原料药杂质管理规程精讲
原料药杂质控制策略
原料药杂质控制策略原料药的纯度和质量决定着制剂的质量，而杂质则会直接影响原料药的纯度和药效。
因此，药品的生产企业必须要制定出科学合理的原料药杂质控制策略，以保证药品质量的稳定性和可靠性。
首先，原料药的选用是保证杂质控制的第一步。
生产企业必须对原料药进行严格的认证和筛选，确保原料药的纯度高、质量好，且符合药典规定。
同时，还要对加工用的各种辅料和溶剂进行规范使用和科学管理，避免这些物质的杂质污染。
其次，对原料药的生产过程进行严格的监控和控制，特别是在中间体的合成和纯化过程中。
生产企业需要建立完善的原料药生产标准和操作规程，加强生产工艺的监测和控制，确保原料药生产过程中的环境、温度、压力、湿度等各项因素得到有效控制，从而减少可能产生的杂质。
第三，同样重要的是对原料药的检验和分析。
生产企业应该建立严格的杂质检测标准和流程，所有进口的原料药都需要进行全面、细致的检测和分析，确保其质量符合药品注册和审批的要求。
同时，在原料药的生产过程中，还应该定期对产品进行物理、化学和微生物检测，找出可能的杂质，并及时采取解决措施。
最后，生产企业应该建立健全的质量保障体系。
在原料药的生产和质量控制过程中，生产企业必须要严格执行GMP和GLP等相关规定，确保所有工作环节的规范化和标准化。
同时还需要加强内部管理，建立完善的质量跟踪和生产记录体系，及时记录和反馈产品质量信息，有效控制各类风险。
在现代医药工业中，杂质控制已成为企业质量管理的重要组成部分。
生产企业应该全面落实各项杂质控制策略，加强对原料药的生产和质量控制，确保生产的药品质量一直保持在高水平上。
只有这样，才能得到医生和患者的认可，并推动养老、医疗服务等事业的长足发展。
原料药杂质档案管理制度
一、目的为规范原料药杂质档案管理，确保原料药质量可控，提高生产效率，特制定本制度。
二、适用范围本制度适用于公司所有原料药生产、检验、质量管理部门及相关部门。
三、管理职责1. 质量管理部门负责原料药杂质档案的编制、审核、归档、保管和查阅工作。
2. 生产部门负责提供原料药杂质相关信息，确保信息的准确性和完整性。
3. 检验部门负责对原料药杂质进行检测，并将检测结果及时反馈给质量管理部门。
4. 相关部门根据工作需要，配合质量管理部门做好原料药杂质档案管理工作。
四、档案管理要求1. 档案资料应完整、准确、规范，包括但不限于以下内容：（1）原料药名称、规格、批号、生产日期、有效期等信息；（2）原料药杂质名称、含量、限值、检测方法等信息；（3）原料药杂质检测报告、检验记录、批生产记录等；（4）原料药杂质变更通知、工艺变更通知等。
2. 档案资料应按照以下要求进行整理和归档：（1）分类归档：按照原料药名称、规格、批号等进行分类归档；（2）编目：对每份档案资料进行编号，方便查阅；（3）保管：档案资料应存放在干燥、通风、防潮、防火、防盗的专用档案柜中；（4）借阅：查阅档案资料需经质量管理部门批准，并做好借阅登记。
五、档案更新与维护1. 档案资料应定期进行更新和维护，确保信息的准确性和完整性。
2. 档案资料更新内容包括：（1）原料药杂质检测结果的更新；（2）原料药杂质限值的调整；（3）原料药生产工艺、检验方法的变更；（4）其他需要更新和补充的信息。
3. 更新后的档案资料应及时归档，并做好相关记录。
六、监督与检查1. 质量管理部门应定期对原料药杂质档案管理进行检查，确保档案资料的真实性、完整性和准确性。
2. 对检查中发现的问题，应立即进行整改，并及时上报公司领导。
3. 对违反本制度的行为，将依法依规进行处理。
七、附则1. 本制度由质量管理部门负责解释。
2. 本制度自发布之日起实施。
(完整版)原料药和制剂质量标准精讲.doc
原料药质量研究的主要内容一、性状（一）外观聚集状态、色泽、臭、味、结晶性是对药物感官的一般性描述，一般无法定方法检查，但仍应准确描述。
（二）溶解性1.溶剂的选择应根据药物的结构和性质，考查药物在水与常用溶剂中的溶解度。
应选择与药物溶解特性密切相关的溶剂，配制制剂、制备溶液和精制操作有关的溶剂，避免使用昂贵的、毒性大的、不常使用的溶剂。
2.表述方式用“极易溶解”、“易溶”、“溶解”等术语来表示 (见《中国药典》凡例 )。
3. 试验方法按《中国药典》凡例的规定操作。
25±2℃，每隔 5分钟强力振摇30秒钟，观察 30分钟内的溶解情况。
（三）理化常数理化常数包括：熔点 , 馏程 , 凝点 , 比旋度 , 折光率 , 黏度 , 相对密度 , 酸值、碘值、羟值、皂化值，吸收系数等。
测定物理常数可以鉴别药物，也可以反映药物的纯杂程度。
注意事项：应按药典附录规定的方法进行测定。
测定前应按规定对仪器进行校正。
测定理化常数时应用精制品进行测定；质量标准中规定的理化常数范围，用试制的药物来测定。
固体药物：熔点、吸收系数。
液体药物：馏程、相对密度、黏度、折光率。
油脂类还需测定：酸值、碘值、羟值、皂化值。
有手性中心的药物：比旋度。
1、熔点照《中国药典》”熔点测定法”测定。
（1）中国药典使用毛细管法测定熔点，以供试品局部液化的温度作为初熔的温度，以全部液化的温度作为全熔的温度。
（2）所用的传温液、毛细管、升温速度等对测定结果有影响，应按药典要求进行测定。
（3）应使用分浸型的温度计，温度计应用熔点标准品进行校正。
(4)应用 D SC予以佐证。
2、吸收系数（ 1）测定方法配制高、低两种不同浓度的溶液（吸光度在0.3~0.4和0.6~0.8之间）各2份，或配制吸收度在0.1~0.8的系列浓度的溶液，在5台不同型号的紫外分光光度计上测定，按下式计算吸收系数。
要求：应使用对照品进行测定。
测定前应对容量仪器进行校正。
测定前应对紫外分光光度计进行校正。
原料药生产过程中控制黑点、杂点等异物产生规程
原料药生产过程中控制黑点、杂点等异物产生规程原料药生产过程中控制黑点、杂点等异物产生规程 SMP-ZL-Y022-03原料药生产过程中控制黑点、杂点等异物产生规程1.目地:建立原料药生产过程中控制黑点、杂点等异物产生规程，保证产品质量。
2.适用范围:本规程适用于原料药各车间从精制压滤到成品包装过程中的黑点、杂点等异物的控制3.责任人:QA、车间经理、主任、工艺员、操作工。
4.控制程序:4.1车间QA或工艺员全天在车间内巡回检查，把查到的问题随时制止、纠正、沟通，做好记录，给相关领导汇报，下班前向车间书面反馈信息，写清楚时间、岗位、事项、责任人。
4.2生产过程中如何控制黑点杂点等异物4.2.1生产过程中尽量密闭操作;特别是投料操作。
4.2.2控制所有原料，避免因原料带入异物;4.2.3不得不暴露操作的要对环境进行控制，最好是在洁净间或者类似洁净间的与外界有物理间隔并有空气控制的房间进行。
特别是最后几步。
4.2.4在适当的工艺控制点使用适合的过滤器。
过滤器的选择必须考虑滤芯或滤筒或滤袋等的孔径。
4.2.5针对工艺继续具体分析，找出可能出现小黑点的工艺环节，有针对性的采取措施。
4.2.6加强人员培训和管理、控制，杜绝因人员引起的小黑点问题。
4.2.7对黑点进行鉴定，是否是金属(有无磁性、将其放入水中看其沉降速度)，若是金属，就要重点从设备和使用的容器、工具着手调查;若是胶屑，就要从密封调查。
4.2.8摇摆颗粒机如发现筛网断裂可用金属探测器。
或用高磁体吸附。
4.3车间QA、工艺员每天按黑点、杂点等质量控制点检表检查,发现问题及时汇报对车间经理、QA经理( 4.4查明原因,整改措施完成后,方可继续生产。
黑点、杂点等质量控制点检表:检查人: 年月日序号检查内容结论 1 原料无异物是? 否?压2 滤袋完好，无破损、毛边。
是? 否? 滤工3 回压料液澄清，无不溶异物。
是? 否? 序4 员工鞋、衣、帽、手套穿戴整齐、规范，头发不外露无首饰、是? 否?不浓艳化妆。
原料药生产管理规程
原料药生产管理规程第一章总则第一条根据国家相关法律法规，为规范原料药生产管理行为，促进原料药生产质量稳定提高，制定本规程。
第二条本规程适用于原料药生产企业。
第三条原料药生产企业应当遵守国家有关生产管理制度，依法保障原料药生产的质量与安全。
第二章原料药生产管理组织第四条原料药生产企业应当设立专门的生产管理部门，负责原料药生产的组织与管理。
第五条原料药生产管理部门应当配备专业技术人员，具备相关生产管理经验和知识。
第六条原料药生产企业应当建立生产管理制度，明确生产过程中各个环节的职责和要求。
第三章原料药生产质量管理第七条原料药生产企业应当建立严格的原料药生产质量管理体系，确保生产过程中各项指标符合国家标准和要求。
第八条原料药生产企业应当对原料药的质量进行全面控制，确保所生产的原料药符合国家相关药品质量标准。
第九条原料药生产企业应当建立完善的原料药质量追溯体系，确保原料药的质量可追溯和溯源。
第四章原料药生产安全管理第十条原料药生产企业应当建立完善的生产安全管理制度，保障生产过程中的安全性。
第十一条原料药生产企业应当加强生产设备的维护和保养，确保设备运行正常、安全。
第十二条原料药生产企业应当进行生产过程中的安全培训，确保相关人员了解并遵守安全操作规程。
第五章原料药生产环境管理第十三条原料药生产企业应当对生产环境进行严格管理，确保生产场所卫生、整洁。
第十四条原料药生产企业应当建立完善的生产环境监测体系，定期对生产场所进行环境监测。
第十五条原料药生产企业应当保障生产环境符合国家相关卫生标准和要求。
第六章原料药生产质量记录与报告第十六条原料药生产企业应当建立原料药生产质量记录档案，记录生产过程中的各项数据和信息。
第十七条原料药生产企业应当定期向相关监管部门提交原料药生产质量报告，确保生产的原料药质量符合国家标准和要求。
第七章原料药生产质量监督检查第十八条原料药生产企业应当接受有关监管部门的质量监督检查，确保生产过程中各项指标符合国家相关标准和要求。
(医疗药品管理)Q新原料药中的杂质
（医疗药品管理）Q新原料药中的杂质新原料药中的杂质Q3a1．序言本文件旨于为化学合成的新原料药(这些新原料药尚未于任何地区或成员国注册)于注册申请时，对其杂质的含量和确认的申报提供指导。
本报导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。
本文件不涵盖生物／生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。
新原料药中的杂质分俩个方面阐述：·化学方面：包括对杂质的分类和确认、杂质产生的方案、建立规范以及对分析方法的简要讨论。
'安全性方面：某些杂质，他们于用于安全性研究和临床研究的新药批次中不存于和(或)实际水平高于那些批次，对这些杂质的确认进行专门指导。
杂质的阈值应确定，低于阈值的，则不需要确认。
2．杂质的分类杂质可分为下列类型：·有机杂质(和工艺和药物有关的)·无机杂质·残留溶剂有机杂质可能会于新原料药的生产过程和(或)储存期问有所增加。
这些杂质可能是确定的或者是未确定的、挥发性的或者非挥发性的。
它包括：·起始物·副产物·中间体·降解产物．试剂、配位体、催化剂无机杂质可能来源于生产过程，它们壹般是已知的和确定的。
它包括：．试剂、配位体、催化剂·重金属·无机盐．其他物质(例如：过滤介质、活性炭等)溶剂是生产过程中使用的有机或无机液体，由于它们壹般具有已知毒性，故容易选择控制方法。
不包括于本文件中的杂质为：(1)外源性污染物(不应该存于于新原料药中，能够用GMP来控制)；(2)多晶型(壹种新原料药的固态性质)；(3)对映体杂质。
3．杂质控制和方案的说明3.1有机杂质．申报者应对新原料药于合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存于和潜于的的杂质进行概述。
该描述应对合成中的化学反应、由原材料引起的杂质及可能的降解产物进行合理的科学的评估，这些讨论限制于那些根据化学反应以及关联条件下可能会产生的杂质。
原料药中杂质的控制78页PPT
60、生活的道路一旦选定，就要勇敢地 走到底 ，决不 回头。 ——左
静。——马·格林 47、在一千磅法律里，没有一盎司仁 爱。— —英国
48、法律一多，公正就少。——托·富 勒 49、犯罪总是以惩罚相补偿；只有处 罚才能 使犯罪 得到偿 还。— —达雷 尔
50、弱者比强者更能得到法律的保护 。—— 威·厄尔
56、书不仅是生活，而且是现在、过 去和未 来文化 生活的 源泉。 ——库 法耶夫 57、生命不可能有两次，但许多人连一 次也不 善于度 过。— —吕凯 特 58、问渠哪得清如许，为有源头活水来 。—— 朱熹 59、我的努力求学没有得到别的好处， 只不过 是愈来 愈发觉 自己的 无知。 ——笛 卡儿
《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录2：原料药
附录2：原料药第一章范围第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。
第二条原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。
第二章厂房与设施第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。
第四条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。
第五条质量控制实验室通常应当与生产区分开。
当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
第三章设备第六条设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。
当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。
第七条生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。
使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。
第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。
第九条难以清洁的设备或部件应当专用。
第十条设备的清洁应当符合以下要求：（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。
如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。
（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。
（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。
第十一条非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。
第四章物料第十二条进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用。
应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。
原料药的杂质谱分析技术要点
原料药的杂质谱分析技术要点来源：煤炭与化工引言杂质作为药品的一项关键质量属性，其研究是一项重要系统工程。
杂质谱分析对指引药品制备工艺的研发和优化具有指导意义，只有在全面杂质谱分析基础上，药品质量控制才能有的放矢；杂质谱分析也是杂质检查工作和建立合理可行检查方法的前提。
本文对化学合成原料药的杂质分析的一般原则、研究思路和实际工作情况进行梳理。
1、杂质分析的法规要求CTD 格式申报资料要求药品研发企业对杂质分析必须具备以下分析研究：（1）列出产品中可能的杂质列表，分析杂质的来源；（2）对已知杂质给出化学结构并提供结构确证研究资料；（3）杂质情况分析：杂质名称、杂质结构、杂质来源、杂质控制限度、是否定入质量标准。
2、杂质分类及应对策略2.1 有机杂质分析有机杂质分析是研究产品中实际存在的杂质和潜在杂质。
有机杂质潜在来源为工艺杂质及降解产物。
2.1.1 工艺杂质工艺杂质包括起始原料、中间体、试剂、配位体、催化剂等。
原料引入的杂质（根据其合成工艺分析杂质情况，重点关注可引入后续反应的潜在杂质）；副产物（结合工艺分析可能的副产物，清楚或了解及后续工艺中的去向，后续反应情况，重点关注可引入后续反应的副产物）；合成过程中产生的降解产物（通过对药物中的活性基团和不稳定基团进行分析推测，药物的降解途径和降解产物）。
对原料药合成过程和储存过程中最可能产生的实际存在和潜在的杂质进行综述分析，评估原料引入的杂质情况，深入理解制备工艺，掌握杂质的由来、去向，科学分析工艺杂质。
2.1.2 降解产物2.1.2.1 研究方法研究方法包括结构特征分析、稳定性试验、强制降解试验。
2.1.2.2 强制降解试验的目的强制降解试验的目的如下：（1）了解待测药品对氧化、光照、酸、碱、湿、热等的敏感程度，潜在的降解途径和降解产物情况；（2）验证分析方法是否可行，是否为专属性的检查方法；（3）为药品的长期试验和加速试验放置条件提供依据；（4）为选择包装材料提供依据。
食品药品原料中元素杂质的法规要求及控制方法
原料药中元素杂质的法规要求及控制方法张再奇元素杂质又称重金属，重金属原义指比重大于5的金属，元素杂质包括可能存在于原料、辅料或制剂中，来源于合成中催化剂残留、药品生产制备过程中引入或辅料中存在的、生产设备引入、或容器密闭系统引入。
某些元素杂质不仅对药品的稳定性、保质期产生不利影响，还可能因为潜在的毒性引发药物副反应。
因此欧盟、美国对杂质的控制越来越严格，对此项不断修订，中国在加入ICH后对此项检测应该也会向国际靠拢，因此了解法规对元素杂质的要求、建立有效的检测方法变得尤为重要。
一、各国法规变更史（1）EMA、EP关于元素杂质的修订EP最新版为9.0版，其中保留了2.4.8金属测试方法A-H；2.4.20章节金属催化剂和金属试剂残留检测；5.20金属催化剂或金属试剂残留。
但在9.3增补版（2018年1月1日实施）中5.20项下规定，元素杂质限度遵循ICH要求。
EMA对元素杂质的修订如下表1。
（2）ICH对元素杂质的修订历程ICH于2009年10月批准了Q3D，经多方讨论后，修订版本的Q3D step4于2014年12月16日生效，其中列出了24种元素杂质的三种给药途径的PDE 值，确定实施日期为：新上市许可为2016年6月生效，已上市品种为2017年12月生效。
（3）USP对元素杂质的修订历程FDA规定在2018年1月1日之后，针对USP药典品种，提交新的NDA、ANDA 应该符合USP<232>、<233>。
针对非USP药典品种，申请人提交新的NDA、ANDA时，应该遵循Q3D。
美国对元素杂质的规定与ICH规定在不同时期，内容不一致，但从2017年12月之后，USP对元素种类和限量均与ICH保持一致。
修订历程详见下表2。
（4）中国药典对重金属检测的修订中国药典对重金属检测的修订主要体现在表3中，名称仍然为重金属，方法仍采用比色法，2017年中国成为了ICH成员国，未来中国的药政监管将遵循ICH指南规定，元素杂质与国际接轨也是大势所趋。
药物杂质检测安全操作及保养规程
药物杂质检测安全操作及保养规程概述药物杂质检测是保证药品质量、确保临床用药安全和有效的重要手段。
为了保障检测人员的人身安全，正确运用仪器设备，维护设备、仪器的正常操作，降低仪器故障率，制定本规程，以作为药物杂质检测人员的工作指南。
安全操作规程一、实验室安全1.实验室应设有明显的禁止吸烟、禁止闲杂人员进入，禁止随手存放易燃、易爆、有毒、有害化学品的标志。
2.禁止在实验室内进食或饮酒。
3.实验操作时，应按照操作规程进行，正确使用仪器、设备。
4.对易燃、易爆、有毒、有害化学品应妥善存放，按规定分类标志，并参照MSDS制定相应的应急处置措施，谨防事故发生。
二、仪器设备安全1.使用前应检查仪器电源、仪器本体和仪器连接线等是否正常工作，使用中如出现异常情况应第一时间停机排除。
2.使用仪器时应严格按照仪器操作说明进行操作，禁止随意更改、拆卸仪器部分或更改配置，禁止在仪器上存放或放置物品。
3.使用滴定仪时，应使用易燃物质特制的板版，防止火源直接与酸堆接触，引起反应，产生爆炸。
4.使用荧光分析仪时，应禁止长时间照射非被检测物质，以免影响光电增益、信噪比、精度等性能指标。
三、药物杂质样品安全1.药物样品应存放于阴凉、干燥、通风、无毒、无臭等环境下，避免阳光直射、高温高湿等条件导致样品变质、发生化学反应，影响检测结果。
2.药物样品应标注名称、批号、来源、生产日期等基本信息。
3.药物样品应按要求进行准备，避免对样品产生影响。
4.异常药物样品应禁止操作，应按规定报告请相关部门处理。
四、自我保护措施1.操作时应穿戴清洁、干燥的实验服，避免污染样品。
2.使用易燃、易爆、有毒、有害物质时应戴适合的口罩、护目镜、防护手套等。
3.操作前应先了解实验中可能存在的危险性，未登录或未经培训的人员禁止操作。
4.吸入有毒气体或误食化学试剂后，应立即采取抢救措施，并及时送往医院，确保人员安全。
保养规程一、设备保养1.检测仪器应按照操作手册的要求对仪器设备进行保养，包括清洁、消毒、加油等。
制药原料行业规程
制药原料行业规程引言：制药原料行业是医药产业链中的关键环节之一，直接关系到药品的质量和安全。
为规范制药原料行业的生产流程、质量控制和安全管理，维护公众的健康利益，制定相应的规程、规范和标准是必要的。
本文将就制药原料行业的规范、规程和标准进行探讨和阐述。
一、制药原料行业概述制药原料行业是指生产和供应用于制药工艺中的原料药、辅料药以及相关中间体化合物的行业。
制药原料行业直接关系到药品的质量，是制药业的基石。
二、质量管理规程1. 原料药质量管理规程原料药质量管理规程主要规定了原料药的采购、贮存、分装、检验和出厂等环节的要求，包括原料药的纯度、杂质、含量等指标的检测标准和方法，确保原料药质量稳定可靠。
2. 辅料药质量管理规程辅料药质量管理规程主要针对用于药品制剂中的辅料药，如溶剂、助溶剂、填充剂、草药提取物等，规定了辅料药的生产、质量控制和使用的技术要求，以保证药品制剂的稳定性和安全性。
三、生产流程管理规范1. 原料药生产流程管理规范原料药生产流程管理规范主要涉及原料药的生产工艺流程的规范化要求，包括原料的选择、合成反应、分离纯化、干燥和包装等环节的规范，以确保原料药的质量和纯度。
2. 辅料药生产流程管理规范辅料药生产流程管理规范主要涉及辅料药的生产工艺流程的规范化要求，包括原料的选择、提取、干燥、浓缩、喷粉和包装等环节的规范，以确保辅料药的质量和稳定性。
四、安全管理标准1. 原料药安全管理标准原料药安全管理标准主要包括原料药的储存、运输、使用和废弃物处理等方面的安全管理要求，确保原料药的安全性和环境友好性。
2. 辅料药安全管理标准辅料药安全管理标准主要包括辅料药的储存、运输、使用和废弃物处理等方面的安全管理要求，确保辅料药的安全性和环境友好性。
五、质量标准体系制药原料行业质量标准体系是指制药原料行业中涉及到的各项质量标准的集合体，包括国家标准、行业标准、企业标准等。
质量标准体系是保证制药原料质量的重要保障，有助于提高产品质量，促进行业的发展。
原料药管理制度流程
原料药管理制度流程
1.为加强原料药的质量控制和管理，确保原料药经营过程中的质量，依据《中华人民共和国药品管理法》、《药品经营质量管理规范》及其《实施条例》、《药品说明书和标签管理规定》特制订本制度。
2.内容：
2.1原料药购进管理：
“按需进货、择优选购、质量第一”的采购原则，应从具有生产、经营原料药范围的药品生产、经营企业购进。
2.13原料药的采购活动应符合公司购进药品的管理制度。
2.2原料药收货管理：
2.3原料药验收管理：
“验讫”字样。
“已抽样”的《进口药品通关单》。
2.4.原料药储存保管管理：
℃；阴凉库不高于20℃；冷库：2-8℃；相对湿度：35%-75%），将验收合格的原料药存放于相应的库区中，原料药应专区存放，并有明显标识。
2.5.原料药养护管理：
2.6.原料药销售管理：
2.7.原料药出库复核管理：
“先产先出、近期先出、按批号发货”的原则出库，如“先产先出”和“近期先出”出现矛盾时，应遵循“近期先出”的原则。
2.8原料药运输管理：
公司经营范围：1中成药2化学药3抗生药4生化药品5生物制
品
2.9原料药效期管理：
2.9.1近效期原料药为有效期等于或小于六个月的原料药。
2.10.不合格原料药的管理：
包括内在质量不合格、外观质量不合格和包装不合格的药品。
2.11原料药销售退回、购进退出管理：按公司退货药品的管理制度执行。
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1. 目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。
2. 适用范围：本公司生产的原料药产品。
3. 责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。
4. 内容：4.1杂质的定义及分类4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。
4.1.2分类：●按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。
（1）有机物质①有关物质－起始原料－中间体、副产物－降解产物－聚合物－异构体②多晶型杂质（2）无机杂质－无机盐阴离子阳离子－重金属催化剂－过滤介质、活性炭（3）有机挥发性物质残留溶剂●按来源分类：有关物质（反应前体、中间体、副产物、降解产物等）、其它杂质、外来物质。
●按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。
4.2杂质的检测方法●原子吸收分光光度法：检查金属杂质●毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两个特定杂质●色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法薄层色谱法，作为液相色谱法的补充气相色谱法：检查挥发性杂质●热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性）●拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射●生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量）4.3杂质的控制4.3.1残留溶剂控制●标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查；●建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法；●应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解；●方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰；●采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。
4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题①共出峰干扰②热降解干扰③基质效应的影响④药品溶解性的影响⑤溶剂介质的影响4.3.1.2药物研发中残留溶剂研究存在问题：①表述不全面或不准确②对色谱图中出现的未知峰未进行研究③试验条件未进行考察④方法学验证不全面4.3.2无机杂质的控制4.3.2.1无机杂质来源：来自工艺、原料或降解产物4.3.2.2主要控制项目有：氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、磷酸盐、溴化物、碘化物、重金属等。
4.3.3有关物质控制4.3.3.1有关物质的来源－起始原料－中间体、副产物－降解产物－聚合物－异构体多晶型杂质4.3.3.2分离及检测方法4.3.3.2.1高效液相色谱法●关于系统适用性试验要求：色谱柱①大多为反相高效液相法，采用C18、C8、苯基等键合硅胶填料，以C18为最常用；②目前C18色谱柱类型也很多，不同基质、不同载碳量、不同封端处理方式、不同纯度、不同粒径、孔径、柱长等，影响因素较多，方法研究时应注意粗放度考察；③还有的采用离子色谱法，采用离子色谱填料。
④也有采用分子排阻色谱法，有的采用亲水改性硅胶；●关于系统适用性试验要求：流动相①在保证灵敏度的前提下，一般采用等度洗脱；必要时可采用梯度洗脱方式（如：多杂质组分的分离，等度洗脱分离效果不佳；或杂质性质相差较大，等度洗脱时间过长，损失灵敏度）②流动相以挥发性流动相为好，一般情况下尽量不加离子对试剂。
●关于系统适用性试验要求：检测器①一般采用紫外检测器：波长的选择更加关注杂质的最大吸收或最佳检测参数，以提高杂质的检测灵敏度；②难以兼顾各杂质可选择多波长检测；③部分品种采用蒸发光检测器：谨慎选用蒸发光检测器，必要时对主要实验参数进行描述。
●关于系统适用性试验要求：分离度2010年版加强了对分离度的要求，通过分离度的限制来保证分离的重现性。
要求杂质和主成分、杂质之间的分离度均要得到良好保证。
●关于系统适用性试验要求：拖尾因子对于在色谱系统中峰形非对称的色谱峰规定该色谱峰的拖尾因子是很有意义的，以保证色谱峰不会因拖尾严重，而导致杂质峰包裹在主峰中未被检出。
●关于系统适用性试验要求：灵敏度试验通过配制灵敏度试验溶液（主成分浓度一般与报告限一致），并规定灵敏度试验溶液中主成分的信噪比，可以更好地保证方法的重现性、灵敏度和测定结果的准确性。
●关于系统适用性试验要求：报告限通过规定小于对照溶液主峰面积的一定量的色谱峰可忽略不计，可保证积分参数设置的合理性和一致性。
●关于定量方法（1）杂质对照品外标法：采用杂质对照品，按外标法计算，应注意该杂质线性范围的考察。
（注意：如引入了定量杂质对照品，则该杂质对照品的质量应满足定量要求。
）（2）加校正因子的自身对照法：若仅在实验过程中可提供相应质量和数量的杂质对照品，而长期提供符合要求的杂质对照品难度较大，则考察该杂质相对于主成分的校正因子。
（用于测定校正因子的杂质对照品应按定量对照品的要求进行标化），采用加校正因子（超出0.9～1.1）的主成分自身对照法进行检查。
（3）不加校正因子的主成分自身对照法：大多数品种采用了这种方法对杂质进行控制。
（4）峰面积归一化法：2010版化学药品中很少使用，在保证0.1%或0.05%、甚至更低含量的杂质能被检出的情况下，主成分浓度就会很高，如采用该法应考虑最小组分和最大组分的检测响应是否在主成分的线性范围内。
谨慎使用。
4.3.3.2.2气相色谱法●系统适用性要求例1：壬苯醇醚（游离环氧乙烷）—分离度例2：甘油（二甘醇、乙二醇与其他杂质）—分离度、重复进样精密度4.3.3.2.3薄层色谱法●优化方法，分离度试验和灵敏度试验例1：司坦唑醇—与美雄诺龙分离度例2：苏氨酸（其他氨基酸）供试品溶液（10mg/ml)对照溶液(0.05mg/ml)灵敏度测试溶液(0.02mg/ml)●混合对照品溶液（苏氨酸和脯氨酸）—分离度规定：灵敏度测试溶液应显一个明显斑点，混合对照品溶液中应显两个清晰分离的斑点，供试品溶液除主斑点外所显杂质斑点的个数不得超过1个，其颜色与对照溶液的主斑点比较，不得更深（0.5%）。
4.4原料药有关物质的分析方法4.4.1方法学要求：1）专属性：a、已知杂质：可采用在供试品中加入杂质对照品的方式。
b、未知杂质：用含有杂质的样品进行测定，如粗品和母液。
采用破坏方式检测，如强光、酸、碱、高温、高湿或氧化反应等方式。
必要时用二极管阵列或质谱检测，进行纯度检查。
特别应关注稳定性试验中出现的重点杂质。
2）检测限和定量限：目视法和信噪比法。
信噪比法：检测限的信噪比应大于3：1。
定量限的信噪比应大于10：1。
3）线性范围：一定要涵盖全部测定浓度，特别是面积归一化法。
4）准确性和重复性试验：针对已知杂质，采用杂质对照品法。
5）耐用性：应考察因素：被测溶液的稳定性、样品提取次数、时间、流动相的组成和pH值、色谱柱、柱温和流速等。
6）建立方法应采用几种不同的分离方法或不同测试条件，以便对比结果，选择较佳的方法。
7）应考虑方法普遍适用性，所使用的仪器和试剂易于获得特殊试剂应在质量标准中说明。
8）特殊试剂应在质量标准中说明。
4.5原料药杂质档案4.5.1按受控的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案。
4.5.2杂质档案应当描述产品中存在的已知和未知的杂质情况，注明观察到的每一杂质的鉴别或定性分析指标（如保留时间）、杂质含量范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。
4.5.3杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关，从植物或动物组织制得的原料药、发酵生产的原料药的杂质档案通常不一定有杂质分布图。
4.5.4应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量的变化。
4.5.5杂质档案类似于有关物质的图谱。
一般是这样建立的：①要有稳定的生产工艺，这样生产出的产品的质量是稳定的，也就是说，产品中所含的杂质数量、杂质含量是相对稳定的。
这是重要前提。
②如果有标准品，先建立标准品的HPLC的谱图。
③随即选取不同时间生产的产品，按含量方法检验，批数10批或更多，一定要有代表性。
分别用HPLC检验，得到每批的产品图图。
④对这些产品的图谱进行分析，检查最多含有几种杂质，将含有最多杂质的HPLC的产品图谱，暂作为杂质标准图谱档案。
⑤结合生产使用的原材料，生产过程中可能产生的降解物或生成的其他物质（可采用破坏试验手段），对每一个杂质，进行定性；按现有手段，不能定性的，也要结合生产工艺和产品的理化特性逐一分析，日后可有条件时，在定性。
⑥在上面的基础上，通过比较日常生产的产品的检验结果，一杂质数量最多的的一张产品的HPLC图谱，作为该产品的杂质档案图谱。
也就是产品的杂质标准图谱。
⑦建立了杂志档案标准图谱后，就可以把每批产品的杂质和档案图谱进行比较。
来考察生产工艺或贮藏条件对质量的影响。
如果，发现产品图谱中的杂质个数你档案图谱多了一个或是少了一个（或更多），那么我们就要分析，是什么原因造成的，是生产工艺波动，人员操作失误，还是其他原因。
4.6研究程序4.6.1原料药杂质研究应制定研究方案，内容应包括：研究目的、研究范围、研究小组成员及职责、研究依据、研究时间、研究内容、结果分析、结论及评价。
4.6.2研究目的：简要说明原料药在生产过程中可能出现的已知或未知杂质，并结合强降解试验结果、加速/长期稳定性试验结果，对原料药的杂质情况进行综合分析研究，对长期/加速稳定性数据中的杂质进行汇总，并列入年度质量审核报告中，研究周期到产品复检期为止。
4.6.3研究范围：原料药相关物质检测方法选择性的确认、原料药杂质情况确认及杂质变化趋势。
4.6.4研究依据：ICH指南12.8（Validation of Analytical procedure）及原料药降解反应报告。
4.6.5研究时间：原料药生产工艺稳定后开始收集相关物质的数据，直至原料药复检期止。
当工艺发生变化后，新工艺产品的杂质必须和之前工艺典型产品杂质档案进行比较和分析。
4.6.6研究内容4.6.6.1根据原料药含量及相关物质的检测方法、原料药关键起始原料及各步中间体检测方法，确定使用的检测仪器配置、试剂及标准品、测试条件、溶液配制。
4.6.6.2根据原料药含量测定方法验证中的方法选择性的研究，确认主峰与已知杂质的保留时间及分离度，应符合原料药含量测定方法中系统选择性的要求；对于无已知杂质的原料药，其含量测定方法确定的色谱条件，除分离度外，应符合原料药含量测定方法中系统选择性的要求。
确认原料药生产工艺过程中从关键起始原料开始，各步中间体在相同的色谱条件，生产过程中的杂质产生情况，确定最终产品中杂质与关键起始原料及各步中间体的对应情况。
若采用HPLC方法，则在选择性试验时，应对样品进行DAD检测。
4.6.6.3在进行含量选择性试验时，若发现关键起始原料、各步中间体及成品在原料药含量测定的色谱条件下，个别物料无出峰时，则应考虑采用该物料的检测方法对上述关键起始原料、各步中间体及成品进行检测，以确定成品中杂质的原源。
4.6.6.4原料药杂质情况的确认根据原料药含量及有关物质检测方法验证报告中对原料药三批验证批号的杂质检验结果，确认生产的原料药含有的杂质情况。