药物临床安全性评价报告

药物临床安全性评价报告撰写规范
2005年2月 美国FDA发布
2009年6月 药审中心组织翻译
诺华制药有限公司、赛诺菲安万特制药有限公司翻译
药审中心最终核准
目录
I. 引言 (1)
II. 临床安全性审评的一般指南 (2)
A. 引言 (2)
B. 术语解释 (3)
C. 安全性审评概述 (4)
D. 安全性和有效性数据评价方法的差异 (5)
E. 确定和收集安全性审评中的原始资料 (7)
F. 在最开始的时候确定重大关注问题 (8)
G. 稽查原始资料 (9)
H. 个体病例审评/“药物相关性”的目的 (9)
III. 对安全性审评报告内容的特殊指南 (11)
7.1 方法与结果 (111)
7.1.1 死亡 (13)
7.1.2 其它严重不良事件 (17)
7.1.3 退出研究和其它显著不良事件 (18)
7.1.3.1 退出的总特征 (19)
7.1.3.2 与退出有关的不良事件 (180)
7.1.3.3 其它显著不良事件 (219)
7.1.4 其它研究策略 (220)
7.1.5 常见不良事件 (203)
7.1.5.1 申请人在开发方案中引出（Eliciting）不良事件的方法 (203)
7.1.5.2 确定合适的不良事件分类和优选术语 (213)
7.1.5.3 常见不良事件的发生率 – 对不同数据库的评估 (235)
7.1.5.4 常见不良事件表 (247)
7.1.5.5 鉴定常见和药物有关不良事件 (257)
7.1.5.6 补充分析和探索性研究 (258)
7.1.6 不常见不良事件 (269)
7.1.7 实验室检查结果 (30)
7.1.7.1 开发项目中的实验室检查概述 (30)
7.1.7.2 选择有关研究/分析法以进行实验室检测值的药物对照比较 (31)
7.1.7.3 实验室数据的标准分析和探索性研究 (32)
7.1.7.3.1 对集中趋势测量的重点分析 (329)
7.1.7.3.2 对异常值或从正常值向异常值变化的数值的重点分析 (329)
7.1.7.3.3 显著异常值和因实验室异常而退出 (33)
7.1.7.4 补充分析和探索性研究 (34)
7.1.7.5 特殊评估项目：肝毒性、QTc、其它 (34)
7.1.8 生命体征 (35)
7.1.8.1 开发项目中生命体征检查的范围 (35)
7.1.8.2 用于整体药物对照比较的研究和分析方法选择 (35)
7.1.8.3 生命体征数据的标准分析和探索性研究 (35)
7.1.8.3.1 对集中趋势测量的重点分析 (35)
7.1.8.3.2 对异常值或从正常值向异常值变化的数值的重点分析 (35)
7.1.8.3.3 显著异常值和因生命体征异常而退出 (35)
7.1.8.4 补充分析和探索性研究 (35)
7.1.9 心电图（ECGs） (35)
7.1.9.1 开发项目中ECG检查的范围，包括对临床前结果的简要综述 (36)
7.1.9.2 用于整体药物对照比较的研究和分析方法选择 (36)
7.1.9.3 ECG数据的标准分析和探索性研究 (36)
7.1.9.3.1 对集中趋势测量的重点分析 (36)
7.1.9.3.2 对异常值或从正常值向异常值变化的数值的重点分析 (36)
7.1.9.3.3 显著异常值和因ECG异常而退出 (36)
7.1.9.4 补充分析与探索性研究 (36)
7.1.10 免疫原性 (36)
7.1.11 人类致癌性 (37)
7.1.12 特殊安全性研究 (37)
7.1.13 戒断现象/滥用可能性 (38)
7.1.14 人类生殖和怀孕数据 (38)
7.1.15 对生长发育作用的评估 (38)
7.1.16 过量给药经验 (39)
7.1.17 上市后经验 (39)
7.2 患者暴露量和安全性评估的充分性 (39)
7.2.1 用于评价安全性原始临床数据来源介绍（暴露人群和暴露程度） (40)
7.2.1.1 研究类型和设计 / 患者计数 (41)
7.2.1.2 人口学 (41)
7.2.1.3 暴露程度（剂量/周期） (42)
7.2.2 用于安全性评价的二级临床数据来源介绍 (439)
7.2.2.1 其它研究 (43)
7.2.2.2 上市后经验 (43)
7.2.2.3 文献 (43)
7.2.3 总体临床经验的充分性 (44)
7.2.4 特殊动物试验和/或体外试验的充分性 (44)
7.2.5 常规临床检测的充分性 (44)
7.2.6 代谢、清除率和相互作用检查的充分性 (45)
7.2.7 对任何新药（特别是那些能够代表新药类型的药物）潜在不良反应评价的充分性；对进一步研究的建议 (46)
7.2.8 数据质量和完整性的评估 (47)
7.2.9 补充递交资料，包括安全性更新数据 (49)
7.3 选择的不良反应总结、数据重要局限性和结论 (49)
7.4 一般方法学 (51)
7.4.1 汇总各研究数据以便评估和比较发生率 (51)
7.4.1.1 汇总数据与单个研究数据比较 (51)
7.4.1.2 结合数据 (549)
7.4.2 探索预测性因素 (53)
7.4.2.1 对不良事件检查结果剂量依赖性的探索 (53)
7.4.2.2 探索不良事件检查结果的时间依赖性 (54)
7.4.2.3 探索药物与人口学之间的相互作用 (55)
7.4.2.4 探索药物与疾病之间的相互作用 (56)
7.4.2.5 探索药物与药物之间的相互作用 (56)
7.4.3 确定因果关系 (57)
表格目录 (59)
药物临床安全性评价报告撰写规范
I. 引言
本良好审评管理规范（GRP）指导原则拟帮助有关审评员从事临床安全性审评工作（属于NDA和BLA审评程序中的一部分）、为安全性审评报告的格式和内容提供标准统一的要求、同时确保关键内容和分析结果不会因疏忽大意而被遗漏。

标准化格式的报告也可以使后面的审评员和其他审阅者非常容易地找到特殊安全性信息的所在位置。

本指导原则是对临床审评模板第7节内容的补充说明文件，其结构编排与该模板文件完全一致。

作为一份注释说明文件，本指导原则的结构与临床审评模板文件中的小节标题内容完全一致，并提供每个标题下的相关指南内容。

在附件文件中，以图表方式展示了过去的成功案例。

当然这些案例不属于要求的内容、而仅仅只是举例，审评员可以对其进行替换或修改、或者认为在某些特殊情况下根本就没有必要采用。

当具有其它实例时，预计本指南文件会增加新的附件文件。

在本指导原则每小节中，以相关评论和建议、加上相应的实例等来阐述以下内容：建议的分析内容、报告的方法、对特殊情况和潜在性难题的讨论。

在实施本指南的过程中，需要给予一定的灵活性，因为不同类型的申报资料和数据集可能需要更改本指南文件所要求的结构内容。

但是一旦省略了某些小节内容，审评员则应当简要说明其省略的理由。

所有FDA指南文件（包括本指南）均不要求承担法律强制性责任，其只是说明FDA 对有关题目的当前看法，只能认为是一种建议，除非那些在特别药政法规或法令中已经提出的要求。

FDA指南文件中所使用的词汇“应该，should”的意思是建议的或推荐的，但不是要求的意思。

II. 临床安全性审评的一般原则
A. 引言
本良好审评操作规范（GRP）指导原则为NDA、BLA申请的临床专业审评提供了安全性审评的注释刚要，提供了进行和组织安全性审评的指导意见2。

对于临床审评报告中安全性章节的内容，通常最有效和具有信息性的做法是应该包括所有安全性结果，不论其是何种来源（即除了疗效审评报告中每个研究报告之外）。

但是，在某些情况下，
作为各个疗效研究报告中讨论的一部分内容，可能更适合加入安全性的某些或所有方面的讨论，并在本小节中提供有关参考文件（如对于具有死亡结果的研究，安全性数据大多来自一项或两项大型多中心研究的开发项目，此时，以逐个研究为基础进行安全性数据的评价和审评，可能会更加方便或具有信息性）。

安全性审评分为两个不同的部分：（1）确认和评估临床试验（对照或非对照）中报告的不良事件重要性，（2）评价申请人对安全性评价的充分性。

本指南文件介绍了对所有研究中的安全性结果和其它临床经验进行整合的一种方法。

如果只单独考虑各研究中的安全性结果、而不是将所有安全性经验加以整合，这不是一个充分的安全性审评3。

尽管本文件中的很多指南主要是针对临床审评员和特殊事件的分析，但是，安全性数据评价工作还包括不良事件发生率分析、风险-时间评估、探索亚组之间的潜在差异性、对严重事件相关风险因子的鉴定等，所有分析工作均需要对定量检测风险方法的有效性以及方法的不确定性具备有扎实的知识。

因此，在必要时，临床审评员应当与他们的生物统计同事一起合作来准备审评报告，于特别重要的安全性问题，统计专业和临床专业审评员可在一起参加进行审评工作。

本指南的构思理念与FDA以往发布的建议生产企业递交安全性数据所使用的理念是一样的：“新药申请中临床和统计报告格式和内容的指导原则”（临床/统计指南）4和指南“M4：对药物进行人类临床试验的通用技术文件 - 疗效”。

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1本指南文件由安全性小组综合概述研究组（为良好审评操作规范Track 8委员会下属的小组委员会）起草，Track 8委员会的任务是按照良好审评操作规范（GRP）创新精神为上市注册申请制订临床审评工作的指南文件。

2从完全不会产生不良反应的意义上来说，没有药物是安全的，这一点已得到公认。

参考食品、药品与化妆品法案中的规定，对于按照标签中推荐的用途使用药品的“安全性”解释为：药物在这些用途中带来的益处超过其风险。

但是，安全性审评并不是单纯进行风险-利益分析，它只是属于NDA整体审评中的一部分，即评估和描述药物的风险。

3 在进行审评的过程中，对进行整合安全性审评的概念与是否汇总所有研究数据这一独立问题加以区分是非常重要的。

在本文件中，整合安全性审评指的是针对某一特殊安全性问题（如肝毒性）而将所有有关数据和分析集中在一起进行审评的原则。

在审评过程中，是否主要关注各个研究或数据集中的数据，从而汇总某些研究结果以说明某一特殊安全性问题，这些方法对于整合审评概念来讲并不重要。

在审判员进行整合审评时，一般均可以采用其中的一种方法或两种方法同时采用。

4请见/cder/guidance/statnda.pdf.
B. 术语解释
由于本指南中使用的几个术语可能会引起混淆，因此，对它们进行了解释。

在本指南文件中，“不良反应（adverse reaction）”一词指的是与使用药物有关的不良作用，其可能作为药物药理作用的一部分而发生或者可能对它的发生不可预知。

此术语不包括在药物使用期间观察到的所有不良事件，它只包括那些有一定根据而认为药物与不良事件发生之间具有因果关系的不良事件。

本文使用的“不良事件（adverse event）”一词指的是与人类使用药物有关的所有不利医疗事件，不论其是否与药物有关。

本指南文件中使用的短语“严重药物不良经历（serious adverse drug experience）”和“严重不良事件（serious adverse event）”指的是在任何剂量下发生的、并导致下列任何一种结果的任何事件，不论其是否与药物有关：
•死亡
•危及生命的不良经历
•患者住院或延长目前的住院时间
•永存的或显著的残疾/功能丧失
•先天性畸形或出生缺陷
对于不可能导致死亡、危及生命或需要住院的重要医疗事件，也可以视作药物的严重不良事件，根据适当的医学诊断，认为其可能会危害到患者或受试者，因此需要给予医疗或手术干预以防止出现上述定义中的任何一种结果。

此类医疗事件实例包括需要在急诊室或家中进行强化治疗的过敏性支气管痉挛、不会导致住院治疗的血质不调或惊厥、或发生药物依赖性或药物滥用。

国际协调会议制定的文件（如E2）中增加了那些使住院时间延长的严重事件，但不包括癌症和药物过量。

最后，本指南文件中使用的“不良退出（adverse dropout）”一词指的是受试者因不良事件而未完成研究，不论其是否与药物有关；不良退出包括接受受试药、对照药或安慰剂的受试者。

C. 安全性审评概述
安全性审评包括4项主要任务：
1) 识别并严密检查那些提示或可能提示药物重要问题的严重不良事件，特别是对
于那些需要给予完全禁止使用、限制使用、或要求作出特殊风险管理处理决定
的不良反应；
2) 确定并评估那些与药物使用具有（或可能具有）因果关系的常见（通常是属于
非严重的）不良事件发生率；
3) 评价用于支持安全性分析的数据的充分性，并指出这些数据的局限性。

此项工
作至少应包括评估相关剂量下的暴露程度是否充分；
4) 确定未解决的安全性问题，从而需要在批准前给予注意或者应当在上市后进行
评估，包括诸如缺乏高危人群的数据或潜在相互作用数据等安全性问题。

另外，安全性审评还应当：
•确定发生不良反应的预测因子，包括患者有关因子（如年龄、性别、种族、人种、目标疾病、肾或肝功能异常、共存疾病、基因特征如代谢状态、环境等）和药物有关的因素（如剂量、血浆浓度、暴露持续时间、药物合用）•如果可能的话，确定避免发生不良反应的方法（给药、监测）和在其发作时可采取的治疗方法
•对于待批准的药物，还需要对风险信息给予综合性评价，以能够对标签说明书中的风险信息内容提供真实有效综述信息的支持。

D. 安全性和有效性数据评价方法的差异
评价药物安全性的方法一般在很大程度上不同于评价有效性所使用的方法。

药物开发项目中的2-3期研究大多均是为了确定有效性。

在设计这些试验时，需预先指定关键性疗效终点，估算的样本量应该能够充分评估有效性，在计划进行的期中分析时，尽最大的努力来检查数据或控制多样性以使主要终点维持在1类错误（α错误）。

并且，通常需要极其小心地来定义关键性终点，对其检查需要给予特别注意，因为在大多数情况下，这些关键性终点均需要通过盲态委员会的评估裁定。

相反，除了极少数情况以外，进行的2-3期试验既不是为了检验安全性有关的特定假说、也不是为了检测或确定具有任何预定灵敏度的不良反应。

发生的例外情况有：如果对某一个药物或某一类药物的安全性产生了特别的关注、患者需要研究药物某一特殊的安全性优势。

在这些情况下，一般会实施安全性研究，其所包括的主要安全性终点会纳入假设检验的所有特征，包括盲法、对照组和预定的统计方案。

但是，在通常情况下，对于关注的很多潜在性终点（不良事件）进行评估所产生的任何明显结果，通常很难使用传统显著水平方法来描述研究结果的统计误差。

因此，所采取的方法最好能够描述其中的一种探索和评估的不良事件发生率，尤其是要注意能够
比较各研究的结果与汇总数据。

非常同意将探索性分析（如子集分析，在应用至假设检验时应十分小心）作为安全性评价中的一项重要的基本工作。

当然，这些分析可能会导致得出错误的结论，但必需进行，而且还要注意各研究结果之间的一致性和先前的知识。

在进行本分析之后，下一个步骤一般是对不良事件进行广泛筛选，从而预计可以揭示出一个新药的常见不良反应特征、检测出与使用药物有关的少见和严重不良反应。

对于严重事件的评估，可分为2种不同的情况。

第一种情况，已被认为属于或至少可能因治疗所导致的后果（即不良反应）的不良事件，因为它们在研究人群中是不常见的。

第二种情况，也是特别重要的，为不能归因于使用药物的严重事件，因为这些事件甚至在没有药物的情况下也能够发生，例如，已知它们是因基础疾病所引起或在研究人群中相对较为常见的事件（如老年人群中的心脏病发作、中风），因此，它们可以视作并发疾病。

对于药物的非典型不良事件（即非血液学、肝脏、肾脏、皮肤用药或心律失常前事件）则很难归因于药物作用所引起。

从历史上来看，有后来认识的普拉洛尔综合征（即心得宁事件，译者著）（硬化性腹膜炎、眼-粘膜-皮肤综合征）、马来酸美西麦角（Sansert）引起的腹膜后纤维化、阿米雷司和其它食欲抑制剂引起肺动脉高压、口服避孕药引起的血栓栓塞性疾病、绝经后应用雌激素所引起的子宫内膜癌症、干扰素引起的自杀观念、以及最近发生的芬氟拉明引起的心脏瓣膜疾病等，这些事件均阐明了这一问题。

也许，最为困难的事情是来判断所发生的不良事件是否属于（或可能属于）所治疗疾病的结果。

因此，极难发现有关药物的以下作用：很多治疗心力衰竭的药物（β激动剂、磷酸二酯酶抑制剂inotropes和血管扩张药、氟司喹南）是否会导致与基础疾病相同的死亡率升高（即由于进行性心力衰竭或心律不齐）；抗心律不齐药是否可以引起新的心律不齐；干扰素是否可以导致癌症或多发性硬化患者出现抑郁症状、使其心情状态发生改变。

并且，区分药物对癌症或HIV感染患者的免疫或其它受损系统的作用也很困难。

在很多年以前，尽管在研发期间观察到许多动脉血栓症，但仍批准了最后一种治疗风湿性关节炎的药物阿扎立平（Triazure），因为认为这些事件在RA患者中均比较常见（但是，在批准后不久又将该药物进行了撤市处理，因为在上市后出现了罕见的血栓事件（如指动脉血栓形成））。

对于治疗癫痫症和精神分裂症的药物，也很难评估其引起猝死的作用，因为进行药物治疗的患者本身发生该事件的风险就相对很高。

通常，确定这些事件为不良反应的唯一方法是通过大规模的对照试验来确定。

有时，评价有效性的对照试验的规模可以大得足以阐明这些问题，但有时当需要关注某一重要问题时，此时则需要进行特殊的大型安全性研究。

对于这些评估中的难点不能给予简单的答案，但是在本指南文件中，其内容与临床/统计指导原则的H小节（“关于新药申请临床和统计报告格式与内容的指导原则”）5和指南“M4 CTD –疗效”中的要求相似，推荐了一种解决方法，名称为对发生死亡或因任何不良事件（不论是否与药物有关）而提前退出研究的所有患者进行严格检查6，然后对事件与药物的相关性给出明确的考察（“有思想准备”法）。

对于确定药物是否使人群中相对较常见的严重事件发生率适度升高，只有大型对照试验才可以提供满意的答案，而且，审评员需要考虑这些试验是否必要。

在一些情况下，合理确定的替代标记物可以预测重度损伤。

例如，如果在少数患者中出现了转氨酶升高的发生率增加，对于其中出现胆红素升高并发转氨酶升高的患者，就可以预测其可能会发生更加严重的肝损伤；视野缺损可能会成为不可逆性周边视野损失的前兆症状。

相似地，发生心电图中显著的QT间期延长就可以预测将会发生Torsade de Pointes型室性心动过速。

E. 确定和收集安全性审评中的原始资料
在开始安全性审评前，审评员应当确定和收集（或通过电脑定位）所有可以用于审评的资料。

这些资料包括：
•申请人的综述/安全性分析综合资料（ISS）
• NDA/BLA申报资料中的不良事件表格7
•出现严重不良事件或因不良事件而退出研究患者的病例报告表（CRF）。

如果申请人未将这些CRF包括在申报资料中（按照CFR 314.50的要求，申请人应该
提供），那么，审评员应当要求得到它们。

如果病例数量非常多（例如退出研究
患者数），而且多数事件均相似，那么，此时可以只需要提供一份CRF样本8。

—————————————
5请见/cder/guidance/statnda.pdf。

6 21 CFR 314.50（f）（2）规定应递交临床研究期间发生死亡或因不良事件（不论是否与药物有关）而未完成研究的每位患者的CRF。

非常明确的一点是，申报资料中应当包括研发期间观察到的所有不良事件的ISS和其它安全性报告，而不仅仅只是研究者或申请人判定与药物具有潜在关系的不良事件。

在NDA/BLA前会议中，这也是需要考虑的要点之一。

7如果审评员确定申请人提供的不良事件表格内容准确、显示的数据恰当地表达了他们的研究结果，此时，就可以将表格以附件的形式包括在安全性审评报告中。

如果使用申请人制作的表格，那么审评报告中应标明申请人来源。

•需要指出的是，在一些情况中，审评结果可能会将其它原因引起的退出事件归因为与不良事件有关。

•各个患者的不良反应列表、实验室列表和基线值列表，通常为可查看的电子文件8
•申请人对死亡、严重不良事件和导致退出研究的其它事件等的叙述性综述
•对于发生严重不良事件的患者，显示其安全性数据随时间而发生变化的情况（如果有的话）
•申请人建议的标签说明书中安全性部分的内容
•通用技术文件（CTD）中与安全性有关的内容（模块2第2.5.5、2.7.4节），其包括了申请人进行安全性评价的方法概述和安全性数据的详细综述•其它任何与安全性有关的文件，如有关药物的讨论、使用药物不良反应（ADR）编码词典以结合所有研究数据的介绍、安全性假说的特殊研究
F. 在最开始的时候确定重大关注问题
尽管审评工作将评估已递交的数据，但在最开始的时候来确定将要探索的特殊关注问题可能会是很有用的，因为这些问题可以在药物药理学资料或有关药物药理学的安全性关注问题中给予了提示。

因此，药物的清除途径将提示某些潜在的药物间相互作用或某些肝肾功能降低作用的发生。

相似地，按照某一药理学分类和使用以前的经验均可以在审评中重点考察某些特殊的实验室或临床异常情况（如HMGCoA还原酶抑制剂引起的肌肉或肝脏异常、氟喹诺酮抗炎药引起的QT间期延长、非甾体抗炎药引起的胃肠道、肾脏和心血管不良作用、内皮素受体拮抗剂引起的肝脏异常、镇静药引起的认知损害、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂引起的性功能障碍等）。

在第7.2.5节中，将进一步讨论这些关注的问题。

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8审评员应当能够轻易查看各个患者的信息。

在NDA前会议中，审评员需要搞清楚注册资料的格式和相关内容的所在位置。

对于硬拷贝纸质的申报资料，必需具有索引，以指引审评员能够准确找到CRF、叙述性综述和各个患者安全性数据的所在位置（卷数和页码）（索引范例请见表8.0.1）。

对于电子申报资料，PDF文件应当具有十分详细的书签内容，以为审评员提供简单易行的索引功能。

例如，叙述报告应当以患者ID编号进行标签编排，而不仅仅只是通过研究治疗或治疗分配了进行标签编排。

G. 稽查原始资料
尽管目前还没有制订稽查申报资料中安全性数据的相关规范文件，但是，审评员应当为评估所报数据的一致性所作出的努力给予报告（例如，比较病例报告表、病例报告列表和各患者叙述性综述等文件中包含的信息）。

例如，对于重要的不良事件，不仅要考查申请人的叙述性报告内容，同时还要考查有关CRF或医院记录、以及递交的实验室、放射性或病理学检查结果，这一点通常很重要。

H. 个体病例审评/“药物相关性”的目的
安全性审评中的一个重要部分就是审评发生死亡、严重不良事件、导致研究中止的不良事件（因不良事件而退出）、失访的已中止研究患者等个体病例情况。

审评个体病例详情的一个理由是，确定事件是否已被编码为正确的术语。

对于在NDA/BLA中特殊事件的因果关系评估结果，在很大程度上取决于对各治疗组之间事件发生率的比较结果，而且，将这些事件发生率计算结果包括了编码为同一术语的事件。

如果事件被错误地编码为特殊的优先术语，那么，该病例就会被错误地包括在发生率计算结果中了。

当申请人对数据进行总结时，或者由于研究者在将事件记入病例报告表中时使用了错误的逐字术语，事件就有可能被编码为错误的优先术语。

一个不正确编码的例子为，如果一名研究者将ALT升高事件使用逐字术语编码为“急性肝衰竭”后，申请人也将该事件编码为急性肝衰竭，此时，人们就不会将该事件包括在急性肝衰竭的风险计算结果中了。

相似地，病例也可能被错误地剔除出计算结果中。

不一致的编码（例如将一例患者的外周性水肿症状编码为“心力衰竭”，但对另一例患者的相同症状却编码为“代谢性异常”）可能会导致计算结果不适当地过低。

进行死亡、严重不良事件、导致研究中止的不良事件等个体病例审评的第二个理由是，确定事件是否具有除申请药物之外的其它可能原因，如另一种药物或并发疾病（例如，在急性肝衰竭的病例中，当记录有醋氨酚药物过量则不支持将其归因于受试药；记录有胆囊炎则不支持将胆汁淤积归因于受试药）。

如果对一个事件不可能具有其它原因时，那么，就必须考虑该事件至少与药物有关，并应将其包括在发生率计算中。

进行死亡、严重不良事件、导致研究中止的不良事件等个体病例审评的第三个理由是，寻找可能排除药物为不良事件原因的其它理由。

例如，当不良事件是在暴露研究药物前的安慰剂清洗期期间发生时，那么在暴露前发生的事件就不能被包括在风险计算结果中。

并且，可以认为在中止药物很久后发生的事件不可能与药物有关，但是，在排除这些事件时必须加以小心，因为以前发生过此类迟发的药物所致不良反应的实例（例如。