病因和病因推断方法

Years
可能性也大。
100
50
每日酒精消费量（克/日）
40~79
80~119 >=120
合计
75
51
45
200
280
87
22
775
355
138
67
975
3.57
7.80
27.23
217.3
143.9
51.4
59.3
3.4 0
Never Smoked
<1/2 Pack/Day
1/2-1 Pack/Day
疾病病因模型
三角模型 疾病因素轮状模型 病因网络模型
1. 三角模型
环境 Environment → 失衡 → 疾病
病因 Agent
宿主 Host
三角模型
Agent
Host
环境
Environmental
2. 轮状模型
生物环境
宿主 遗传
社会环境
理化环境
宿主因素：遗传、年龄、性别、营养、心理、免疫和行为特征等。
求同法
根据事物发生的一致性提出假说。如果我们所研究的结果出现 在若干场合，而这些场合中只有一种因素是共同的，那么这个 共同的因素就与所研究的结果有因果关系。
如某地在2天内发生许多消化道症状的病人，经调查发现大多数 病人均吃过某种食物，则这种共同的食物可能是病因。
求异法（差异法）
根据观察到相似的事物寻找差异的特点提出假说
弱 强
中 弱
病因研究实例
反应停与先天性畸形关系的研究
1951-1961年间，在西欧的德国和英国等 国家，新生儿患短肢畸形病例明显增加。 其临床特点是四肢缺损，故称为“短肢畸形 ”或“海豹肢畸形”，还可发生无耳、无 眼、缺肾、心脏畸形等。引起医学界的关 注。
反应停在1957年起开始用于治疗孕妇妊娠 呕吐。到1959年，在联邦德国有近100万人 服用过。
4. 病因网模型
根据生态学模型或疾病因素模型提供的框架可以寻找多方面的病因，这 些病因相互存在联系，按时间先后联接起来就构成一条病因链，多个形 成病因网。
多病因学说
能使人群某病发病概率增加的因素，称为该病
Lilienfeld AM.
的病因因素（或病因因子, causal factor of
（1920-1984）
30099
短肢畸形例数 8 26
349 25 11 2 6 5000
二. 生态流行病学研究结果
二、病例对照研究结果
服用反应 停史
有
畸形儿 的母亲
34(68.0%)
对照 2(2.2%)
合计 36
无
16
88
104
合计
50
90
140
χ2=69.40, P<0.001, OR=93.5
三、队列研究结果
中等
0.1~0.3 3.0~9.0
强
<0.1
>10.0
很强
3.关联的重复性
在不同时间、不同地点、由不同学者用不同的研 究方法进行研究均可获得相同的结果。重复出现 的次数越多，因果推断越有说服力
少数或个别研究不同甚或相反的结果并不能简单 地反驳因果假设
4.关联的合理性
在科学上应“言之有理”，即要求能用现代医学 理论进行解释。
壤污染；破伤风杆菌繁殖引起破伤风
F1+F2+F3+ …
R
(2) 因果相联引起一果：病毒感染引起感冒，诱发肺结核，
用链霉素治疗引起耳聋
F1 F2 F3
（3）多因一果：如高血压、高血脂等引起冠心病
（4) 因因协同引起一果：如吸烟与石棉接触后肺癌的发病 率远高与单纯两者接触之和。
表 吸烟、石棉接触与肺癌发病危险性
如饮水中氟含量越高的地区，氟骨症的发病率也越高，因此 推测饮水氟增高可能是氟骨症发生的原因。
病因推断的共变法示意图
甲肝发病率与暴露因素的变化 趋势
排除法
逐个排除可能影响某结果的各个因素后，剩下的不能排除 的因素可能是病因。
上海发生大量皮炎病人,当时提出了很多可能因素,如受 污染的水,废气,霉菌,花粉,桑毛虫等,后经调查逐一否定, 最后证实由桑毛虫毒毛引起。
研究设计类型
实验性研究 随机化对照试验 多组时间序列试验 非等同对照（个体分配）试验 非等同对照（群组分配）试验 单组时间序列试验 无对照前后比较试验
观察性研究 前瞻队列研究 历史队列研究 队列巢式病例对照研究 病例对照研究（用新病例） 横断面研究 生态学研究 系列病例分析报告（无对照）
因果论证ຫໍສະໝຸດ Baidu度 强 中
Real Association
Pancreatic Cancer
间接联系
病因判定的标准
1.关联的时间顺序 2.关联的强度 3.关联的重复性 4.关联的合理性 5.剂量反应关系 6.病因与疾病分布一致 7.实验依据
1.关联的时间顺序
有因才有果。在时间顺序“因”一定先于“果”，这在 病因判断中是必要的。
-
吸烟 +
石棉接触
-
+
1.0
12.2
2.6
32.1
充分病因和必要病因
概念 充分病因:是指有该病因存在，必定（概率为100％）导致疾 病发生。 必要病因:是指有相应疾病发生，以前必定（概率为100％） 有该病因存在。 按病因是否充分或必要分类 充分且必要病因: 传统因果观；几乎不存在
必要但不充分病因：传染病病原体；维生素缺乏症
分类 选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚
虚假联系
Causal Coffee Consumption
Non-Causal (due to confounding)
Real Association
Smoking
Coffee Consumption
Spurious Association
Pancreatic Cancer
病因研究基本方法
观察性研究 实验性研究
描述性研究
分析性研究 临床试验 人群现场实验
横断面研究 生态学研究
病例对照研究 队列研究
有统计学意义联系
虚假联系
间接联系
暴露与疾病
因果联系
有无统计学关联?
有无偏倚?
推断标准?
偏倚（bias）
概念 指在医学研究各个环节（研究设计、计划执行、资料统 计分析）中存在的系统误差以及结果解释、推论中的片面性 ，使得研究结果与真实值出现倾向性的差异，从而导致错误 的结论。
disease），简称病因(cause of disease)。
在流行病学研究中，通常把尚未最后确定的可能病因因素
称为危险因素（或危险因子, risk factor）。
病因关系
有果必有因，但有因无果 一因多果： 如吸烟的多种生物学效应 多因一果
(1) 因因相联引起一果：如未免疫的机体受深部创伤；被土
孕妇使用 反应停史
怀孕后0-8 周用过
患肢体缺 陷的儿童
数
10
无肢体缺 陷的儿童
数
14
早期未用 过
51
21,434
合计
发病率(%)
24
42
21,485
0.24
RR=175, AR=41.76%
动物实验结果
证明反应停可致恒河猴短肢畸形 100mg反应停即足以引起严重的海
豹肢畸形，且剂量与畸形严重程 度之间没有关系；而怀孕后4—8 周是致畸的最危险时期。并且畸 形的形态学类型与摄入时间密切 相关。 动物实验：对早期妊娠的大鼠和 兔子可致胎儿畸形。
反应停灾难事件反生后，不少国家建立了先天性畸形监 测系统，加强了药物流行病学研究，改进药物筛选方案 ，生产与管理方法。
反应停灾难事件反生后， 不少国家建立了先天性畸 形监测系统，加强了药物 流行病学研究，改进药物 筛选方案，生产与管理方 法.
新用途：
治疗麻风性结节性红斑
抑制Cul4A，治疗前列腺癌
5.剂量反应关系
随着某因素暴露剂 量的增加，人群发生 某病的危险性增加， 则称该因素与该疾病 之间存在剂量反应关
食管癌 对照 合计 OR
0~39 29 386 415 1.0
250
200
系。存在剂量反应关
系的联系因果关联的 150 Mortality Rate per 100,000 Person-
1-2
2+
Packs/Days Packs/Day
每日吸烟量与支气管肺癌的年龄调整死亡率
6.病因与疾病分布一致
1950-1955年肺癌死亡率与烟草、 纸烟消耗量（Doll&Hill）
6.实验依据
验证病因关系的强有力证据。 例如戒烟与肺癌的关系研究中，发现戒烟后，人
群肺癌死亡率下降。
研究设计类型与因果关系论证强度
反应停通过与含有维生素B2的辅酶竞争结合到它们的酶蛋白上。 或者通过与维生素B族结合而使其失活，结果使维生索B缺乏。
制药公司于1961年11月底将反应停从市场上召回。但已 有1万到1·2万名畸形婴儿出生，其中近4000名患儿不到 一岁就夭折。12月后西德市场停止出售反应停。1962年 以后很少有畸形儿童。
研究因素
结果
1：
a、b、c、d…..
A
2：
b、c、d
无A
a可能是A的原因
以1988年S市甲肝暴发流行，调查发现许多年龄、性别、职业、饮 用水水源都相同的人中，肝炎病人与非肝炎对象的差异是生食毛蚶， 表明生食毛蚶可能是甲肝病毒感染的影响因素
共变法
根据某种现象往往与另一现象相伴发生，提出两者可能具有 因果关系。每当某一现象程度发生变化时，另一现象也随之 发生一定程度的变化，这两个现象之间可能有因果联系。
充分但不必要病因：致死量的毒物；实际也不存在
不充分且不必要病因：吸烟-肺癌
二、病因探索方法
1. 病因研究的基本步骤
病例报告
三间分布研究 建立病因假设
无
检
验
验
证
假
假
设
设
人
是否有偏倚？
为 联
系
否
是否间接联系
统计学联系？ （排除偶然性）
P<0.05
因果联系判断
2. 病因假设建立方法：Mill准则
求同法（method of agreement） 求异法（method of difference） 共变法（method concomitant variation） 类推法 (method of analogy) 排除法（method of residues）
实验性研究
采用新病例的病
>
例对照研究
>
横断面研究
队列研究
生态趋势研究
2.关联的强度
关联强度越大，为因果的可能性越大 关联强度的测定：
计数资料：RR、OR 计量资料：相关系数
相对危险度大小
联系强度意义
0.9~1.0 1.0~1.1
无
0.7~0.8 1.2~1.4
弱
0.4~0.6 1.5~2.9
1960年，发现本地区畸形婴儿的出生率明 显上升。因此怀疑与母亲在怀孕期间服用 过反应停有关。
一、描述性研究的结果
1959年前很少有记录，之后有较多的记录，1960年明显增 加。1961年开始怀疑与反应停有关。
国家 奥地利 比利时 英国 荷兰 挪威 葡萄牙 瑞士 德国
反应停销售量(公斤) 207 258 5769 140 60 37 113
生物环境 包括细菌、病毒、其它微生物、动物传染源、媒介节 肢动物、以及生物群落（包括植被、土壤、及一定环境中的各 种高等和低等的动物与植物）； 理化环境 包括温度、湿度、气压、降雨、化学污染物、药物、 噪声、各种射线等； 社会环境 包括经济水平、文化、政治、职业、工作环境、居 住条件、生活饮食习惯、社会交往、和精神紧张、刺激等。
3. 疾病因素模型
社会经济因素 生物学因素 环境因素
心理、行为因素
卫生保健因素 远因
医学生物学 因素
（致病机制）
近因
疾病
BEINGS Model Preventable causes of disease
Biologic factors and Behavioral factors Environmental factors Immunologic factors Nutritional factors Genetic factors Services, Social factors, and Spiritual factors
活的传染物
人
郭霍法则(Koch’s postulates ): ★在同样特殊疾病中能发现同一病原体；
★能从特殊疾病中分离出病原体并纯培养；
★这种纯培养物接种至易感动物能引起相同的疾病； Robert Koch
1843-1910
★能从实验动物中重新获得病原体纯培养。
特异病因学说在人类与传染病的斗争中取得决定性胜利
病因和病因推断方法
浙江大学医学院 流行病与卫生统计学系
一、病因概念和发展
鬼神、上帝、天意
迷信阶段
朴素唯物主义 Hippocrates： “Air, Water and places” 19世纪上半叶 瘴气学说
活的传染物 病原物
特异病因学说 （单病因学说）
多病因
多病因学说
特异病因学说（单病因学说）