原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析
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的影响进行风险分析，明确风险控制策略和需要进行的相关 研究内容； （3）如变更涉及起始原料，应论证起始原料选择的合理性； （4）如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后得生产工 艺各步骤、尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需 要进行调整；
三、技术要求
（5）研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实 现变更所引起风险的有效控制；
（6）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认； （7）结构确认方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变
更是否引起原料药化学结构的变化、CQAs的变化（杂质谱、 晶型、粒度等）； （8）针对变更可能对质量产生的影响进行相关的质量研究，验 证方法学是否适用，质控限度是否需要调整； （9）研究确定变更是否引起原料药稳定性的变化。
? 原料药的生产工艺变更是相对复杂的一类变更，对于同时存 在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主 要变更。
? 应充分评估原料药的工艺变更对其他事项所带来的风险
一、前言
2、与原料药工艺变更研究相关的技术要求
? 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》 ? 《化学药物杂质研究技术指导原则》 ? 《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》 ? “关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”
（国食药监注【2010】387号）附件 ? ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11
一、前言
3、强调两点
? 变更研究≠简化的研究 ? 变更会引发风险 对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要
二、原料药生产工艺变更研究 和评价的一般原则
二、一般原则
1、总体要求
变更研究指导原则中的要求：不应对药物的安全性、有效性 和质量可控性产生负面影响；
的CQAs产生直接影响； ? 由起始原料中引入的杂质的风险大大增加； ? 难以了解终产品中的杂质形成、去向和去除，给杂质谱分析
带来困难； ? 难以进行遗传毒性杂质的研究和控制
需重点论证起始原料选择的合理性
三、技术要求
关键质量属性（ CQAs）
? 原料药的CQAs通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳 定性的属性或特性，
明确变更的风险能否接受，以确定变更是否可以实施
制订风险控制的有效措施
变更研究和风险控制的主体 ----申请人
三、原料药生产工艺变更的技术 要求
三、技术要求
1、原料药工艺研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）；
（2）明确生产工艺路线，论证并制定起始原料；
（3）研究确认可能对原料药的CQAs产生影响的物料属性（如起始原料、 中 间体的属性）及工艺参数、确定关键工艺参数（CPPs）
三、技术要求
3、几类重要变更的主要研究内容和技术要求
目前申报量较大的几类重要变更： ? 变更整个工艺路线 ? 缩短合成路线 ? 变更反应条件和参数、变更某步或几步反应
以上几类变更皆属于 Ⅲ类变更。
三、技术要求
重要变更之一 ——变更整个工艺路线
? 动植物提取
化学合成
OH
? 微生物发酵
O
H 3CO
化学合成
变更程度越大，所引发的风险越高；
变更程度的大小是相对的，有时Ⅰ类变更 也可能会对终产品的关键质量 属性产生重要影响，应进行系统的研究与验证来评估变更所引发的风险。
二、一般原则
3、原料药生产工艺变更研究的逻辑
基于风险控制 基于科学 生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量可控性 带来风险
分析变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响， 并通过系统的研究与验证来评估这种变更是否可控
? 将原工艺的前面步骤转到联营企业或委托其他企业生产
? 购买其他公司按化工产品生产的中间体
原工艺：
Step1
R1
Step2
Step3
A
R3
R2
C
D
R1
R3
R4
精制
R1
R3
R4
Step6 F
Step5
Step4 E
变更工艺后，以E或F为起始原料经1-2步反应生成API。
三、技术要求
风险分析：
? 变更的风险更高 ? 变更后工艺路更短，新起始原料的质量波动可能会对终产品
（4）研究确定物料属性、工艺参数与原料药CQAs的关联；
（5）制定相关的控制策略、包括对物料属性的控制（如起始原料、中间 体）、过程控制、终产品的控制。
（6）生产工艺放大 ——原料药制备研究技术指导原则
（7）工艺验证
——CTD格式申报的技术要求
三、技术要求
2、原料药生产工艺变更研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）； （2）质量分析分析：根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs
原料药生产工艺变更的技术要 求及案例分析
主要内容
一、前言 二、原料药工艺变更研究和评价的一般原则 三、原料药生产工艺变更的技术要求 四、原料药生产工艺变更案例分析 五、小结
一、前言
一、前言
1、原料药生产工艺变更的重要性
? 原料药的工艺研究是整个药学研究的基础，原料药的工艺变 更可能会引发原料药的质量变更、制剂的相关变更，并对原 料药质量、制剂质量产生重要影响。牵一发而动全身！
NPh
AlCl3
Cl
Cl
Cl
N O NaOH
Cl
Cl
COONa
NH Cl
三、技术要求
风险分析： ? 该类变更的风险更高 ? 工艺控制与质量控制（如杂质谱）与原来基本无可
比性。 研究要求： ? 基本等同于新申请 ? 研究内容参照“原料药生产工艺研究的研究内容”
进行。
三、技术要求
重要变更之二 ——缩短生产工艺
N CH 3
三、技术要求
? 工艺路线A
原工艺路线
工艺路线 B
CH 2COOH
Cl
Cl
+
NH 2 Cl
变更后工艺路线
Cl H N
Cl
CH 2COOK
Cl
H N
Cl
CH 2COONa
O
Cl2
O
Cl
Cl
NPh
NHPh
PhNH2 Cl
Cl DMF Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
ClCH2 COCl
O CH2Cl
新要求： ? 变更申请时的生产工艺研究和控制、质量研究和控制等皆应
参照现行技术要求进行； ? 生产工艺变更后，新工艺原料药的质量不仅要不低于原产品，
其质量还应符合现行的技术要求。
二、一般原则
2、变更的分类
变更研究指导原则：Baidu Nhomakorabea程度分类
Ⅰ类变更 Ⅱ类变更 Ⅲ类变
小
大
Ⅰ类变更 ：变更试剂、起始原料的来源 Ⅱ类变更 ：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准 Ⅲ类变更：变更反应条件、合成路线… …
三、技术要求
（5）研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实 现变更所引起风险的有效控制；
（6）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认； （7）结构确认方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变
更是否引起原料药化学结构的变化、CQAs的变化（杂质谱、 晶型、粒度等）； （8）针对变更可能对质量产生的影响进行相关的质量研究，验 证方法学是否适用，质控限度是否需要调整； （9）研究确定变更是否引起原料药稳定性的变化。
? 原料药的生产工艺变更是相对复杂的一类变更，对于同时存 在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主 要变更。
? 应充分评估原料药的工艺变更对其他事项所带来的风险
一、前言
2、与原料药工艺变更研究相关的技术要求
? 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》 ? 《化学药物杂质研究技术指导原则》 ? 《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》 ? “关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”
（国食药监注【2010】387号）附件 ? ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11
一、前言
3、强调两点
? 变更研究≠简化的研究 ? 变更会引发风险 对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要
二、原料药生产工艺变更研究 和评价的一般原则
二、一般原则
1、总体要求
变更研究指导原则中的要求：不应对药物的安全性、有效性 和质量可控性产生负面影响；
的CQAs产生直接影响； ? 由起始原料中引入的杂质的风险大大增加； ? 难以了解终产品中的杂质形成、去向和去除，给杂质谱分析
带来困难； ? 难以进行遗传毒性杂质的研究和控制
需重点论证起始原料选择的合理性
三、技术要求
关键质量属性（ CQAs）
? 原料药的CQAs通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳 定性的属性或特性，
明确变更的风险能否接受，以确定变更是否可以实施
制订风险控制的有效措施
变更研究和风险控制的主体 ----申请人
三、原料药生产工艺变更的技术 要求
三、技术要求
1、原料药工艺研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）；
（2）明确生产工艺路线，论证并制定起始原料；
（3）研究确认可能对原料药的CQAs产生影响的物料属性（如起始原料、 中 间体的属性）及工艺参数、确定关键工艺参数（CPPs）
三、技术要求
3、几类重要变更的主要研究内容和技术要求
目前申报量较大的几类重要变更： ? 变更整个工艺路线 ? 缩短合成路线 ? 变更反应条件和参数、变更某步或几步反应
以上几类变更皆属于 Ⅲ类变更。
三、技术要求
重要变更之一 ——变更整个工艺路线
? 动植物提取
化学合成
OH
? 微生物发酵
O
H 3CO
化学合成
变更程度越大，所引发的风险越高；
变更程度的大小是相对的，有时Ⅰ类变更 也可能会对终产品的关键质量 属性产生重要影响，应进行系统的研究与验证来评估变更所引发的风险。
二、一般原则
3、原料药生产工艺变更研究的逻辑
基于风险控制 基于科学 生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量可控性 带来风险
分析变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响， 并通过系统的研究与验证来评估这种变更是否可控
? 将原工艺的前面步骤转到联营企业或委托其他企业生产
? 购买其他公司按化工产品生产的中间体
原工艺：
Step1
R1
Step2
Step3
A
R3
R2
C
D
R1
R3
R4
精制
R1
R3
R4
Step6 F
Step5
Step4 E
变更工艺后，以E或F为起始原料经1-2步反应生成API。
三、技术要求
风险分析：
? 变更的风险更高 ? 变更后工艺路更短，新起始原料的质量波动可能会对终产品
（4）研究确定物料属性、工艺参数与原料药CQAs的关联；
（5）制定相关的控制策略、包括对物料属性的控制（如起始原料、中间 体）、过程控制、终产品的控制。
（6）生产工艺放大 ——原料药制备研究技术指导原则
（7）工艺验证
——CTD格式申报的技术要求
三、技术要求
2、原料药生产工艺变更研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）； （2）质量分析分析：根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs
原料药生产工艺变更的技术要 求及案例分析
主要内容
一、前言 二、原料药工艺变更研究和评价的一般原则 三、原料药生产工艺变更的技术要求 四、原料药生产工艺变更案例分析 五、小结
一、前言
一、前言
1、原料药生产工艺变更的重要性
? 原料药的工艺研究是整个药学研究的基础，原料药的工艺变 更可能会引发原料药的质量变更、制剂的相关变更，并对原 料药质量、制剂质量产生重要影响。牵一发而动全身！
NPh
AlCl3
Cl
Cl
Cl
N O NaOH
Cl
Cl
COONa
NH Cl
三、技术要求
风险分析： ? 该类变更的风险更高 ? 工艺控制与质量控制（如杂质谱）与原来基本无可
比性。 研究要求： ? 基本等同于新申请 ? 研究内容参照“原料药生产工艺研究的研究内容”
进行。
三、技术要求
重要变更之二 ——缩短生产工艺
N CH 3
三、技术要求
? 工艺路线A
原工艺路线
工艺路线 B
CH 2COOH
Cl
Cl
+
NH 2 Cl
变更后工艺路线
Cl H N
Cl
CH 2COOK
Cl
H N
Cl
CH 2COONa
O
Cl2
O
Cl
Cl
NPh
NHPh
PhNH2 Cl
Cl DMF Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
ClCH2 COCl
O CH2Cl
新要求： ? 变更申请时的生产工艺研究和控制、质量研究和控制等皆应
参照现行技术要求进行； ? 生产工艺变更后，新工艺原料药的质量不仅要不低于原产品，
其质量还应符合现行的技术要求。
二、一般原则
2、变更的分类
变更研究指导原则：Baidu Nhomakorabea程度分类
Ⅰ类变更 Ⅱ类变更 Ⅲ类变
小
大
Ⅰ类变更 ：变更试剂、起始原料的来源 Ⅱ类变更 ：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准 Ⅲ类变更：变更反应条件、合成路线… …