宫颈癌的新辅助化疗

重视和规范宫颈癌新辅助化疗

2010-01-20 【发表评论】

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哈尔滨医科大学附属肿瘤医院妇科娄阁

宫颈癌是常见妇科恶性肿瘤，其发病率在世界范围内位居女性肿瘤第二位。2002年全球约有49.3万的宫颈癌新发病例，27.4万例患者死于该病，其中83%的子宫颈癌发生在发展中国家。宫颈癌的传统治疗是根治性手术和放化疗。Ⅰa2和Ⅱa 期宫颈癌的治疗以手术为主，辅以放疗；Ⅱb 期以上宫颈癌以放疗为主，辅以手术，而放疗适合所有期别的宫颈癌。

随着新的化疗药物的出现以及新的化疗方法的使用，化疗在宫颈癌中的作用也从术后的补充化疗、姑息性化疗，发展到术前化疗，即新辅助化疗。随着研究的不断深入，宫颈癌的新辅助化疗在理论基础、应用指征、疗效评价等各方面渐成体系，相关研究方兴未艾。

最适用于局部晚期宫颈癌

宫颈癌的新辅助化疗是指在手术或放疗开始前进行的化疗，也称为先期化疗，属于辅助治疗的范畴。一般以2~3个疗程为宜，肿瘤缩小即行手术；如无效则改用其他治疗方案，以免延误治疗时机。

作用机制

Sultana等通过对宫颈癌患者行HPV检测并使用新辅助化疗的研究表明，患者对化疗的敏感是通过p53-Bax调节通路，诱导细胞发生凋亡而起作用。也有研究表明，新辅助化疗可促进宫颈癌患者CD8+和CD4+的T细胞、自然杀伤（NK）细胞诱导产生干扰素（IFN-γ），通过免疫系统而起作用。由于化疗药物可抑制乏氧细胞DNA修复酶，从而抑制肿瘤细胞的损伤修复，增强射线对肿瘤内乏氧细胞的杀伤作用，但对有氧细胞损伤很小，即为放射的增敏作用。

理论依据

宫颈癌新辅助化疗的理论依据包括以下几方面：（1）缩小瘤体，利于手术时能够尽可能完全切除肿瘤组织；（2）改善宫旁浸润情况，使其分期下降至可以手术的期别；（3）降低癌细胞的活力，消灭微转移灶，减少术中播散及术后转移；（4）消除亚临床病灶，减少复发的潜在危险，防止远处转移。化疗可消除或抑制可能存在的微转移灶，从而改善预后。实验病理学表明，术前化疗对肿瘤细胞的杀伤最有效，肿瘤的血供未被手术破坏有利于化疗药物的渗入；（5）可以减

少肿瘤组织中乏氧细胞的比例，增加放疗敏感性；（6）通过术前化疗可客观评价肿瘤对化疗的反应，为患者的术后治疗提供依据。

最佳适应证

新辅助化疗最佳适应证是局部晚期宫颈癌（LACC）。LACC 是指一组具有不良预后因素的高危宫颈癌，不良预后因素包括局部肿瘤巨大（直径≥4 cm）。有研究报道局部肿瘤<4 cm宫颈癌5年生存率为80%~90%，而≥4 cm者降至50%~60%；组织分化差；宫颈鳞腺癌、黏液性腺癌和小细胞癌等不同类型的腺癌；盆腹腔淋巴结转移；宫旁浸润；手术切缘阳性等。LACC广义包括Ⅰb2~Ⅳa期宫颈癌。狭义指局部肿瘤直径≥4 cm 的临床早期（Ⅰb2~Ⅱa）宫颈癌。

LACC宫颈癌单纯手术或放疗不易控制，容易发生淋巴转移或远处转移，预后差，5 年生存率低，其理想的治疗模式仍在探讨中。在新版FIGO临床实践指南中，新辅助化疗＋根治性手术＋辅助放/化疗已被列为对肿瘤直径≥4 cm的Ⅰb2~Ⅱa期患者的一种治疗选择。但是，新辅助化疗在临床上的应用仍存有争议。

短周期高浓度方案最佳

化疗药物可有多种选择

可供选择的宫颈癌新辅助化疗药物很多，应根据患者的经济情况，及其肝肾功能对药物的耐受情况进行选择，尽量达到副反应最小、疗效最大的效果。

顺铂（DDP）是目前治疗宫颈癌最有效的化疗药物，单独使用反应率达23%~50%。DDP同类药物卡铂（CBP）的疗效与DDP相当，甚至更好，其肾毒性较DDP轻，但骨髓抑制毒性比DDP 大。异环磷酰胺（IFO）、博来霉素（BLM）是另外两种宫颈癌化疗常用药物，常与铂类药物联合使用。

吉西他滨（GEM）不仅是放疗增敏剂，而且可与多种药物联合应用，对晚期或复发宫颈癌的有效率达11%~16%，与顺铂联合的有效率可达95%，对转移性宫颈癌有效率达75%。

其他有效的药物还有5-氟脲嘧啶（5-FU）、长春新碱（VCR）、紫杉醇（TAX）、甲氨蝶呤（MTX）、丝裂霉素（MMC）、奥沙利铂）、表柔比星（EPI）、足叶乙甙（VP-16）、伊立替康（CPT-11）、托泊替康等。

化疗方案多以顺铂为基础

宫颈癌新辅助化疗的方案很多，联合化疗比单药化疗的有效率和完全缓解率均高。目前应用较多的联合化疗方案，常采用顺铂为基础的联合化疗，包括IP（IFO+ DDP）、IBP（IFO+ BLM + DDP）、VBP（VCR+ BLM + DDP）、BOM P（BIM + MMC+ VCR+DDP）、CBP（CTX+ DDP+ BIM ）、GP（GEM +DDP）、TP（T + DDP）、TIP（T+ DDP+ IFO）、CPT-11+DDP等，有效率为45%~95%。美国NCCN宫颈癌诊疗指南指出，铂类是最有效的药物，TC/TP方案被推荐为复发或远处转移宫颈癌一线化疗方案。

给药途径以动脉介入及动脉插管为佳

新辅助化疗给药途径为全身静脉以及动脉介入和动脉插管，以后者为佳。

静脉化疗给药中，大量研究证据支持以顺铂为基础的新辅助化疗可使生存期延长。Cochrane 协作组织公布的一项Meta分析比较了新辅助化疗的风险和收益。结果显示，放疗前新辅助化疗组严重的晚期毒性较少，短周期高浓度的新辅助化疗为最佳方案。新辅助化疗+手术+放疗与单纯放疗比较结果提示，新辅助化疗在手术前给予比在放疗前给予效果更好。

动脉介入化疗能够使化疗药物聚集于靶器官，可长时间、高浓度作用于癌组织，且副作用小。目前有数字减影血管造影（DSA）、动脉灌注化疗、动脉栓塞化疗。宫颈癌动脉化疗的机制是双重性的：栓塞化疗可使癌细胞缺血缺氧变性坏死，细胞膜受损后，药物易进入细胞质；动脉灌注化疗峰值快，起直接杀伤肿瘤作用，动脉化疗浓度比静脉化疗高2.8倍。动脉栓塞化疗与动脉灌注化疗相比，药物浓度-时间曲线下降慢，克服了药物在癌组织内保留时间短的缺点，二者相互配合，疗效更好。

重视近期和远期疗效评估

对于宫颈癌新辅助化疗的作用，应从近期疗效和远期疗效两个角度进行评价。新辅助化疗的近期疗效是肯定的，主要的评价依据是反应率。另外，可通过临床检查、腔内超声检查和MRI等手段，评价肿瘤在新辅助化疗后的消减情况。根据WHO的标准分为完全缓解（CR，指肿瘤完全消失）；部分缓解（PR，肿瘤缩小50%以上）；疾病稳定（SD，肿瘤缩小50%以下）和疾病进展（PD，肿瘤增大25%以上）。临床上常以CR+PR代表有效率。

采用经阴道TSV和MRI评估肿瘤大小

新辅助化疗前后评估宫颈肿瘤体积可采用经阴道彩色多普勒超声（TSV）和MRI，使用多普勒血流指数（PDVI）评估宫颈癌血管生成。研究表明，对宫颈癌患者采用PVB方案新辅助化疗（10