原料药中的杂质

工业指南

简化新药申请: 原料药中的杂质

美国健康与人类服务部

食品药品管理局

药品评价与研究中心(CDER)

2009年6月

仿制药办公室

第1次修订

工业指南

简化新药申请: 原料药中的杂质

从以下部门可得到额外的副本：

Office of Communication

Division of Drug Information, WO51, Room 2201

Center for Drug Evaluation and Research

Food and Drug Administration

10903 New Hampshire Ave.

Silver Spring, MD 20993-0002

Phone: 301-796-3400; Fax: 301-847-8715

druginfo@

/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm

美国健康与人类服务部

食品药品管理局

药品评价与研究中心(CDER)

2009年6月

仿制药办公室

第1次修订

目录

I．介绍 (4)

II．背景 (4)

III．原料药标准中杂质名单及对其设定的可接受标准 (5)

A. 原料药标准中杂质名单 (5)

B. 为杂质设定可接受标准 (6)

IV．杂质的确认限度 (6)

A. 确认限度 (7)

B. 确认程序 (7)

1. 对比分析研究 (7)

2. 科学文献和重要代谢物 (7)

3. 毒性研究 (7)

附件：原料药中杂质的鉴定限度和确认限度 (8)

工业指南1

ANDAs：原料药中的杂质

该指南代表食品药品管理局（FDA）对该主题目前的想法和思考。它并不产生或授予任何人任何的权力，并不对FDA或公众产生约束。你可以使用另外的方法，如果这种方法可以满足所适用法规的要求。如果你想讨论这种方法，可以与FDA负责执行该指南的人员联系。如果你不能确认与适合的FDA人员联系的话，请拨打该指南扉页上所列的适合的号码

I．介绍

该指南提供关于使用化学合成生产的原料药中杂质的包括相关报告、鉴定和质控的化学、制造和控制（CMC）信息的修订的建议，适用于下列申请的提交2：

z首次简化新药申请（ANDAs）

z药物主文件（DMF）（含II类DMF）

z原料药的工艺或合成变更的ANDA补充

该指南也提供建立原料药杂质可接受标准的建议。

下列类型的原料药不包含在该指南中：

z生物/生物技术产品

z肽

z寡核苷酸

z放射性药物

z发酵产品

z来自发酵产品的半合成产品

z植物药

z动物或植物来源的粗品

FDA 的指南文件，包括本指南在内，没有法定的强制执行的责任。相反地，指南描述的是官方目前对这个问题的思考与观点，应仅视为建议，除非引用了具体的药政或法定要求。官方指南中所用的应当一词意味着建议或推荐什么事情，但并不是必需的。

II．背景

在1999年11月，FDA首次出版了该指南的第1版。因为ICH的工业指南Q3A：原料药中的杂1该指南系食品药品管理局药品评价和研究中心制药科学办公室和仿制药办公室起草。

质（修订本1）(Q3A(R)，2003年) 变更了对于新药申请（NDAs）的原料药中有关杂质的推荐内容，我们就开始努力修订针对于ANDAs3的该指南。在2005年1月31日（70 FR 4857），FDA向公从发布可获得修订稿草案以评价。该评价期于2005年6月6日结束。当局收到了大量的注解，在开始处理该指南定案时进行了认真的考虑。

FDA相信Q3A(R)指南的大部分内容适合于ANDAs，特别见I-V部分和附件，限度4。

III．原料药标准中杂质名单及对其设定的可接受标准

申请人在提交ANDAs、DMFs（含II类DMF）和原料药的工艺或合成变更的ANDA补充时，需提交必要的标准以保证原料药的特性、规格、质量和纯度5。提交的资料应在原料药标准中列出杂质并为这些杂质设定可接受标准。

A. 原料药标准中杂质名单

我们建议原料药标准中包含杂质的名单。稳定性研究、化学开发研究和例行批分析可以用于帮助预测可能存在于工业化产品中的这些杂质。根据采用所确定的工业化生产工艺生产的批次中发现的杂质而制定的原料药标准中的杂质名单是非常重要的。

申请人同样应将原料药标准中对于杂质的纳入和排除的基本原则包含于提交资料中。该基本原则中含有对于所考虑批次中观察到的杂质谱连同采用所确定的工业化生产工艺生产

的批次中的观察到杂质谱的讨论是非常重要的。

在该指南中，包含在原料药标准中的具有确定的可接受标准的单个杂质被称为特定杂质。特定杂质可以是确定的或未确定的。我们建议被估计高于Q3A(R)中的鉴别限度所存在的特定确定杂质连同特定未确定杂质应包含于杂质名单中。对于已知具有不同寻常效能的或产生毒性或非期望的药理作用的杂质，我们建议分析规程的定量和/或检测限应符合该杂质所期望控制的限度水平。

当特定未确定杂质被列入原料药标准中，我们建议申请人同样描述在建立该杂质的限度水平时试图鉴别的努力并清楚地陈述所用的程序和所做的假设。采用适当的定性分析说明标识（如：未确定A，相对保留时间为0.9的未确定）与特定非确定杂质相关联是非常重要的。我们建议你同样包含未超过鉴别限度的任何非特定杂质的一般可接受标准和总杂质的可

接受标准（见Q3A(R)附件1）。

在适合情况下，原料药标准应包含下列类型杂质的名单：

z有机杂质

-各特定确定杂质

-各特定未确定杂质

3 CDER 指南文件可以在互联网上找到：

/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm. 我们定期更新指南，为了保证

你获得指南的最新版本，请检查CDER指南网站。

4请注意在2008年6月，FDA出版了ICH Q3A(R)的第2个修订本，更新了一个在ANDA指南中没有要求的附件。