细胞基本功能与药物作用靶点

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我国药品市场现状及存在的问题 我国药品市场现状及存在的问题 市场
• • • • • • 我国医药业年均增长17%,在36个行业中排第18-20位,总值占GDP的3.2%. 1)制售假劣药行为屡禁不止。生产和销售假劣药的范围和规模不断扩大。 2)药品虚假广告铺天盖地。夸大疗效被药企奉为营销宝典,违法率达95%。 3)药品购销不规范,商业贿赂严重,回扣风行。行贿受贿已是公开的秘密。药品 在流通过程中价格翻十几倍,造成药价过高。研发好药不如搞定几家医院! 4)无证经营和超范围经营, 买卖、出租、出借许可证等屡禁不止。 5)零售药店和生产企业不规范。80%以上购药者会向药店销售员咨询,大多数最 后采纳其意见选药。但药店销售人员70%以上未经正规医药知识培训。销售员为 “厂家提成”而向顾客推荐高价药。 一些药企取得GMP等认证后,为节约成本和迅速获利而降低生产条件和管理。
我国药物创新和研发存在的问题 我国药物创新和研发存在的问题 研发
• 1.研发经费不足。全国药物研发总投入少于美国的辉瑞公司。 • 2.技术水平有限,研发团队建设不力。药物行业是技术密集型行业。 没有几个企业真正投入技术力量研发新药,无研发部门或研发部门转行。 国外药企研发人员占从业员30%,我国不到4%,且大多从事技术型改造。 • 3.主流研发机构与药企合作不成熟。研究机构重文章,企业重市场。 • 4. 宏观政策影响大,缺乏总体规划,高税收和逐年降价使企业濒临停产。 • 5. 知识产权问题日益突出。外国药企纷纷加大在中国的知识产权保护。 在国外上市的新药中几乎不可能有新药供国内药企仿制。美国、日本、 欧盟批准的新药在化合物专利、制备工艺专利、适应症专利、用法用量 专利都获得相应的保护。
3. 药物分子为探针发现药物靶标
药钓靶” 靶钓药” 1) “药钓靶”与“靶钓药”: 生物分子相互作用分析。用药物单分子作 为探针,跟踪监测它与蛋白质分子之间的相互作用来发现药靶。 为探针,跟踪监测它与蛋白质分子之间的相互作用来发现药靶。
配体垂钓: 将药物分子探针固定在传感器芯片表面,将与之相互作用的分子 (如配体蛋白质)溶液流过芯片表面,检测溶液中分子与芯片表面分子结合和 解离的整个过程,称作“配体垂钓” 。 亲和层析: 亲和层析: 固定药物分子筛选靶点,或固定靶点来筛选药物分子。
我国药物研究与开发
• 生命科学各领域中最薄弱,最落后,面临危机 • 西药: 到目前为止只有开发了半个(青蒿素)或一个半自主药物 • 中医药: 最古老,也最落后
• 缺乏系统的药物研究与开发体系 • • • • 急功近利,投机取巧,夸大吹嘘等成风, ”研发”了大量无用新药,无用新药 批文 中国工程院医药卫生学部院士秦伯益: “国家投入大幅度增长、新药苗头不 断涌现,可成果寥寥无几,有国际影响的创新药一个都没有。” 49年以来,我国自主研发、有国际影响的“新药”仅两个,50年代合成的二巯 基丁二酸钠和60年代开发的青蒿素。60年代至今,无一原创药诞生。 我国每年都有上百新药被注册,而美国、英国一年难出几例新药
1.上市药物的靶标数量 1.上市药物的靶标数量
• Drews等(1997) 粗略推定为483 483个分子药物靶标。 483 • • Hopkins 和 Groom (2002) 根据药物起效的5条原则,目前药物仅通过120 120个靶 120 标起主要作用。 Golden (2003) : 所有上市药物对应了273 273种蛋白。 273
药物研究与开发是我国 最有发展潜力的行业之一
药物开发途径的变化
传统的药物筛选途径
化合物 → 组织,细胞,动物 → 分子(作用靶) → 人体 组织,细胞, 分子(作用靶)
现代药物筛选途径
分子(作用靶) 细胞,组织,动物, 分子(作用靶) → 化合物 → 细胞,组织,动物,人体
靶点药物与靶向治疗
靶点/标药物 靶点 标药物 (主动靶向 主动靶向) 主动靶向 药物与病变细胞特定部位或特定分子结合来实现药物的作用。 大多是与特定细胞或蛋白有特异反应的分子或分子基团,如抗体、 单抗、蛋白受体、激素类等。
二. 药靶 (Drug Targets)
1 药靶的定义: 存在于组织细胞内, 与疾病发生有因果关系或参与疾病 发展, 与药物相互作用,并可通过药物对其进行调节而实现治疗目的 的特定生物分子 2 药靶的条件: 与疾病相关, 有适当的化学特性和亲和力结合小分子物, 在病变细胞或组织中表达,在细胞培养体系中可通过调节靶标活性产 生特定效应,在动物模型中再现,药物在人体内有效。 3. 药靶的化学成分: 绝大多数(98%以上)为蛋白质。50%以上属G蛋白耦 联受体,丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶,锌金属肽酶,丝氨酸蛋白 酶,核激素受体及磷酸二酯酶等6个家族。 4. 药靶的意义: 药物发现从依赖动物筛选逐渐转变到“一病一靶”。是 高通量药物筛选及其模型建立的基础. 5. 最成的例: 胆固醇合成抑制剂 HMG(3-羟基-3甲基戊二酸单酰)辅酶A还 原酶为靶点的选择性抑制剂, 已有系列他汀类降脂药物,全球销售量 最大药,最有效降胆固醇药.
2) 宿主和病原菌或正常细胞与病理细胞之间的基因差异表达 差异表达和基因序 差异表达 序 列分析,找出疾病相关基因. 3) 疾病相关基因(靶基因)功能分析,包括基因敲除,过量表达, RNA 干扰,反 功能分析
义mRNA 和核酶抑制及计算机模拟基因产物结构和功能分析,确认药物靶点.
2. 以蛋白质组学为基础发现药物靶标
如: 用基因芯片研究苦参碱诱导白血病K562细胞基因表达谱,发现CCNB1, cyclinD1,PCNA等基因表达显著改变,可能是苦参碱作用靶点。
四. 基于靶标的药物设计
利用配体-靶标复合物三维结构信息设计新药,基本过程: ① 确定药物作用靶标(如蛋白质、核酸等) ; ② 对靶标进行分离纯化; ③ 确定靶标三维结构,提出系列假定配体与靶分子复合物的三维结构; ④ 依据这些结构信息,利用相关计算机程序进行配体分子设计,模拟出最 佳配体结构模型; ⑤ 合成模拟结构物,测试活性。若满意可进入前临床实验. 重复以上过程, 直至满意为止. 需要的条件: 需要的条件: X射线衍射和核磁共振(NMR)等结构研究手段,研究靶蛋白分 子结构,计算机辅助的靶蛋白结构模型建立和药物设计。 如治疗艾滋病 艾滋病的安瑞那韦(amprenavir, Agenerase) 和奈非那韦 艾滋病 (nelfinavir, viracept) 就是用HIV蛋白酶的晶体结构开发的药物.
局部给药: 局部给药 膏药,局部用散剂,眼膏,眼药水,宫内给药,栓剂,肠溶剂, 手术靶向给药: 手术靶向给药 穿刺给药,手术局部给药,脏器动脉/血管给药, 靶向给药 (被动靶向 被动靶向) 被动靶向 长效缓释剂或前体药物: 长效缓释剂或前体药物 微球,微囊, 脂质体,磁性微球, 细胞载体, 药物-大分子/配体/单克隆抗体结合物 我国研究: 我国研究 脂质体, 药物-糖蛋白/单克隆抗体结合物, 蛋白质等 各种天然与合成物相结合物的微球, 肝/脑靶向前体药等 存在的问题: 存在的问题 工艺复杂,载药量少, 稳定性差, 制剂, 体内代谢, 评价 与标准, 体内生理作用等. 大量生产尚有不少问题.
细胞的基本功能与药物作用靶点
邓小波 20092721019 济南大学医学与生命科学学院 制药工程 0902班 班 759266296@qq.com
内容
一. 前言(细胞基本功能简述) 二.我国药物行业存在的问题简介 二. 药物靶,靶点或靶标 三. 药物靶标的发现 四. 基于靶标的药物设计 五. 靶点药物开发概况 六. 基于靶标的天然药物 七. 多靶点药物的开发 八. 重要疾病的靶点药物
• Imming (2006) 等对药物靶标作了明确界定,认为药物靶标是一种能够与化学 试剂特异结合并产生临床疗效的分子结构。不包括药理学和生物化学研究工 具以及相关技术。得出的结论:目前的分子药物靶点数目为218 218个。 218 • Overington 等(2006)提出有价值的评估: 药物数量减至1357 (2006)提出有价值的评估 提出有价值的评估: 1357种。所有药物 1357 通过324 324个靶标起作用,其中266 266个为人类基因衍生的,其余为病原体靶标。 324 266 • 小分子药物作用于248 248种蛋白,其中207个靶标由人体基因组编码;口服小分子 248 药物靶标227个,其中186个为人类基因靶标。
蛋白质相互作用: 2) 蛋白质相互作用: 蛋白质与蛋白质相互作用。 常用方法: 有酵母双杂交,噬菌体展示,表面等离子共振,串联亲和纯化和双分 常用方法: 子荧光互补等。 酵母双杂交是发现药靶的重要途径。通过报告基因表达产物可敏感地检测蛋 酵母双杂交 白质之间相互作用路径及药物干扰阻止其相互作用以达到治疗疾病的目的。
细胞的基本功能
细胞功能
细胞膜结构及物质转运功能 细胞的跨膜信号转导功能 细胞的生物电 骨骼肌细胞的收缩功能
第一节 细胞的物质 转运功能转运功能-1
细胞膜结构及物质转运功能
一. 细胞膜的化学组成和分子结构 二. 细胞膜的物质转运功能
第一节 跨 膜信号
细胞的跨百度文库信号转导功能
一. 通道蛋白完成的跨膜信号转导 受体- 蛋白二. 受体-G蛋白-第二信使组成的跨膜信号转导
人体内可能的药靶约3000~15000个,目前发现的 不到500个,多数药靶是蛋白质,如酶、受体、激素。
差异蛋白质: 1) 差异蛋白质: 差异蛋白组学法比较疾病和正常状态蛋白表达差异,找可能药靶. • • 常用技术: 常用技术: 蛋白质芯片,二维凝胶电泳,同位素亲和标签,双向荧光差异凝胶电 泳等技术及它们和质谱鉴定的结合。 应用较多的: 二维凝胶电泳和质谱分析 应用较多的: 二维凝胶电泳和质谱分析。 急性淋巴细胞白血病中的高表达多肽Op18有磷酸化和非磷酸化两种形式,抑制 Op18及其表达或磷酸化能有效抑制肿瘤细胞增殖,有望以Op18为靶开发药物。
计算机模拟: 以药物为探针, 2) 计算机模拟: 以药物为探针,计算机模拟药物与蛋白质三维结构及其 相互作用,找出能与其特定结合的蛋白或潜在药靶。 相互作用,找出能与其特定结合的蛋白或潜在药靶。 药物作用前后基因和蛋白质表达的改变,找出可能的药靶。 3) 药物作用前后基因和蛋白质表达的改变,找出可能的药靶。
三. 药靶的发现
靶点的发现主要通过基因, 蛋白质和药物三个方面 三个方面. 靶点的发现主要通过基因, 蛋白质和药物三个方面. 基因 1. 基因水平上的靶点发现
1) 人类遗传学,生物信息学,表达图谱,代谢途径分析,基因芯片,mRNA差异显示, 消减杂交等,结合表型变化发现大量候选靶标. (重要和关键基因) 重要和关键基因)
药物研发需要生物学,化学, 药物研发需要生物学,化学,电脑 物理, 物理,仪器分析等多个领域合作
五. 靶点药物开发概况
• 现代药物开发是基于特定靶寻找先导化合物 靶寻找先导化合物,进而筛选候选药物的过程。 靶寻找先导化合物 • 人类基因组研究 人类基因组研究结果预测: 有600种小分子靶点,1800多蛋白质靶点,及 2100种基因治疗和siRNA治疗靶点。 • 失败教训: 近20年对高选择性靶点 失败教训: 高选择性靶点的集中研发,候选新药经临床试验后 高选择性靶点 成功上市的比例不但没有增加,反而不断下降。新靶标药物研发的失败 率不断增加。对药物研发思路产生了极大的挑战. • FDA 1989-2000 年批准的361个新分子实体药物,仅6%是基于新药物靶点。 1989因此,制药公司纷纷调整研发模式: 新靶标药物研发,已有靶标药物研 发,me-too类改良药物以及部分生物仿制药研发等。 • 经典“可药性”靶点:酶、G-蛋白偶联受体和核激素受体等。这些靶点 经典“可药性”靶点: 的药理机制较明确,开发经验较成熟,成功率高。 • 有开发潜力的靶: 同源序列少(不超过5个),参与的调节路径少(不超过2 有开发潜力的靶: 个),分布的主要组织少(不超过2个),靶标的开发潜力/前景较好。
第三节 细胞生物电
细胞的生物电
一. 概述 二. 静息电位(Rp ) 静息电位( 动作电位( 三. 动作电位(Ap ) 四. 局部兴奋
第一节 骨骼肌 的收缩
骨骼肌细胞的收缩功能
神经-肌肉( 一. 神经-肌肉(N-M)接头处兴奋传递 二. 骨骼肌的兴奋收缩耦连 三. 骨骼肌收缩的分子机制 四. 骨骼肌收缩的机械变化 五。骨骼肌收缩形式
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