呼吸道合胞病毒感染与哮喘的关系

呼吸道合胞病毒感染与哮喘的关系【关键词】呼吸道合胞病毒哮喘

哮喘的本质是一种慢性非特异性炎症，它与遗传因素和环境因素有关。近年来越来越多的观察表明，在哮喘的形成和反复发作中，呼吸道病毒感染起了很大的作用，其中与人们哮喘发病关系最密切的是呼吸道合胞病毒（RSV）感染。

1 流行病学

近年来，采用RT-PCR结合血清学检查及病毒培养，证实80%的美国社区9～11岁儿童以及50%～55%的成人哮喘发作与病毒感染有关［1］。显然呼吸道病毒感染是引起小儿及成人哮喘发作的主要原因。在婴幼儿最常见的呼吸道病毒是RSV，有50%的喘息性疾病和80%左右的毛细支气管炎的发生与RSV感染有关。婴儿期RSV 急性感染不仅可引起喘息反复发作，而且与日后形成哮喘关系密切。几乎所有的孩子在3岁前都感染过RSV而引发喘息，但只有一些孩子发展成哮喘。婴幼儿的肺功能降低和家人吸烟是喘息发展成哮喘的重要危险因素［2］。另外婴幼儿的特异性体质，有湿疹或过敏性鼻炎病史，血清总IgE或抗原特异性IgE升高及家族过敏史，尤其母亲的哮喘史，都是RSV感染发展成哮喘的危险因素［3］。

RSV感染还可以直接诱发或加重哮喘。1997年Robinson等［4］证实RSV感染豚鼠后，至少6周内豚鼠的气道反应性明显增高。2003年Makela等［5］发现，RSV感染经卵蛋白致敏的Balb/c小鼠后，肺组织炎症T辅助细胞因子改变呈Th2反应，豚鼠的气道反应性增高，IgE产生增加。RSV感染引起的气道感染性炎症破坏了气道黏膜上皮，削弱了对变应原的防御能力，导致气道产生高反应性，同时还诱导机体免疫状态发生改变，诱发或加重了哮喘的产生。也就是说，RSV与其他过敏原、遗传因素等相互作用，共同参与了日后哮喘的发生。

2 RSV感染诱发哮喘的机制

2.1 RSV感染诱发哮喘的机制Th细胞分为Th1和Th2两个亚型。Th1细胞主要分泌IL-2，INF-γ，TNF-β，介导细胞免疫；Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5，IL-10和IL-12，介导体液免疫。Th1/Th2比例失调及由此而产生的细胞因子失衡是哮喘发病的重要原因。Kim等［6］研究证实合并RSV感染的哮喘患者较非合并RSV感染者，IL-5明显增加，IL-5/IFN-γ比例明显增高，提示存在Th2型过度反应。另一项试验［7］在检测RSV感染患者鼻咽分泌物多种细胞因子，包括IL-4，IL-10，IL-12，IFN-γ及IL-4/IFN-γ和IL-10/IL-12比例后发现，RSV感染致气道炎症和哮喘发作的机制可能与Th2反应过强和/或Th1反应缺陷（即IFN-

γ/IL-4降低明显）有关。上述研究均提示RSV感染哮喘患者主要存在Th1反应缺陷。然而传统免疫理论认为呼吸道病毒感染应该导致Th1反应增强，产生Th1型因子IFN-γ，进而抑制Th2细胞的形成，减少IL-4，IL-5等因子产生，这实际上提

示病毒感染对哮喘患者有益，但是临床研究证实RSV感染与哮喘密切相关，而Th2细胞的活化又是哮喘免疫功能调节紊乱的主要特征，目前许多研究仍在继续探索其中的联系。2002年邹毅等［8］报道，单纯RSV感染Balb/c小鼠后肺组织炎症T 辅助细胞因子改变呈Th1反应，但经卵白蛋白致敏后再感染RSV，肺组织呈Th2反应，说明RSV与其他抗原相互作用的结果改变了T辅助细胞的选择性活化，使得细胞因子形式由单纯RSV感染的Th1反应转向类似于哮喘的Th2反应。2002年Pala 等［9］研究报道，婴幼儿期患严重RSV毛细支气管炎的患儿，7～8岁时取其静脉血分离外周血单个核细胞，给予RSV抗原及过敏原刺激，用ELTSPOT方法测定细胞产生细胞因子IL-4和INF-γ的量，结果显示这组患儿外周血单个核细胞产生IL-4的量明显高于正常对照组，而INF-γ产生的量与对照组无明显差异。对此结果Pala P分析认为，早期严重的RSV感染诱导了Th2记忆T细胞反应，多年以后的RSV再次感染或过敏原的刺激， CD4记忆T细胞即表现出细胞的细胞因子谱，显示Th2优势免疫应答。

此外，Aoyagi等［10］从δT细胞的角度研究RSV感染时发现，γδT细胞产生IFN-γ明显减少。综合上述结果，从不同角度探讨会得出异同并存的结论，因此，需进行大规模的多角度的实验研究，以丰富和完善RSV感染致哮喘发作的免疫机制。

2.2 RSV感染与气道炎症机制哮喘的本质是多种细胞、炎症介质及细胞因子参与的慢性非特异性炎症，特征是气道高反应性。呼吸道病毒感染促进炎症反应，增加炎性介质和细胞因子的产生，加强气道高反应性（AHR）。研究证实［11］RSV感染促进中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞等聚集，影响气道上皮细胞屏障功能，并激活上皮细胞及上述细胞产生前炎症因子，如IL、GM-CSF、组胺等。Mcnamara等［12］检测RSV感染哮喘患者BALF，发现IL-9明显增加(哮喘易感性的重要因子)，并进一步证实来源于中性粒细胞；IL-13是致敏原诱导AHR的重要介质。Park等［13］发现致敏小鼠合并RSV感染后，应用IL-13抑制剂，AHR 可明显减弱，此项实验可为哮喘患者提供了预防病毒感染诱发哮喘急性发作的新途径。且有研究证实RSV感染IL-13介导AHR是依赖STAT6信号转导通路在RSV感染致气道炎症及哮喘发作起重要作用［14］。ET-1是引起气道收缩的主要炎性介质，RSV感染患者ET-1血浆水平明显高于非感染者［15］。

此外，缓激肽、组胺、NO、ICAM-1等［11，16］介质也参与这一机制。可见， RSV感染致哮喘发作涉及多种炎症因子及多条途径。

2.3 RSV感染与上皮细胞的损伤上皮细胞是RSV感染的局灶点和宿主细胞，它可以启动非特异免疫。研究表明，气道上皮不仅具有简单被动的屏障功能，而且具有非常活跃的代谢功能，气道上皮可产生NO等，调节气道平滑肌的紧张度，病毒感染造成气道上皮坏死，因NO减少不能对抗气道平滑肌的收缩，造成气道狭窄［17，18］；另外，RSV感染使纤毛上皮细胞脱落，纤毛清除能力降低；病毒感染使血管通透性增加，结果导致气道大量黏液、细胞碎片、血浆渗出物等堆积，以及侵入气道的炎性细胞填充细支气管、肺泡，使之闭塞，加重哮喘［19］。