内酰胺酶， 故与β－内酰胺类药物合用，可增 强后者的疗效。 如：奥格门汀、泰门汀、优力新、 他唑西林
3、不良反应：
β-内酰胺类抗生素思维导图-简单高清脑图_知犀思维导图思维导图-简单高清脑图_知犀
β-内酰胺类抗生素分类、抗菌作用机制和耐药机制分类青霉素类天然青霉素青霉素G半合成青霉头孢菌素类一、二、三、四代：头孢拉定，头孢克洛非典型的β-内酰胺类头霉素类：头孢西丁氧头孢烯类：拉氧头孢碳青霉烯类：亚胺培南单环β-内酰胺类：氨曲南β-内酰胺酶抑制药：克拉维酸、舒巴坦抗菌作用机制［杀菌］机制1、作于青霉素给蛋（PBPs)，妨碍黏肽的形成抑制细胞壁合成，菌休失去渗透屏障而膨胀、裂解2、触发细菌自溶酶，使细菌裂解溶化3、与PBP3结合，阻碍细菌分裂繁殖，菌体出现形态、功能异常特点对繁殖活动期细菌杀菌作用强大，故对急性、严重感染疗效好人类细胞无细胞壁，故对宿主毒性小小因G＋菌富含细胞壁，故青霉素对G＋菌效果好，对G－几乎无效（窄谱）耐药机制产生水解酶细菌产生β-内酰胺酶破坏抗生素结构牵制机制大量β-内酰胶酶与广谱青霉素和第二、三代头孢菌素迅速牢固结合后，使药物停留于胞膜外间隙，不能到达靶点发挥抗菌作用PBP组成和功能发生变化耐药菌株增加PBPs合成或产生新的PBPs，使与β-内酰胺类抗生素结合减少，失去抗菌作用改变菌膜通透性大肠杆菌突变，使胞膜通道蛋白丢失，通透性减小铜绿假单胞菌胞壁外膜缺少非特异性孔道蛋白一对内酰胺类天然耐药缺乏自溶酶金黄色葡萄球菌耐药的原因是缺少自溶酶增强药物外排青霉素类抗生素天然青霉素青霉素G（苄青霉素）抗菌作用G+高度敏感球菌肺炎球菌，溶血性链球菌，草绿色链球菌杆菌白喉杆菌，炭疽杆菌厌氧杆菌产气夹膜杆菌，破伤风杆菌，乳酸杆菌敏感但易耐药金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌（产青霉素酶）G-高度敏感球菌脑膜炎球菌，韦容球菌杆菌流感杆菌，百日咳杆菌敏感但耐药淋球菌（产生β-内酰胺酶）其他螺旋体、放线杆菌体内过程肌肉注射延长作用时间普鲁卡因青霉素（水溶性差）、苄星青霉素（长效）临床应用首选用药溶血性链球菌扁桃体炎，丹毒，猩红热，败血症草绿色链球菌治疗和预防感染性心内膜炎肺炎球菌大叶性肺炎，中耳炎放线菌病，梅毒，回归热，钩端螺旋体病，鼠咬热与抗毒素合用治疗破伤风，白喉敏感但耐药流行性脑膜炎，淋病不良反应变态反应（常见）常见过敏性休克，溶血性贫血，药疹，药热机制青霉素降解产物等致敏原所致预防8条P372赫氏反应青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽病等时，出现症状加剧，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等机制螺旋体释放非内毒素致热原母核6－氨基青霉烷酸（6-APA)半合成青霉素耐酸口服青霉素类青霉素V广泛应用的口服青霉素耐酸，不耐菌用于轻度敏感菌感染、恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药耐酶青霉素类甲氧西林，异唑类青霉素包括苯唑西林，氯唑西林，双氯西林和氟氯西林等抗菌作用双氯西林＞氟氯西林＞氯唑西林苯唑西林耐酶，可口服，胃肠吸收好仅用于耐青霉素G金葡菌所致严重感染广谱青霉素类耐酸，不耐菌氨苄西林、阿莫西林抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类羧苄西林、哌拉西林主要作用于G－杆菌青霉素类美西林、替莫西林头孢菌素类抗生素母核7氨基头孢烷酸（7-ACA)第一代头孢氨苄、头孢唑啉、头孢羟氨苄、头孢拉定抗G++++抗G-+有肾毒性第二代头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛抗G+++抗G-++肾毒性减轻第三代头孢曲松（罗氏芬、菌必治）、头孢噻肟、头孢哌酮（先锋必）抗G++抗G-+++基本没有肾毒性第四代头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定抗G++++抗G-+++几乎没有肾毒性不良反应过敏反应，多为皮疹、荨麻疹非典型的β-内酰胺类碳青霉烯类亚胺培南亚胺培南抗菌活性极高，但易被肾肽酶水解亚胺培南与西司他丁1:1配伍制剂，称泰宁西拉司丁为肾肽酶抑制剂，并阻止亚胺培南进入肾小管上皮组织，抑制肾小管上皮细胞对其分泌，减少排泄头霉素类头孢西丁、头孢美唑对β-内酰胺酶的稳定性强于头孢菌素氧头孢烯类拉氧头孢对β-内酰胺酶的稳定性强于头孢菌素单环β-内酰胺类氨曲南对G-作用强β-内酰胺酶抑制药克拉维酸、舒巴坦。
38β-内酰胺类抗生素
青霉素——抗菌作用 抗菌作用 青霉素
1. G+菌 高度敏感： 高度敏感： 球菌——肺炎球菌，溶血性链球菌，草绿色链球菌 肺炎球菌，溶血性链球菌， 球菌 肺炎球菌 杆菌——白喉杆菌，炭疽杆菌 白喉杆菌， 杆菌 白喉杆菌 厌氧杆菌——产气夹膜杆菌，破伤风杆菌，难辨杆 产气夹膜杆菌，破伤风杆菌， 厌氧杆菌 产气夹膜杆菌 菌，丙酸杆菌，真杆菌，乳酸杆菌 丙酸杆菌，真杆菌， 敏感但易耐药： 敏感但易耐药： 金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌 金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌——产青霉素酶 产青霉素酶
青霉素——抗菌作用 抗菌作用 青霉素
-菌 2. G
高度敏感： 高度敏感： 球菌——脑膜炎球菌，韦容球菌 脑膜炎球菌， 球菌 脑膜炎球菌 杆菌——流感杆菌，百日咳杆菌 流感杆菌， 杆菌 流感杆菌 敏感但耐药：淋球菌（ 内酰胺酶） 敏感但耐药：淋球菌（产生β-内酰胺酶） 内酰胺酶 3. 其他 螺旋体（梅毒，回归热，鼠咬热，钩端） 螺旋体（梅毒，回归热，鼠咬热，钩端） 牛放线菌
-
影响抗菌作用因素
药物穿透G 球菌细胞壁或G 杆菌外膜(第一道穿 药物穿透 +球菌细胞壁或 -杆菌外膜 第一道穿 透屏障) 透屏障 难易 药物对 内酰胺酶 第二道水解屏障） 内酰胺酶（ 药物对 -内酰胺酶（第二道水解屏障）稳定性 药物与PBPs亲和力 亲和力 药物与
革兰阳性菌
Ⅰ
C NH O O
革兰阴性菌
青霉素——体内过程 体内过程 青霉素
不宜作口服，肌内注射 不宜作口服，肌内注射t1/2：0.5 h 延长作用时间：普鲁卡因青霉素（水溶性差） 延长作用时间：普鲁卡因青霉素（水溶性差） 苄星青霉素（长效） 苄星青霉素（长效） 广泛分布于关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、 广泛分布于关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、 横纹肌、 胎盘 、肝、肾、肺、横纹肌、中耳液 原形经尿排泄，肾功能不良者 原形经尿排泄，肾功能不良者t 1/2延长 与丙磺舒竞争肾小管分泌， 与丙磺舒竞争肾小管分泌，合用提高青霉素血浆 竞争肾小管分泌 浓度，延长t 浓度，延长 1/2
抗生素分类
抗生素分类抗生素是能抵挡致病微生物的药物，是抗菌消炎药中最大的一类。
抗生素是由细菌、真菌或其他微生物在生活过程中所产生的物质，具有抑制或杀灭细菌、真菌、螺旋体、支原体、依原体等致病微生物的作用，故能治病。
还有的抗生素可治疗恶性肿瘤。
抗生素类药物广泛地应用于各种感染性疾病，其品种繁多，下面列举一些市场上有售和医院中常用的品种，可分为十大类。
但须注重的是，目前这类药均属处方药在应用时应留意安全。
(1)β-内酰胺类：这是品种最多，用得最多、最广的一类，此类包括两部分。
①青霉素：常用的品种有青霉素钠、青霉素钾、氨苄西林钠、阿莫西林、哌拉西林、青霉素V钾等。
②头孢菌素：常用品种有头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑啉钠、头孢拉定、头孢曲松钠等。
(2)氨基糖甙类：常用品种有链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、小诺米星等。
(3)四环素类：四环素、土霉素、多西环素、米诺环素等。
常用抗生素有哪些不良反应：抗生素可以治疗各种病原菌，疗效可靠，使用安全。
但由于个体差异以及长期大剂量地使用等问题，也可引起了各种不良反应。
（1）过敏反应：由于个体差异，任何药物均可引起过敏反应，只是程度上的不同。
易引起过敏反应或过敏性休克的药物主要有青霉素类、头抱菌素类、氨基糖类、四环素类、氯霉素、洁霉素。
磺胺类等抗生素。
（2）肝损害：通过直接损害或过敏机制导致肝细胞损害或胆汁郁滞的药物主要有四环素、氯霉素、无味红霉素、林可霉素等。
（3）肾损害：大多数抗生素均以原样或代谢物经肾脏排泄，故肾脏最轻易受其损害。
主要有氨基贰类（庆大毒素等）、磺胺类、头孢菌素类（尤其是第一代）、多粘菌素B、二性霉素B等。
（4）白细胞、红细胞、血小板减少，甚至再生障碍性贫血、溶血性贫血：主要见于氯霉素、抗肿瘤抗生素（阿霉素等）、链霉素、庆大霉素、四环素、青霉素、头孢菌素等。
（5）恶心、呕吐、腹胀、腹泻和便秘等消化道反应：较多见于四环素、红霉素、林可霉素、氯霉素、制霉菌素、灰黄霉素、新霉素、头孢氨苯等。
β-内酰胺类抗生素
2019/11/25
2
一、 β-内酰胺类抗生素的概述
临床上最常用的抗菌药物 包括：1、青霉素类抗生素
2、头孢菌素类抗生素 3、非典型的β-内酰胺类抗生素
以增强疗效，防止复发； 其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。
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【药物相互作用】
与丙磺舒合用→效能↑ 与氨基苷类合用→协同，但不能混合静注 与抑菌药合用→效能↓ 不能与重金属，铜、锌、汞配伍 不能与氨基酸营养液合用
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耐酸青霉素（苯氧青霉素）
• 目前欧洲应用的皮试盒称为PENKIT，美国应用的为Pre-pen皮试 盒，均为多价联合皮试剂，已经被公认为预报青霉素G和青霉素V 变态反应的安全和迅速的方法。
2019/11/25
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抢救
停药； 皮下或肌内注射0.1% 肾上腺素 0.5-1.0mg，症状未明
显缓解者每隔约30分钟重复注射一次； 建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，
2019/11/25
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2. 分类
其他β-内酰胺类
碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢烯类 单环β-内酰胺类
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3. 抗菌作用机制
抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成 → 杀菌 作用靶点：青霉素结合蛋白（PBPs） PBPs：细菌细胞壁合成过程中不可缺少的酶。与细
菌形态和功能相关，维持细菌生命必需。 其中，最重要的一种是转肽酶。 激活细菌自溶酶 → 细菌自溶
2019/11/25
β-内酰胺类抗生素汇总
第一节β-内酰胺类抗生素分类抗菌作用机制耐药机制二、作用机制z作用于青霉素结合蛋白(penicillin-binding proteins，PBPs)抑制细菌细胞壁合成→胞壁缺损，菌体膨胀、裂解z触发细菌自溶酶(autolysins)活性→菌体溶解，死亡G -菌细胞壁的肽聚糖结构G +菌细胞壁的肽聚糖结构D-羧肽酶内肽酶β-内酰胺类转肽酶转糖基酶青霉素结合蛋白PBPs青霉素D-丙氨酰-D-丙氨酸N青霉素和D-丙氨酰-D-丙氨酸的结构转肽酶催化反应和青霉素抑制作用β-内酰胺类抗生素的作用特点β-lactams 对真菌感染无效•对已合成的细胞壁无影响→β-lactams 对繁殖期细菌的作用较静止期强•哺乳动物的细胞没有细胞壁→β-lactams 对人和动物的毒性小•真菌的细胞壁没有粘肽→β-内酰胺类抗菌的必要条件Figure •透过G+菌细胞壁或G－菌外膜（穿透屏障）•对β-内酰胺酶的稳定性（水解屏障）•与靶点（PBPs ）结合的亲和力（亲和性）三、耐药机制⒈产生水解酶β－内酰胺酶(β-lactamase)—水解机制⒉与药物结合β-内酰胺酶—牵制机制或陷阱机制(trapping mechanism)⒊改变PBPs如耐甲氧西林金葡菌(methicillin resistant staphylococcus aureus, MRSA)产生PBP2α⒋改变菌膜通透性G-细菌跨膜通道孔道蛋白⒌增强药物外排主动外排系统⒍缺乏自溶酶杀菌作用下降或仅有抑菌作用药物β-内酰胺酶β-内酰胺酶青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白革兰阴性菌革兰阳性菌按抗菌谱、耐药性分类⒈窄谱青霉素类:青霉素G、青霉素V⒉耐酶青霉素类:甲氧西林、苯唑西林⒊广谱青霉素类:氨基青霉素类⒋抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类:羧基青霉素、磺基青霉素、脲基青霉素⒌抗革兰阴性杆菌青霉素类:美西林一、窄谱青霉素类青霉素G(penicillin G,苄青霉素)【来源】青霉菌天然青霉素【化学】①侧链为苄基,苄青霉素②有机酸，常用钠盐或钾盐；③干粉稳定；④易溶于水,水溶液不稳定,可被酸、碱等破坏；受热分解；可生成具抗原性的降解产物,故需用时新鲜配制【体内过程】一般采用im，不宜口服主要分布于细胞外液,脂溶性低,进入细胞量少;脑膜炎时进入CSF的量↑10%经肾小球过滤,90%经肾小管分泌排出t约0.5～1h（短效）1/2青霉素难溶制剂(延长作用时间)▲普鲁卡因青霉素24h/1次80 im.▲苄星青霉素(长效西林)15d/1次120万U im.G+菌感染G+球菌感染溶血性链球菌—蜂窝组织炎、丹毒、猩红热等肺炎链球菌——大叶性肺炎、脓胸等敏感的金葡菌—疖、痈、败血症等草绿色链球菌、肠球菌——心内膜炎G+杆菌感染（配合抗毒素血清治疗）炭疽杆菌——炭疽白喉杆菌——白喉、白喉带菌者破伤风杆菌——破伤风产气荚膜杆菌——气性坏疽艰难梭菌——伪膜性肠炎丙酸、真、乳酸杆菌——内源性条件致病菌G－菌感染G－球菌感染脑膜炎球菌——流脑淋球菌——淋病G－杆菌染感（少数）流感嗜血杆菌———呼吸道感染杜克嗜血杆菌——软性下疳百日咳杆菌——百日咳螺形菌感染小螺菌——鼠咬热螺旋体感染梅毒、雅司螺旋体——梅毒、雅司(首选) 钩端螺旋体——钩体病回归热螺旋体——回归热放线菌感染放线菌——放线菌病【不良反应】⒈过敏反应(降解物或高分子聚合物导致)※药疹和血清病型反应多但不严重※过敏性休克少见而严重过敏性休克的主要防治措施：①详细询问病史，有青霉素过敏史者禁用；②避免滥用和局部用药；③避免在过度饥饿时用药④不在无急救药物暖和抢救设备的条件下使用⑤注射前应做皮试，更换批号时应重做皮试；⑥药物必须临时配制；⑦注射后应观察半小时；⑧一旦发生过敏性休克，立即注射肾上腺素⒉赫氏反应(Herxheimer reaction)在治疗螺旋体病或炭疽时，可有症状加剧现象（全身不适、寒战、发热、咽痛肌痛、心跳加快等）。
抗菌药物概论(β-内酰胺类药物)
不良反应：胃肠道反应多见、过敏反应(皮疹多见）、二重感染等
◆ 抗铜绿作用：哌拉西林＞美洛西林、替卡西林＞羧苄西林 ◆ 临床常用：哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸的复合制剂
β-内酰胺类
分类
青霉烯类 （法罗培南）
03
典型β-内酰胺类
典型β-内酰胺类
青霉素类药物
天然青霉素类
耐酶青霉素类
广谱青霉素类
抗假单胞菌 青霉素类
青霉素G 青霉素V 普鲁卡因青霉素 苄星青霉素
抗菌谱几乎一致 但各有特点
甲氧西林 苯唑西林 奈夫西林 双氯西林
临床较少使用
氨苄西林 阿莫西林
口服吸收好； 抗菌谱广，临床应用多
抗菌谱并不一致
用法用量、 疗程不适宜
• 门诊患者20岁男 性，咳嗽、发热， 诊断CAP
• 初始治疗方案首 选头孢他啶2g ivd q8h
• 头孢曲松2g q12h常规使用
• 青霉素类qd使 用
• 疗程从入院到出 院
未能正确认识 过敏、交叉过敏
• 青霉素过敏（不 具体询问何时过 敏，皮试还是输 液过敏，是不是 过敏，严重程度）
典型β-内酰胺类
天然青霉素
共性
抗菌谱：对G+球菌（链球菌、敏感葡萄球菌、粪肠球菌)有效 对G-球菌（脑膜炎球菌）作用强 对白喉杆菌、李斯特菌、螺旋体和部分拟杆菌有作用
药动学：t1/2短，建议一日多次给药； 大部分原型经肾脏排出，中重度肾功能不全酌情减量 青霉素G可透过血脑屏障(BBB)
临床应用：敏感菌所致的上下呼吸道感染、皮肤软组织感染等 钩端螺旋体病、梅毒等首选药物
临床常用抗生素分类及化学 名
临床常用抗生素分类及化学名、商品名一、β-内酰胺类（β-lactams）抗生素：包括青霉素类、头孢菌素类和非典型类。
非典型β-内酰胺类：包括头霉素类如头孢西丁、头孢美唑等；氧头孢烯类如拉氧头孢、氟氧头孢等；碳青霉烯类如亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等；单环类如氨曲南、卡芦莫南等。
（一）青霉素类1.阿莫西林（Amoxicillin）：即羟氨苄青霉素，商品名：“阿莫仙”、“阿莫灵”、“弗莱莫星”。
2.哌拉西林（Piperacillin）：氧哌嗪青霉素。
3.替卡西林（Ticarcillin）：羧噻吩青霉素钠，是羧苄青霉素的替代药。
4.阿洛西林（Azlocillin）：苯咪唑类广谱半合成青霉素新品，商品名：“阿乐欣”。
5.美洛西林（Mezlocillin）：商品名：天林。
6.β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸（Clavulanic acid）——棒酸；舒巴坦（Sulbactam）——青霉烷砜；三唑巴坦（Tazobactam）——他唑巴坦。
7.奥格门汀（Augmentin）：阿莫西林／克拉维酸，商品名：“安灭菌”、“力百汀”、“安奇”。
8.泰门汀（Timentin）：替卡西林／克拉维酸，商品名：“特美汀”。
9.优立新（Unasyn）：氨苄西林／舒巴坦。
10.克菌（Copliscan）：阿莫西林／双氯西林，同类产品：新灭菌（Biflocin）。
11.他唑西林（Tazocillin）：哌拉西林／三唑巴坦，商品名：“特治星”、“海他欣”。
（二）头孢菌素类一代头孢1.头孢唑啉（Cefazolin）：先锋Ⅴ。
2.头孢拉定（Cephradine）：先锋Ⅵ，商品名：“泛捷复”（Velosef）。
3.头孢噻吩(Cefinase)：二代头孢1.头孢呋辛（Cefuroxime）：又名头孢呋肟，商品名：“西力欣”（Zinacef）、“力复乐”。
2.头孢克罗（Cefaclor）：商品名：“希刻劳”（Ceclor）、“可福乐”（Keflor），为口服药。
β-内酰胺类抗生素
4）半合成青霉素的一般合成方法
半合成青霉素的合成是以6-氨基青霉烷酸(6-Aminopenicillanic acid, 6-APA)为原料，采用酰氯法或酸酐法等方法接上各种酰胺侧链得到。例如氨苄西林的合成可以6-APA与D(-)-α-氨基苯乙酰氯盐酸盐反应进行合成。
3．典型药物：阿莫西林(Amoxicillin)
3）半合成头孢霉素的一般合成方法与半合成青霉素类似，半合成头孢霉素的合成是以7-氨基头孢烷酸(7-Aminocephalosporanic acid, 7-ACA)为原料,在3位和7位接上相应的取代基得到。
4）典型药物：头孢氨苄（Cefalexin）
化学名：(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双化[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。又名先锋霉素Ⅳ，头孢力新。为6R，7R；7位侧链为R的构型，一代头孢，对G+作用强；口服效果好构型
6．非典型结拉维酸
青霉烯类：
单β-内酰胺环类：氨曲南
重点提纲
二、青霉素类
重点：青霉素G
结构
性质：COOH，酸性：稳定性：内酰胺，水解；对酸、碱不稳定，水解、重排；聚合反应；
优点：安全、价廉、疗效确切
缺点：代谢快-------如何解决
影响药动学及药活性
头孢菌素特点：种类多---可变部位多，抗菌谱广：G+ G-，过敏反应小，对酶稳定
7-ACA及7-ADCA是合成半合成头孢菌素的重要原料
半合成头孢菌素各代的特点：关注抗菌谱、肝肾的毒性及药代动力学特点
典型药物：头孢氨苄：结构、构型
β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺类抗生素疗效降低的原因---
β-内酰胺类抗生素
讲授内容
一、青霉素类抗生素 二、头孢菌素类抗生素 三、非典型-内酰胺类抗生素 四、-内酰胺类抗生素的共性
概
述
β-内酰胺类抗生素（-Lactam antibiotics） 系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，临床最为 常用的药物是： 青 霉 素类：基本结构为 6-氨基青霉烷酸 头孢菌素类：基本结构为 7-氨基头孢烷酸。 非典型-内酰胺类抗生素: β-内酰胺环
1、抗菌谱广，作用强
2、对-内酰胺酶稳定
3、过敏反应发生率低
头孢菌素类分为四代的依据
抗菌谱：广谱?窄谱？
对β-内酰胺酶的稳定性：青霉素酶+头孢菌素酶
抗革兰阴性杆菌作用的不同：绿脓？厌氧菌？
肾脏毒性的差异：安全性
常用头孢菌素的分类
第一代：头孢噻吩 头孢拉定 头孢氨苄 头孢羟氨苄 头孢唑啉等 第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等 第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 等 第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis
３ G+杆菌感--染白喉杆菌、破伤风杆菌：如白喉、破伤风， 但应加用相应抗毒血清以中和外毒素； ４ G-球菌--脑膜炎球菌、淋球菌：引起的流行性脑脊髓膜
炎、淋病；
５螺旋体：钩端螺旋体病、梅毒、回归热. ６放线菌：放线菌病. 请结合青霉素的抗菌谱尝试总结青霉素的疾病谱？
β-内酰胺类抗生素简介
β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。
此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。
本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
（一）抗菌作用机制各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解（胞壁粘肽合成过程见三十七章）。
除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。
哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。
近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位，PBPs的功能及与抗生素结合情况归纳于图38-1。
各种细菌细胞膜上的PBPs 数目、分子量、对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同，但分类学上相近的细菌，其PBPs 类型及生理功能则相似。
例如大肠杆菌有7种PBPs，PBP1A，PBP1B与细菌延长有关，青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与PBP1A、PBP1B有高度亲和力，可使细菌生长繁殖和延伸受抑制，并溶解死亡，PBP2与细管形状有关，美西林、棒酸与硫霉素（亚胺培南）能选择性地与其结合，使细菌形成大圆形细胞，对渗透压稳定，可继续生几代后才溶解死亡。
PBP3功能与PBP1A相同，但量少，与中隔形成，细菌分裂有关，多数青霉素类或头孢菌素类抗生素主要与PBP1和（或）PBP3结合，形成丝状体和球形体，使细菌发生变形萎缩，逐渐溶解死亡。
PBP1，2，3是细菌存活、生长繁殖所必需，PBP4，5，6；与羧肽酶活性有关，对细菌生存繁殖无重要性，抗生素与之结合后，对细菌无影响。
（二）影响β-内酰胺类抗菌作用素革兰阳性菌与阴性菌的结构差异甚大，β-内酰胺类各药与母核相联接的侧链不同可影响其亲脂性或亲水性。
非典型β-内酰胺类抗生素简介
青霉素类、头孢菌素类以外的其他β-内酰胺类统称为非典型β-内酰胺类抗生素。
它包括碳青霉烯、青霉烯、单环菌素类抗生素等。
1、碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一类β-内酰胺，抗菌活性强，对绿脓杆菌外膜的透过性大，最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)非常接近，对G-菌有一定抗生素后效应(PAE)，与第三代头孢菌素无交叉耐药性，对大多数β-内酰胺酶稳定。
1.1亚胺培南(imipenem)亚胺培南是硫霉素的衍生物，为广谱抗生素，对β-内酰胺酶十分稳定，不论是染色体介导还是质粒介导均很稳定。
对G+球、金葡萄菌、表皮葡萄球菌和链球菌均极敏感，对G-杆菌的抗菌谱很广，几乎对所有的肠道杆菌和G球菌具有活性，对厌氧菌也有很好效果，惟一的耐药菌是嗜麦芽假单孢菌(P. maltophilia)。
问题是肾脱氢肽酶Ⅰ(DHP-1)会引起本品在肾脏大量降解，西司他丁是一种有效的脱氢酶抑制剂，两者合用，就克服了这个缺陷。
供注射的亚胺培南与西司他汀(cilastatin)1∶1的混合粉针剂于1984年在奥地利和德国上市，其商品名称Zienem；1985年在瑞士、1986年在瑞典、1987年在芬兰、日本等国上市，其商品名为泰能(Tienam)。
1.2帕尼培南(panipenem)本品与亚胺培南同样对G+与G-菌及需氧菌、厌氧菌有强力的抗菌作用。
对β-内酰胺酶稳定，还有抑酶作用。
帕尼培南和N-苯甲酰β丙氨酸(betamipron)(1∶1)的复合粉针剂，于1985年试验成功，1993年12月上市。
商品名为Carbenin(CS-976)。
它是一种阴离子输送抑制剂，能阻碍肾毒性发生部位吸取β-内酰胺类药物，并减少肾毒性。
1.3美罗培南(meropenem)抗菌谱、抗菌活性均与亚胺培南相似，并有抗生素后效应。
1.4欧他培南(ertapenem)本品与美罗培南相同，对G+与G-菌、需氧菌、厌氧菌有强力抗菌作用，对β内酰胺酶稳定。
2、青霉烯类抗生素青霉烯与碳青霉烯相似抗菌谱广、抗菌活性强，对β-内酰胺酶有抑制作用化学性质不如碳青霉烯稳定，且在体内易代谢产生低分子硫化物，有恶臭。
药理学内酰胺类抗生素
• 可与青霉素G有交叉过敏反应。可引起胃肠道 反应、二重感染等。
阿莫西林 对肺炎双球菌与变形杆菌的杀菌作用比氨苄西林强
，用于敏感菌所致的呼吸道、尿路、胆道感染等。
匹氨西林 氨苄西林的双酯，在体内能迅速水解为氨苄西林而
发挥抗菌作用。
四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉类
羧苄西林 (carbenicillin)
[抗菌作用] 1. 第一代产品：
（1）对G+菌作用较强> G-菌（较差），但不如青霉素，
耐青霉素酶（对耐药金葡菌，次选）
Pharmacology
（2） 可被β-内酰胺酶破坏（抗菌较差），对绿脓 杆菌无效。
（3）肾毒性较大 主要用于轻中度呼吸道和尿路感染。
2. 第二代产品： （1）对G+菌作用与第一代相仿或较差，抗G-菌作用增强。 （2）部分对厌氧菌高效，对绿脓杆菌无效。 （3）对β-内酰胺酶较稳定
•不耐酸，只能注射给药。脑脊液浓度不足以治疗铜绿假 单胞菌引起的脑膜炎。
Pharmacology
1、抗菌谱与氨苄西林相似，特点是对G-杆菌作用强， 尤其是对铜绿假单胞菌有特效，且不受病灶脓液 的影响。主要用于绿脓杆菌和大肠杆菌感染。常用于 治疗烧继发绿脓杆菌感染。
2、不耐酶，对产青霉素酶的金葡菌无效。
[理化性质] 钾、钠盐粉针剂性质稳定，易溶于水，水溶液不稳定， 不耐热，可产生致敏物质故临用时配制。
[体内过程] • P.O易被胃酸及消化酶破坏。i.m吸收快而完全，15-30min血
药浓度达峰值。
2. 分布较广，主要在细胞外液，肝、肾、肠、皮肤>浆膜腔、 胎儿血循环>脑脊液和房水（含量较低）脑膜炎时，药物易 进入脑脊液，大剂量可达有效浓度。
供口服用的有头孢呋辛酯和头孢克洛等。 第三代头孢菌素 供注射用的有头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地 秦、头孢他定、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢 磺啶等。
《药理学》辅导：非典型β-内酰胺类抗生素
非典型b-内酰胺类具有b-内酰胺环和另一杂环（头霉素类除外），而仅有b-内酰胺环的化合物则称为单环类。
其基本结构如下图：
碳青霉烯类氧青霉烷类青霉烷类氧头孢烯类单环类
非典型β-内酰胺类抗生素的基本结构
（一）头霉素类化学结构与头孢菌素相似，故也可将其列为第二代头孢菌素；头霉素类药物有头孢西丁（Cefoxitin）和头孢美唑（Cefmetazole）；1、菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单孢菌无效；2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染。
（二）碳青霉烯类药物有亚胺培南（Imipenem）和美罗培南（Meropenem）1、抗菌谱广，对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌有强效（亚胺培南作用最强）； 2、不仅对β-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用；3、亚胺培南易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用；4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染。
（三）氧头孢烯类——拉氧头孢（Latamoxef）1、抗菌谱与抗菌活性与第三代头孢菌素相似；
2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强；
3、作用维持时间长。
（四）、单环β-内酰胺类抗生素——氨曲南（Azthreonam）1、对G-杆菌高敏，对G+球菌、厌氧菌无效，为窄谱抗生素；2、对G-杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定3、主要用于G-需氧菌所致感染
（五）β-内酰胺酶抑制剂药物有克拉维酸（Clavulanic acid）、舒巴坦（Sulbactam）和三唑巴坦（Tazobactam）1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制?-内酰胺酶，保护?-内酰胺环免受水解；2、质粒编码的?-内酰胺酶敏感，对染色体介导的?-内酰胺酶作用弱；常与?-内酰胺类药物组成复方制剂用于敏感菌所致的感染。
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第一节β-内酰胺类
基本结构特征：
（1）含四元β-内酰胺环，与另一个含硫杂环环拼合（青霉素类、头孢菌素类）
（2）2位含有羧基，可成盐，提高稳定性
两类均有可与酰基取代形成酰胺的伯氨基。
青霉素类的基本结构是6氨基青霉烷酸（6-APA），头孢菌素是7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）。
酰胺基侧链的引入，可调节抗菌谱、作用强度和理化性质。
（5）都具有旋光性，
青霉素：2S、5R、6R
头孢霉素：6R、7R
（6）头孢菌素的3位取代基的改变，可增加抗菌活性，改变药代动力学性质
一、青霉素及半合成青霉素类
（一）青霉素钠
母核上3个手性碳2S,5R,6R
1、化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐
2、性质不稳定：
内酰胺环不稳定
酸、碱、β－内酰胺酶导致破坏
（1）不耐酸不能口服
（2）碱性分解及酶解
（3）半衰期短
解决办法有三种：
①排泄快，与丙磺舒合用
②羧基酯化，缓慢释放
③与胺成盐延长时间
（4）过敏反应
生产过程中引入杂质青霉噻唑等高聚物是过敏原
过敏原的抗原决定簇：青霉噻唑基
交叉过敏，皮试后使用！
青霉素的缺点：
①不耐酸，不能口服
②不耐酶，引起耐药性
②抗菌谱窄
3、发展半合成青霉素（词干西林）：
（1）耐酸青霉素
6位侧链具有吸电子基团
（2）耐酶青霉素
侧链引入体积大的基团，阻止酶的进攻
（3）广谱青霉素
侧链引入极性大的基团，如氨基
半合成青霉素
（二）氨苄西林
化学名：6-[D-（－）-2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸三水化合物
4个手性碳，临床用右旋体
（1）性质同青霉素，可发生各种分解
（2）含游离氨基，极易生成聚合物（共性）
（3）具α-氨基酸性质，与茚三酮作用显紫色，具肽键，可发生双缩脲反应第一个广谱青霉素
（三）阿莫西林
化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-［（R）-（-）-2-氨基-2-（ 4-羟基苯基）乙酰氨基］-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。
1、结构类似氨苄西林，苯环4羟基
2、同氨苄西林，四个手性碳，R右旋体
3、性质同氨苄西林，可发生分解和聚合，聚合速度快
4、同氨苄西林，会发生分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮
（四）哌拉西林
1、是氨苄西林的4－乙基哌嗪甲酰胺衍生物
2、在氨基上引入极性大基团，改变抗菌谱，可抗假单孢菌
（五）替莫西林
6位有甲氧基，对β－内酰胺酶空间位阻，具耐酶活性
二、头孢菌素及半合成头孢菌素类
比青霉素类稳定、酸稳定、可口服、毒性小
1、头孢氨苄
1.结构：3为甲基，7位侧链氨基（同氨苄西林）；3个手性碳
2.性质：酸性，除共性，对酸稳定
3、特点：对头孢菌素3为原来的乙酰氧基进行结构改造，明显改善抗菌效力和药代动力学性质
2、头孢羟氨苄
化学名：（ 6R,7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸－水合物
碱性下迅速被破坏
3－甲基稳定性好、可口服
3、头孢噻吩钠
第一个半合成头孢类
头孢菌素的代谢：3位去乙酰基，脱水，内酯环
3位甲基、卤素、杂环可改善药代动力学
3、头孢美唑
3位是硫代四唑环
7α位有甲氧基，耐酶性强
7位侧链端头含氰基
3、
4、头孢克洛
化学名：（6R，7R）-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸－水合物
3位取代基为氯、（甲基、乙烯），提高稳定性提高，改善药代动力学性质等
5、头孢哌酮钠
化学名：（6R,7R）- 3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-7-[（R）-2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基）-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。
3位甲基上引入硫杂环，提高活性、显示良好药代动力学性质
6、头孢噻肟钠
化学名：（6R,7R）-3-[（乙酰氧）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠
（1）7位侧链α-位顺式甲氧基肟，对酶稳定
顺式体＞反式体40倍，但光照可转化
（2）7位侧链β位是2-氨基噻唑，可增加对青霉素结合蛋白的亲和力（第三代头孢侧链共同）
7、头孢克肟
1.3 位乙烯基；
2.7 位顺式的乙酸氧肟基，耐酶；
3.侧链氨基噻唑是第三代头孢菌素结构特点；
4.不良反应为肠道功能紊乱，需停药。
8、头孢曲松
1.7 位顺式的甲氧肟基，耐酶；7 位氨基噻唑是第三代；3位1,2,4-三嗪-5,6-二酮，酸性强的杂环，产生独特的非线性剂量依赖性药代动力学性质。
2.可以通过脑膜，在脑脊液中达到治疗浓度。
单剂可治疗单纯性淋病。
9、头孢匹罗
1.7 位同头孢曲松；
2.3 位甲基上引入含有正电荷季铵基团，能迅速穿透细菌的细胞壁，增强与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，作用快，抗菌谱广；
3.季铵，故口服不吸收，注射。
10、头孢呋辛
1.3 位氨基甲酸酯；
2.7 位顺式的甲氧肟基，甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用，因此耐酶，对耐药菌作用强。
3.本身口服吸收不好，注射给药。
做成头孢呋辛酯可口服。
三、β-内酰胺酶抑制剂
经典的β-内酰胺类抗生素
非经典的β-内酰胺类：碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烷类、单环β-内酰胺类
针对β-内酰胺类抗生素的耐药机制，解决耐药性
按结构分两类：
1、氧青霉烷类
克拉维酸钾
结构：氢化异噁唑、乙烯基醚、6位无酰胺侧链
（1）第一个β-内酰胺酶抑制剂
（2）作用机制特点：自杀性机制的酶抑制剂，不可逆
（3）单独使用无效，与β-内酰胺类抗生素联合使用，如与阿莫西林的复方制剂
2、青霉烷砜类
（1）舒巴坦钠
（1）青霉烷酸，S氧化成砜
（2）作用特点：不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂
（3）口服吸收少，与氨苄西林1：2混合
（2）、他唑巴坦
三氮唑取代，抑酶谱的广度和活性都强于克拉维酸和舒巴坦
四、非经典的β-内酰胺类抗生素
1、碳青霉烯类
（1）亚胺培南
特点：单独使用时，受肾肽酶代谢分解失活，需和酶抑制剂西司他丁合用
（2）美罗培南
非经典β-内酰胺酶抑制剂
结构特点：3位吡咯烷杂环；使用特点：不被肾肽酶分解，对大多数β-内酰胺酶稳定。
2、单环β-内酰胺类
氨曲南
（1）第一个全合成的单环β-内酰胺抗生素
（2）N上连有强吸电子磺酸基
（3）2位甲基，增加对酶稳定性
（4）副作用小，不发生交叉过敏。