肝衰竭与人工肝

○
○
重症肝炎
○
-
肝疾患 急性肝衰竭 术后肝衰竭
○
○
○
○
慢性丙型肝炎
-
○
IA/PA ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ -
适用血浆置换治疗的疾病
血液疾患 肾脏疾患
其他
血栓性血小板减少性紫斑病 原发性巨球血症 多发性骨髄肿 局灶性肾小球硬化症 ABO/HLA 不合同种肾移植 闭塞性动脉硬化症 家族性高脂血症 溶血性尿毒症症候群 药物中毒 血友病 重度血型不合妊娠 ABO/HLA 不合同种肝移植
肝衰竭
肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害， 导致其合成、 解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出 现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现 的一组临床症候群
我国肝衰竭的分类及诊断
急性肝衰竭
亚急性肝衰竭
急性起病，2周以内出现肝衰竭的临床表 现。
Ⅱ度及以上肝性脑病（按Ⅳ度分类法划分）并 有以下表现者： ①极度乏力，并有明显厌食、腹胀、恶心、呕 吐等严重消化道症状 ②短期内黄疸进行性加深
人工肝：重型肝炎治疗的新途径
人工肝治疗原理
借助体外循环装置（理化或生物反应装置）
血浆置换 血浆吸附 血液滤过 血液透析
清除各种有害物质，补充蛋白质、凝血因子，维持内环境稳定
暂时替代肝脏功能
肝细胞再生、肝功能恢复
血液成分
45%
血 细 胞
体重的8%
血 液
血 浆
55%
白细胞
粒细胞
中性 嗜酸 嗜碱
红细胞 血小板
放血 (Blood letting)
肾脏疾患
肾脏疾患
多臓器衰竭
血液透析
(Hemodialysis)
血液滤过 (Hemofiltration)
１９４５ 年
交换輸血 (Blood exchange)
肝脏疾患 免疫疾患
血浆置换疗法 (Plasma exchange)
免疫疾患 血液疾患
１９５２ 年
双重滤过血浆置换
EC-20W EC-30W EC-40W EC-50W
乙烯-乙烯醇聚合物 175μm 40μm 2.0m2
0.01μm 0.02μm 0.03μm 0.035μm
150mL 聚碳酸酯树脂 280 mm L x 57 mm D
Γ线灭菌
Sieving Coefficient
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
肝脏生理功能
肝脏为人体最大的消化腺，约占体重的1/50-1/40, 是最大的腺体
主要具有以下四大功能： 合成功能 代谢功能 解毒功能 免疫功能
肝脏合成功能障碍
蛋白质合成——白蛋白：
肝脏是合成白蛋白的唯一场所(12－18克/天，t1/2=13.5天) 血清白蛋白水平是反映慢性肝损伤的很好的指标之一
(DFPP)
１９８１ 年
特定疾患
选择性・特异性 吸附法（ＰＡ）
１９８３年
血液滤过(CRRT) 血液透析
单纯血浆置换 双重滤过血浆置换法 选择性・特异性 吸附法
血液成分的直径与治疗法
持续徐缓式血液滤过 （CRRT）
单纯血浆置换 双重滤过血浆置换疗法
（PE）
（DFPP）
吸附疗法
H2O
白蛋白
Cl-, K+
肝衰竭与人工肝
连江山
浙江大学附属第一医院 感染科 传染病诊治国家重点实验室
背景资料
我国是病毒性肝炎高发国家
乙肝病毒携带者约 0.9亿 慢性肝炎病人约 3,000 万 终末期肝病800万 每年死于肝病约 50 万
肝衰竭的诊治是世界性难题
国际上，肝衰竭的进一步分型存在分歧 内科综合治疗病死率高达50～80％ 新型治疗技术需要探索和发展
血浆置换的缺点
PE模式的不足
经血传播疾病风险
血浆过敏反应, 过敏 性休克
低血钙, 代谢性碱中 毒
毒素清除存在量效关 系
血浆来源困难/损失大 量有用物质
蛋白质 凝血因子 促肝细胞生长因子, 调
理素
PE模式治疗重肝的不足
PE - 间断性体外循环
不能改善血流动力学, 反使其恶化
Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL)
EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure
European Association for the study of the liver (EASL)
待发布
The Acute on Chronic Liver Failure Consensus
Organization
American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
Artificial Liver Group, Chinese Society of Infectious Diseases, CMA and Severe Liver Diseases and Artificial Liver Group, Chinese Society of Hepatology, CMA
氨 的 代 谢 障 碍
内毒素代谢障碍
肠道内细菌 过度繁殖
内毒素产 生增加
肝功能 衰竭
内毒素 血症
单核巨噬细胞灭活 内毒素能力下降
TNF,IL-1,IL-2, IL-8等细胞因子
正常人内毒素水平14—40 ng·L-1 肝衰竭患者内毒素水平急速上升
肝性脑病
国际主流的肝衰竭指南
Year 2005 2011
IIggMM TTPP
FFibib HHDDLL LDLLDL TTCC
In-vivo data
疾病与型号的选择
疾患
ABO/ HLA不合同种肾移植 ABO/HLA 不合同种肝移植 移植后的抗体相关排斥反应
天疱疮，类天疱疮
PE
DFPP
IA/PA
○
○
-
○
○
-
○
○
-
○
○
-
○
○
-
○
○
-
○
○
-
○
○
-
○
-
-
○
○
-
○
○
-
○
○
-
血浆置换的优点
清除作用：清除血浆中的毒性成分，改善患者 临床症状，一个血浆容量的置换可去除66%的毒 性成分 补充作用：可以通过置换补充患者所缺乏的多 种物质如凝血因子、白蛋白、电解质等 免疫调节作用：置换新鲜血浆中含有大量的免 疫球蛋白，直接改善患者的体液免疫功能
10-2
10-1
1
直径 (micrometer)
血脂 免疫球蛋白 免疫复合物 白蛋白 内毒素 细胞因子
红细胞 炎性介质
化学药物
白细胞胆红素 血小板维生素
尿素氮 肌酐 糖
10 电解质
水
Plasmaflo OP的产品规格
材质
中
内径
空 纤
膜厚
维
平均孔径
膜面积
充填液
最高使用限外滤过圧
灭菌法
预冲洗容量
血液側 血浆側
OP-02W
OP-05W
OP-08W
聚乙烯（亲水材料：乙烯・乙烯醇）
350 μm
50 μm
0.3 μm
0.2 m2
0.5 m2
0.8 m2
生理盐水
60mmHg
Γ线灭菌
25mL
55mL
80mL
35mL
75mL
105mL
筛选系数：随时间的变化
筛选系数
1.2
処理血浆量
0.5L
1.0
1.0L
2.0L
0.8
PE - 不能有效清除水 溶性毒素
不能防治脑水肿, 肝肾 综合征
短时体外循环, 清除 MMS 总量不足
PE - 失衡综合症
引起渗透性脑水肿
血液成分大小与分离机理
透过（废弃） 血浆分离膜
H2O Cl-,
白蛋白 Γ球蛋白
K+OH-, OH3+
LDL
Glucose
血浆蛋白
10-4
10-3
2006 2012
2018 2009 2014 2017
Title The Management of Acute Liver Failure The Management of Acute Liver Failure: update 2011 Guideline for Diagnosis and Treatment of Liver Failure
肝功能衰竭
大量肝细胞坏死
白蛋白合成功能衰竭
多浆膜腔积液
双下肢水肿
血浆渗透压下降
低蛋白血症
肝脏合成功ຫໍສະໝຸດ Baidu障碍
蛋白质合成——凝血物质：
多种凝血物质在肝细胞内合成（纤维蛋白原、凝血酶原及凝血因子Ⅴ、 Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ等凝血物质）
肝衰竭患者凝血物质合成障碍，可以导致凝血酶原时间PT延长
肝衰竭
凝血物质合成障碍
H2O Cl-,
Albumin γ-globulin
K+OH-, OH3+
LDL
Glucose
血浆蛋白
10-4
10-3
10-2
10-1
1
直径 (micrometer)
红细胞 白细胞 血小板
10
Cascadeflo EC的产品规格
中空纤维 材料 内径 膜厚 有效面积 孔径 血液容量
容器材料 尺寸 灭菌方法
10,000
筛选系数
20W 30W 40W 50W
100,000
1,000,000
10,000,000
Cascadeflo EC 筛选系数
清除
1.01 00.8.8 00.6.6
EC-20W EC-30W EC-40W EC-50W
ふるい係数
00.4.4
00.2.2
0
AAllbb
IIggGG
回输体内
INR≥1.5）并排除其他原因
慢性肝衰竭
在肝硬化基础上，出现肝功能进行性减退 导致的以腹水或门脉高压、凝血功能障碍 和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失 代偿
肝衰竭诊治指南. 中华临床感染病杂志.2012，5：321327
肝衰竭的诊治是世界性难题
人工肝
支持治疗
3
2
肝移植
1
内科综 合治疗
内科综合治疗：病死率达70-80％ 肝移植：供肝短缺，费用高昂
胆红素
维他命
血
糖分
液 透
尿素・肌酐（尿毒症物质）
析 疗
电解质（Na,Ca,K,Cl ）･･･固形成分的0.9% 法
水分(H2O)･･･91%
（ Ｈ
Ｄ
血 液 滤 过 疗 法 （ Ｈ Ｆ ）
血 液 吸 附 疗
法 （ Ｄ Ｈ Ｐ ）
（疗 （ Ｐ法 Ｐ Ｅ（ Ａ ）Ｄ ）
Ｆ Ｐ Ｐ ）
血液净化疗法的历史
１９世紀
③出血倾向明显，PTA≤40％（或INR≥1.5 ），且排除其他原因
④肝脏进行性缩小
慢加急性肝衰竭
在慢性肝病基础上，出现急性或 亚急性肝衰竭的临床表现
起病较急，15日～24周出现肝衰竭的临床 表现。
①极度乏力，有明显的消化道症状 ②黄疸迅速加深，血清总胆红素大于正常值上
限10倍或每日上升≥17.1μmol/L ③ 凝血酶原时间明显延长，PTA≤40%（或
3.0L
0.6
0.4
0.2
0
Total
IgG
IgA
IgM Albumin Total
Protein
Cholesterol
筛选系数
筛选系数 = C F/((C in + C out)/2)
C in
血浆 CF
C out
血液
双重滤过血浆置换疗法 (DFPP)
管路图
DFPP的分离机理
血浆分离器
废弃
血浆成分分离器
γ-球蛋白
OH-, OH3+ 糖分
LDL IgG
IgM
血浆蛋白质
红细胞 白细胞
血小板
10-4
10-3
10-2
10-1
1
10
直径 (micrometer)
单纯的血浆置换
血液成分的大小与分离机理
血血液液
E P
P
P
PE
E
H
H H
血浆
透过膜的物质 P ：蛋 白 E ：电解质 H ：激素、酶
不能通过膜的物质 ：红细胞 ：白细胞 ：血小板
淋巴细胞 单核细胞
ＮＫ细胞 Ｂ细胞 Ｔ细胞
胆固醇（脂蛋白） 蛋白质
免疫球蛋白
（γ 球蛋白） 白蛋白
LDL(坏） HDL(好）
IgM IgG IgA
胆红素
维他命 糖分
尿素・肌酐（尿毒症物质）
电解质（Na,Ca,K,Cl ）･･･固形成分的0.9%
水分(H2O)･･･91%
血液成分与血液浄化疗法的种类
出凝血障碍
口腔、消化道 出血
皮肤瘀斑 瘀点
胆红素代谢障碍
肝衰竭患者 肝细胞广泛 坏死，导致 胆红素的摄 取、结合、 排泄均有障 碍
×
解毒功能障碍
肝脏是人体重要的解毒器官。机体代谢过程中产生的有毒物质（ 内源性），例如蛋白质代谢产生的氨，在肝内变成无毒的尿素。 肝衰竭患者的肝脏解毒功能下降，氨的代谢产生障碍。
单纯血浆置换
60 40
30
30
30
30
40
40
30
适用血浆置换治疗的疾病
PE
DFPP
重症肌无力
○
○
格林巴利症候群
○
○
神经疾患 慢性炎症性脱髄性多发根神经炎
○
○
多发性硬化症
○
○
系统性红斑狼疮
○
○
胶原病 恶性风湿性关节炎
○
○
川崎病
○
-
类天疱疮
○
○
皮肤疾患 天疱疮 中毒性表皮坏死症
○
○
○
○
史蒂文斯-约翰逊综合征
45%
血 细 胞
体重的8%
血 液
血 浆
55%
白细胞
粒细胞 淋巴细胞 单核细胞
中性
血
嗜酸
细
嗜碱
胞 成
ＮＫ细胞 分
Ｂ细胞
清 除
Ｔ细胞 疗
法
红细胞
血小板
胆固醇（脂蛋白）
LDL(坏）
单双 纯重
血 浆
HDL(好） 血 滤 成
蛋白质
免疫球蛋白
IgM
浆过 份 置血 吸
（γ球蛋白）
IgG
白蛋白
IgA
换浆 附 疗置 疗 法换 法