阿帕替尼
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阿帕替尼临床研究数据解读
主要内容
• 研究背景 • 临床研究：III期临床研究 • 总结
胃癌治疗生存获益有限 个体化治疗成为新希望
胃癌发病率高，死亡率高
• 在中国胃癌发病率位于第二位，死亡率位于第三位1
胃癌异质性强，传统化疗无法满足治疗需求
• 肠型/弥漫型，贲门/胃体/幽门 • 晚期胃癌患者传统化疗中位总生存时间仅为7-11个月2
甲磺酸阿帕替尼化学结构式
组织新血管生成
1.阿帕替尼说明书
阿帕替尼高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的 ATP结合位点
阿帕替尼
阿帕替尼作用机制示意图
Catherine Delbaldo, et al. Ther Adv Med Oncol. 2012 January;4(1):9-18.
与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比 阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性
5 Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)
胃癌组织中VEGFR-2高表达 且与患者生存密切相关
VEGFR-2在胃癌中广 泛表达1
VEGFR-2表达与患者 生存期密切相关2
阿帕替尼为二线治疗失败晚期胃癌患者提供新的治疗选择
ASCO 2014.Abstract #4003
艾坦基本信息
• • 艾坦：甲磺酸阿帕替尼片 适应症：本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或者复发的晚期 胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。 规格：250mg,375mg,425mg 用法用量：推荐剂量850mg, 每日一次，饭后半小时口服。 连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。 不良反应：蛋白尿，高血压，手足综合征，乏力，腹泻，声音嘶哑 对症治疗，暂时停药，调整剂量，或者停药。
*抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂的浓度
1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, 9 et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.
• •
•
2015/11/18
总
结
阿帕替尼（艾坦）：全球首个晚期胃癌的口服抗血管生成药 物
精准：
强效：
阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性，强效抗血管生成
二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总生存时间为 7.6个月， 较对照组延长2.6个月，死亡风险下降接近40% 阿帕替尼的不良反应可预期、可耐受，可控制、可逆转 国家1.1类新药
个体化治疗是未来发展趋势3
• 选择性高 • 毒性低
1.GLOBOCAN2012(IARC). 2.NEng J Med2008;358:36-46 3.Blanco et al. Molecular Oncology. 2011; 5: 492-503
血管生成是肿瘤生长的关键机制
血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一
ASCO 2014.Abstract #4003
在FAS集阿帕替尼显著延长 晚期胃癌患者无进展生存时间
存 活 率
无疾病进展期（月）
FAS：全分析方案集
ASCO 2014.Abstract #4003
在PPS集阿帕替尼显著延长 晚期胃癌患者无进展生存时间
PPS：符合方案集
ASCO 2014.Abstract #4003
1.World J Gastroenterol 2002;8(6):994-998；2.APMIS. 2013 Feb;121(2):95-104.
阿帕替尼药物简介1
• 通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 • 商品名称：艾坦®
• 分子式：C25H27N5O4S
• 分子量：493.58 • 作用机制：高度选择性竞争细 胞内VEGFR-2的ATP结合位点， 阻断下游信号转导，抑制肿瘤
35.23%
27.84% 11.36% 24.43% 14.77% 20.45% 27.84%
5.49%
2.20% 3.30% 14.29% 8.79% 14.29% 21.98%
<0.0001
<0.0001 0.0361 0.0582 0.1810 0.2459 0.3763
腹泻
胆红素升高 食欲减退 乏力 转氨酶升高 碱性磷酸酶升高 低蛋白血症
1-4级血液学不良反应发生率
不良事件 试验组 (n=176) 40.34% 37.50% 25.00% 25.00% 对照组 (n=91) 8.79% 9.89% 6.59% 24.18% P值
白细胞减少 中性粒细胞减少 血小板下降 血红蛋白降低
<0.0001 <0.0001 0.0002 1.0000
IC50（nM）* 作用靶点 VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3
阿帕替尼1
70 2 --
索拉非尼2
-90 --
舒尼替尼3
2 10 17
帕唑帕尼4
10 30 47
PDGFR-β
c-kit FGFR-1 FLT-3
537
420 >10000 --
-68 580 58
8
----
84
74 ---
阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究 —来自中国的突破性研究
10 ASCO 2014.Abstract #4003
在FAS集阿帕替尼显著延长 晚期胃癌患者总生存时间
FAS：全分析方案集
ASCO 2014.Abstract #4003
在PPS集阿帕替尼显著延长 晚期胃癌患者总生存时间
PPS：符合方案集
安全：
创新：
谢谢聆听
2015/11/18
血红蛋白降低
2.27% 7.39% 5.68%
6.25%
0.00% 6.59% 1.10%
4.40%
0.3028 1.0000 0.1045
0.7799
ASCO 2014.Abstract #4003
阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究结论
1：二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总生存时间为7.6个月 较对照组延长2.6个月，死亡风险下降接近40% 2：阿帕替尼的3/4级不良反应发生率与安慰剂相当 3：胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，极大提高患者依从性
ASCO 2014.Abstract #4003
3/4级不良反应发生率
不良反应
手足综合征 转氨酶升高 非血液学 不良反应 高血压
试验组(n=176) 对照组(n=91)
8.52% 7.95% 4.55% 0.00% 4.40% 0.00%
P值
0.0032 0.3155 0.0542
蛋白尿 总胆红素升高 血液学 不良反应 粒细胞减少
19.89%
13.07% 10.23% 15.82% 13.64%
15.38%
8.79% 13.19% 17.58% 14.29%
0.4081
0.4202 0.5404 0.7297 0.8544
乳酸脱氢酶升高
腹痛 便潜血 γ-谷氨酰转肽酶升高
16.48%
16.48%
1.0000
16#4003 ASCO 2014.Abstract
阿帕替尼有效控制肿瘤进展 显著优于安慰剂组
III期临床研究显示艾坦组疾病控制率显著高于对照组
ASCO 2014.Abstract #4003
1-4级非血液学不良反应发生率
非血液学 蛋白尿 高血压 手足综合症 试验组 (n=176) 47.73% 对照组 (n=91) 16.48% P 值 <0.0001
VEGFR1 主要负责对单核细胞 和巨噬体迁移的正调控 VEGFR2 在血管内皮激活的下 游效应包括细胞增殖，迁移， 通透性和生存，在血管发生和 血管生成中起首要作用。 VEGFR3 主要与淋巴管的生成 相关。 VEGF与VEGFR-2相结合通过 激活RAS-RAF-MEK-ERK和 PI3K激酶途径，使转录因子激 活或降解其mRNA使蛋白失活， 从而表达其活性。
持续的 增殖信号 逃避 生长抑制 避免 免疫摧毁
细胞能异常
抵抗 细胞死亡
无限复制
基因组不稳 定性和突变 持续 血管生成 侵袭& 转移
促进肿瘤 的炎症
Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
VEGF-VEGFR传导系统 是肿瘤血管生成中主要的信号通路
主要内容
• 研究背景 • 临床研究：III期临床研究 • 总结
胃癌治疗生存获益有限 个体化治疗成为新希望
胃癌发病率高，死亡率高
• 在中国胃癌发病率位于第二位，死亡率位于第三位1
胃癌异质性强，传统化疗无法满足治疗需求
• 肠型/弥漫型，贲门/胃体/幽门 • 晚期胃癌患者传统化疗中位总生存时间仅为7-11个月2
甲磺酸阿帕替尼化学结构式
组织新血管生成
1.阿帕替尼说明书
阿帕替尼高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的 ATP结合位点
阿帕替尼
阿帕替尼作用机制示意图
Catherine Delbaldo, et al. Ther Adv Med Oncol. 2012 January;4(1):9-18.
与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比 阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性
5 Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)
胃癌组织中VEGFR-2高表达 且与患者生存密切相关
VEGFR-2在胃癌中广 泛表达1
VEGFR-2表达与患者 生存期密切相关2
阿帕替尼为二线治疗失败晚期胃癌患者提供新的治疗选择
ASCO 2014.Abstract #4003
艾坦基本信息
• • 艾坦：甲磺酸阿帕替尼片 适应症：本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或者复发的晚期 胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。 规格：250mg,375mg,425mg 用法用量：推荐剂量850mg, 每日一次，饭后半小时口服。 连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。 不良反应：蛋白尿，高血压，手足综合征，乏力，腹泻，声音嘶哑 对症治疗，暂时停药，调整剂量，或者停药。
*抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂的浓度
1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, 9 et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.
• •
•
2015/11/18
总
结
阿帕替尼（艾坦）：全球首个晚期胃癌的口服抗血管生成药 物
精准：
强效：
阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性，强效抗血管生成
二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总生存时间为 7.6个月， 较对照组延长2.6个月，死亡风险下降接近40% 阿帕替尼的不良反应可预期、可耐受，可控制、可逆转 国家1.1类新药
个体化治疗是未来发展趋势3
• 选择性高 • 毒性低
1.GLOBOCAN2012(IARC). 2.NEng J Med2008;358:36-46 3.Blanco et al. Molecular Oncology. 2011; 5: 492-503
血管生成是肿瘤生长的关键机制
血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一
ASCO 2014.Abstract #4003
在FAS集阿帕替尼显著延长 晚期胃癌患者无进展生存时间
存 活 率
无疾病进展期（月）
FAS：全分析方案集
ASCO 2014.Abstract #4003
在PPS集阿帕替尼显著延长 晚期胃癌患者无进展生存时间
PPS：符合方案集
ASCO 2014.Abstract #4003
1.World J Gastroenterol 2002;8(6):994-998；2.APMIS. 2013 Feb;121(2):95-104.
阿帕替尼药物简介1
• 通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 • 商品名称：艾坦®
• 分子式：C25H27N5O4S
• 分子量：493.58 • 作用机制：高度选择性竞争细 胞内VEGFR-2的ATP结合位点， 阻断下游信号转导，抑制肿瘤
35.23%
27.84% 11.36% 24.43% 14.77% 20.45% 27.84%
5.49%
2.20% 3.30% 14.29% 8.79% 14.29% 21.98%
<0.0001
<0.0001 0.0361 0.0582 0.1810 0.2459 0.3763
腹泻
胆红素升高 食欲减退 乏力 转氨酶升高 碱性磷酸酶升高 低蛋白血症
1-4级血液学不良反应发生率
不良事件 试验组 (n=176) 40.34% 37.50% 25.00% 25.00% 对照组 (n=91) 8.79% 9.89% 6.59% 24.18% P值
白细胞减少 中性粒细胞减少 血小板下降 血红蛋白降低
<0.0001 <0.0001 0.0002 1.0000
IC50（nM）* 作用靶点 VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3
阿帕替尼1
70 2 --
索拉非尼2
-90 --
舒尼替尼3
2 10 17
帕唑帕尼4
10 30 47
PDGFR-β
c-kit FGFR-1 FLT-3
537
420 >10000 --
-68 580 58
8
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84
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阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究 —来自中国的突破性研究
10 ASCO 2014.Abstract #4003
在FAS集阿帕替尼显著延长 晚期胃癌患者总生存时间
FAS：全分析方案集
ASCO 2014.Abstract #4003
在PPS集阿帕替尼显著延长 晚期胃癌患者总生存时间
PPS：符合方案集
安全：
创新：
谢谢聆听
2015/11/18
血红蛋白降低
2.27% 7.39% 5.68%
6.25%
0.00% 6.59% 1.10%
4.40%
0.3028 1.0000 0.1045
0.7799
ASCO 2014.Abstract #4003
阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究结论
1：二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总生存时间为7.6个月 较对照组延长2.6个月，死亡风险下降接近40% 2：阿帕替尼的3/4级不良反应发生率与安慰剂相当 3：胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，极大提高患者依从性
ASCO 2014.Abstract #4003
3/4级不良反应发生率
不良反应
手足综合征 转氨酶升高 非血液学 不良反应 高血压
试验组(n=176) 对照组(n=91)
8.52% 7.95% 4.55% 0.00% 4.40% 0.00%
P值
0.0032 0.3155 0.0542
蛋白尿 总胆红素升高 血液学 不良反应 粒细胞减少
19.89%
13.07% 10.23% 15.82% 13.64%
15.38%
8.79% 13.19% 17.58% 14.29%
0.4081
0.4202 0.5404 0.7297 0.8544
乳酸脱氢酶升高
腹痛 便潜血 γ-谷氨酰转肽酶升高
16.48%
16.48%
1.0000
16#4003 ASCO 2014.Abstract
阿帕替尼有效控制肿瘤进展 显著优于安慰剂组
III期临床研究显示艾坦组疾病控制率显著高于对照组
ASCO 2014.Abstract #4003
1-4级非血液学不良反应发生率
非血液学 蛋白尿 高血压 手足综合症 试验组 (n=176) 47.73% 对照组 (n=91) 16.48% P 值 <0.0001
VEGFR1 主要负责对单核细胞 和巨噬体迁移的正调控 VEGFR2 在血管内皮激活的下 游效应包括细胞增殖，迁移， 通透性和生存，在血管发生和 血管生成中起首要作用。 VEGFR3 主要与淋巴管的生成 相关。 VEGF与VEGFR-2相结合通过 激活RAS-RAF-MEK-ERK和 PI3K激酶途径，使转录因子激 活或降解其mRNA使蛋白失活， 从而表达其活性。
持续的 增殖信号 逃避 生长抑制 避免 免疫摧毁
细胞能异常
抵抗 细胞死亡
无限复制
基因组不稳 定性和突变 持续 血管生成 侵袭& 转移
促进肿瘤 的炎症
Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
VEGF-VEGFR传导系统 是肿瘤血管生成中主要的信号通路