第十章+胆碱系统药物案例版(上课)
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2、毒蕈碱样作用拟胆碱药 －M受体激动剂
3、烟碱样作用拟胆碱药 －较少药用
1. 完全拟胆碱药物
O
N+ O 水解
乙酰胆碱： 1、极易被水解
－在胃部 酸 水解 －在血液 化学或胆碱酯酶 水解 2、选择性不高:作用于M受体和N受体
－－产生M样作用和N样作用
所以，ACh无临床实用价值。
O 对乙酰胆碱进行结构改造：
乙酰胆碱的合成、释放和消除
一、乙酰胆碱的生物合成 在突触前神经细胞内
二、乙酰胆碱的消除
1、ACh被神经末梢重摄取 2、ACh被乙酰胆碱酯酶(AChE)水解为胆碱和乙酸
而灭活
乙酰胆碱酯酶
胆碱受体（acetylcholine receptor, AChR）
一、乙酰胆碱受体的分类：
1、M受体：对毒蕈碱为 代表的拟胆碱药较为敏感， 称为毒蕈碱乙酰胆碱受体， 即M受体。
1
N+
2O
NH2 Cl-
3
O
硝酸匹鲁卡品 （pilocarpine nitrate）
CH2CH3 CH3
O
N HNO3
O
N
CH2CH3 CH3
O
N 差向异构化
O N
pilocarpine
CH2CH3 CH3
O
N
O
N
is opilocarp ine
CH2CH3 CH3
O
N NaOH / H2O
O
N+
目标：－增强化学性质稳定性
O
－提高选择性
H2N O O
+ N(CH3)3 Cl-
卡巴胆碱
carbachol
氨甲酰基的作用：不易被化学或酶促水解
－由于N孤电子对的参与，羰基碳的亲电性较乙酰基低 完全拟胆碱药物
缩瞳，治疗青光眼。
增加对受体的选择性？
胆碱受体激动剂－毒蕈碱样作用拟胆碱药
氯贝胆碱
1
N+
延缓ACh水解速度，提高ACh水平，达到治疗目的 2、间接拟胆碱药。
－治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）， 病因不明，生化特点主要是神经递质，如乙酰胆碱的丢失。
－治疗重症肌无力和青光眼
乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理
图10-2 乙酰胆碱水解过程示意图
图10-3 乙酰胆碱酯酶水解及复能过程示意图
N
CH2CH3 CH3
O
N
ONa OH N
匹鲁卡品在pH4.0～5.5时较稳定
M受体激动作用，对眼和腺体的作用明显，可 缩瞳，治疗青光眼和增加外分泌腺的分泌。
常见的胆碱受体激动剂
O N+
O
二、胆碱酯酶抑制剂 （acetylcholinesterase inhibitors, AChEIs）
1、乙酰胆碱酯酶抑制剂作用机制： 通过抑制突触间乙酰胆碱酯酶（AchE)的活性，
2O
NH2 Cl-
3
O
(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵
O
ACh
N+
1
O
乙酰胆碱
氯贝胆碱的作用
1、作用较ACh长
－不易被胆碱酯酶水解
2、M胆碱受体激动剂
－对 胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高
－对 心血管系统 几乎无影响
3、用于治疗胃肠道或膀胱功能异常
－手术后 腹气胀
－尿潴留
－其他原因
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
溴新斯的明
溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵
乙酰胆碱酯酶抑制剂－溴新斯的明结构特征 季铵碱阳离子
氨基甲酸酯
芳香环
Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程
AChE-Ser-OH
+ (CH3)2N O
N+(CH3)3 Br -
O
(CH3)2N
溴新斯的明
+
N
Br -
CH3
溴吡斯的明
+
N
Br -
苄吡溴铵
(CH3)3N+
CH3
CH3
ON
毒扁豆碱
溴新斯的明的发现
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
CH3 NO H3C
O
N+(CH3)3 Br -
• 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。
溴新斯的明同型药物
CH3 NO H3C
O
N(CH3)2 O O
N(CH3)2 O O
N+(CH3)3 Br -
2、N受体：对烟碱特别敏 感，称其为烟碱型胆碱受体 ，简称N受体
亚型
乙酰胆碱受体的分型及性质
分布
生理功能
激动剂药物作用 拮抗剂药物作用
大脑皮质、海
M1
马、纹状体、 周围神经节和
分泌腺体
中枢神经系统
M
M2
较低脑区和心 脏等周围效应
器组织
M3 腺体和平滑肌
N1 神经节
N
N2
神经骨骼肌接 头
与传递神经元的兴奋冲 动有关，调节大脑的各 治疗早老性 种功能，还能调节汗腺、 痴呆症 消化腺体的分泌
痴呆症药物
的开发
松弛骨骼肌
拟胆碱药物
1、胆碱受体激动剂：直接作用于胆碱受体，结合后 可产生与Ach相似作用。
2、乙酰胆碱酯酶抑制剂：抑制内源性的Ach的水解 而间接发挥作用。
3、增强ห้องสมุดไป่ตู้酰胆碱的释放
乙酰胆碱酯酶
拟胆碱药物 一、胆碱受体激动剂（cholinoceptor agonists）
1、完全拟胆碱药 －－作用与ACh相似,既作用于M受体,也可作用于N受体
第十章 拟胆碱药物和抗胆碱药物（cholinergic agents and anticholinergic agents）
作用于传入神经的药物：如局部麻醉药 外周神经系统药物 可逆的阻断感觉神经冲动的发生与传导
作用于传出神经的药物：影响传出神经 系统的递质、受体、神经。
外周神经系统用药分类
作用受体
药物类别
乙酰胆碱
拟胆碱药 抗胆碱药
肾上腺素 组胺
拟肾上腺素药 抗肾上腺素药 H1受体拮抗剂
第一节：拟胆碱药
拟胆碱药(ξ1)：是一类具有与ACh相似作用的药物。 －－用于治疗胆碱能神经兴奋性低下引起的病理状态
抗胆碱药(ξ2)：通过抑制ACh的生物合成或释放，及 阻断ACh与受体作用而发挥作用。
－－用于治疗胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态。
治疗消化道 溃疡
引起心肌收缩力减弱、 心率降低、传导减慢
有可能用于 治疗心动徐 治疗冠心病 缓性心律失 和心动过速 常
血管平滑肌舒张、胃肠 治疗痉挛性 治疗慢性阻
道和膀胱平滑肌收缩、 血管病、手 塞性呼吸道
括约肌松弛、瞳孔缩小、 术后腹气胀、 疾病、尿失
腺体分泌增加
尿潴留
禁等
释放乙酰胆碱
治疗早老性 治疗高血压
O Ser
O
C
AChE
HO
+
N+(CH3)3 Br -
H2O
AChE-Ser-OH + (CH3)2N OH O
溴新斯的明与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶 －由于N上孤电子对，复能需要几分钟，而乙酰化酶
水解只需要几十毫秒
－导致乙酰胆碱的积累，延长并增强了ACh的作用 －可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂
3、烟碱样作用拟胆碱药 －较少药用
1. 完全拟胆碱药物
O
N+ O 水解
乙酰胆碱： 1、极易被水解
－在胃部 酸 水解 －在血液 化学或胆碱酯酶 水解 2、选择性不高:作用于M受体和N受体
－－产生M样作用和N样作用
所以，ACh无临床实用价值。
O 对乙酰胆碱进行结构改造：
乙酰胆碱的合成、释放和消除
一、乙酰胆碱的生物合成 在突触前神经细胞内
二、乙酰胆碱的消除
1、ACh被神经末梢重摄取 2、ACh被乙酰胆碱酯酶(AChE)水解为胆碱和乙酸
而灭活
乙酰胆碱酯酶
胆碱受体（acetylcholine receptor, AChR）
一、乙酰胆碱受体的分类：
1、M受体：对毒蕈碱为 代表的拟胆碱药较为敏感， 称为毒蕈碱乙酰胆碱受体， 即M受体。
1
N+
2O
NH2 Cl-
3
O
硝酸匹鲁卡品 （pilocarpine nitrate）
CH2CH3 CH3
O
N HNO3
O
N
CH2CH3 CH3
O
N 差向异构化
O N
pilocarpine
CH2CH3 CH3
O
N
O
N
is opilocarp ine
CH2CH3 CH3
O
N NaOH / H2O
O
N+
目标：－增强化学性质稳定性
O
－提高选择性
H2N O O
+ N(CH3)3 Cl-
卡巴胆碱
carbachol
氨甲酰基的作用：不易被化学或酶促水解
－由于N孤电子对的参与，羰基碳的亲电性较乙酰基低 完全拟胆碱药物
缩瞳，治疗青光眼。
增加对受体的选择性？
胆碱受体激动剂－毒蕈碱样作用拟胆碱药
氯贝胆碱
1
N+
延缓ACh水解速度，提高ACh水平，达到治疗目的 2、间接拟胆碱药。
－治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）， 病因不明，生化特点主要是神经递质，如乙酰胆碱的丢失。
－治疗重症肌无力和青光眼
乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理
图10-2 乙酰胆碱水解过程示意图
图10-3 乙酰胆碱酯酶水解及复能过程示意图
N
CH2CH3 CH3
O
N
ONa OH N
匹鲁卡品在pH4.0～5.5时较稳定
M受体激动作用，对眼和腺体的作用明显，可 缩瞳，治疗青光眼和增加外分泌腺的分泌。
常见的胆碱受体激动剂
O N+
O
二、胆碱酯酶抑制剂 （acetylcholinesterase inhibitors, AChEIs）
1、乙酰胆碱酯酶抑制剂作用机制： 通过抑制突触间乙酰胆碱酯酶（AchE)的活性，
2O
NH2 Cl-
3
O
(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵
O
ACh
N+
1
O
乙酰胆碱
氯贝胆碱的作用
1、作用较ACh长
－不易被胆碱酯酶水解
2、M胆碱受体激动剂
－对 胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高
－对 心血管系统 几乎无影响
3、用于治疗胃肠道或膀胱功能异常
－手术后 腹气胀
－尿潴留
－其他原因
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
溴新斯的明
溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵
乙酰胆碱酯酶抑制剂－溴新斯的明结构特征 季铵碱阳离子
氨基甲酸酯
芳香环
Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程
AChE-Ser-OH
+ (CH3)2N O
N+(CH3)3 Br -
O
(CH3)2N
溴新斯的明
+
N
Br -
CH3
溴吡斯的明
+
N
Br -
苄吡溴铵
(CH3)3N+
CH3
CH3
ON
毒扁豆碱
溴新斯的明的发现
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
CH3 NO H3C
O
N+(CH3)3 Br -
• 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。
溴新斯的明同型药物
CH3 NO H3C
O
N(CH3)2 O O
N(CH3)2 O O
N+(CH3)3 Br -
2、N受体：对烟碱特别敏 感，称其为烟碱型胆碱受体 ，简称N受体
亚型
乙酰胆碱受体的分型及性质
分布
生理功能
激动剂药物作用 拮抗剂药物作用
大脑皮质、海
M1
马、纹状体、 周围神经节和
分泌腺体
中枢神经系统
M
M2
较低脑区和心 脏等周围效应
器组织
M3 腺体和平滑肌
N1 神经节
N
N2
神经骨骼肌接 头
与传递神经元的兴奋冲 动有关，调节大脑的各 治疗早老性 种功能，还能调节汗腺、 痴呆症 消化腺体的分泌
痴呆症药物
的开发
松弛骨骼肌
拟胆碱药物
1、胆碱受体激动剂：直接作用于胆碱受体，结合后 可产生与Ach相似作用。
2、乙酰胆碱酯酶抑制剂：抑制内源性的Ach的水解 而间接发挥作用。
3、增强ห้องสมุดไป่ตู้酰胆碱的释放
乙酰胆碱酯酶
拟胆碱药物 一、胆碱受体激动剂（cholinoceptor agonists）
1、完全拟胆碱药 －－作用与ACh相似,既作用于M受体,也可作用于N受体
第十章 拟胆碱药物和抗胆碱药物（cholinergic agents and anticholinergic agents）
作用于传入神经的药物：如局部麻醉药 外周神经系统药物 可逆的阻断感觉神经冲动的发生与传导
作用于传出神经的药物：影响传出神经 系统的递质、受体、神经。
外周神经系统用药分类
作用受体
药物类别
乙酰胆碱
拟胆碱药 抗胆碱药
肾上腺素 组胺
拟肾上腺素药 抗肾上腺素药 H1受体拮抗剂
第一节：拟胆碱药
拟胆碱药(ξ1)：是一类具有与ACh相似作用的药物。 －－用于治疗胆碱能神经兴奋性低下引起的病理状态
抗胆碱药(ξ2)：通过抑制ACh的生物合成或释放，及 阻断ACh与受体作用而发挥作用。
－－用于治疗胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态。
治疗消化道 溃疡
引起心肌收缩力减弱、 心率降低、传导减慢
有可能用于 治疗心动徐 治疗冠心病 缓性心律失 和心动过速 常
血管平滑肌舒张、胃肠 治疗痉挛性 治疗慢性阻
道和膀胱平滑肌收缩、 血管病、手 塞性呼吸道
括约肌松弛、瞳孔缩小、 术后腹气胀、 疾病、尿失
腺体分泌增加
尿潴留
禁等
释放乙酰胆碱
治疗早老性 治疗高血压
O Ser
O
C
AChE
HO
+
N+(CH3)3 Br -
H2O
AChE-Ser-OH + (CH3)2N OH O
溴新斯的明与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶 －由于N上孤电子对，复能需要几分钟，而乙酰化酶
水解只需要几十毫秒
－导致乙酰胆碱的积累，延长并增强了ACh的作用 －可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂