PI3K AKT信号通路与肿瘤的最新研究进展

PI3K AKT信号通路与肿瘤的最新研究进展

PI3K/AKT信号通路与肿瘤的最新研究进展

一、PI3K/AKT综述

PI3K/Akt信号通路作为细胞内重要信号转导通路之一，参与很多重要的生物学过

程的调控，其通过影响下游多种效应分子的活化状态，在细胞内发挥着抑制凋亡、促进增殖的关键作用，与人类多种肿瘤的发生、发展密切相关。正因为PI3K/AKT

通路在肿瘤治疗方面有着巨大潜力，其近年来也成为生物科学界的研究热点。现就对PI3K/AKT的组成结构，机制功能，与癌症的关系及相关抑制剂做一个综述。

二、组成与结构

PI3K（Phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase）分为3个不同的类别：Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ类，所属分类是基于其主要结构，调控规律和体外脂质底物的特异性。

I类PI3K是负责生产PI(3)P，PI(3，4)P2，PI(3，4，5)P3的，I类PI3K是一个

监管和催化亚基组成的异二聚体分子;它们进一步根据IA和IB之间子集上的序列

相似性划分。IA类PI3K 是由P110催化亚基和p85亚基调节亚基之间的异二聚体，包括p85调节亚基的5种变体，分别是p85α，p55α，p50α，p85β和p55γ，也

有P110催化亚基衍生的p110α，β，δ

三个变体。ⅠB亚类包括p110γ，它并不与p85结合，而是与1个相对分子质量

为101×103的接头蛋白结合，此接头蛋白可介导G蛋白的β、γ亚基活化p110。

Ⅱ类包括3个催化亚基C2α，C2β，和C2γ，但是不像Ⅰ类和Ⅲ类，它没有调节蛋白，Ⅱ类催化PI产生PI(3)P，催化PIP产生PI(3，4)P2，但是关于他们在免疫细

胞中的作用目前所知甚少。

Ⅲ类只催化PI产生PI(3)P，从结构上来说与Ⅰ类相似，因为他们有一个催化亚基（VPS34）和一个调节亚基（Vps15/ P150）的异二聚体，第Ⅲ类似乎主要是参与

蛋白和囊泡运输，也有证据表面，它可以帮助免疫细胞在一些重要进程中发挥作用，尤其是吞噬作用的有效性。

Akt，又称蛋白激酶B(proteinki-naseB，PKB)，是1种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。

目前发现至少存在3种Akt家族成员:Akt1/PKBα、Akt2/PKBβ、Akt3/PKBγ。

Akt/ PKB的催化区与PKA有65%同源性，与PKC有75%同源性，不同的是，Akt 氨基端含有1个特异性作用于底物中丝氨酸/苏氨酸残基并使其磷酸化的血小板-白细胞C激酶底物同源结构区域(PH)，可介导脂质-蛋白质和(或)蛋白质-蛋白质之间

的相互作用，Akt羧基端是疏水区，富含脯氨酸。Akt 的PH区在进化中是高度保

守的，表明其可能具有重要的功能。PI3K可被G蛋白偶联受体和(或)蛋白酪氨酸

激酶受体激活，也可被Ras蛋白激活。

三、活化与功能

PI3K可被G蛋白偶联受体和(或)蛋白酪氨酸激酶受体激活，也可被Ras蛋白激活。Akt/PKB 是PI3K信号传导途径中一个重要的下游靶激酶，分子量为60KD，PI3K

激活后的产物PI-3，4-P2及PI-3，4，5-P3与Akt的PH区结合，不仅导致Akt

发生从细胞质到细胞膜的转位，还可促使其构象发生改变，从而得以在Ser473和Thr308位点磷酸化激活，而Ser473和（或）Thr308位点的磷酸化是Akt激活的

必要条件。另外，Akt的激活尚需要磷脂酰肌醇依赖的蛋白激酶(PDK)参与，

PDK21只能使Thr308位点磷酸化，而对Ser473位点无直接作用，但Akt 的PH

区与脂质产物的高亲和力结合，促进了PDK-1/PDK-2复合体的形成，后者具有

Ser473位点磷酸化的能力。活化的Akt，进一步激活其下游的因子，如bcl-2家族、E2F、糖原合成酶3(GSK3)、叉头转录因子(FKHR)和S6蛋白激酶等，对细胞周期、凋亡等产生调节作用。

PI3K活化产生的PIP3不能直接使Akt磷酸化，能够使Akt磷酸化的是磷酸肌醇

依赖性激酶-1(PDK-1)，当细胞受到细胞外信号的刺激后，PI3K活化产生PIP3使Akt/PKB转位到细胞膜后，不仅使Akt/PKB本身获得催化活性，催化其自身的

Ser124和Thr450磷酸化，并且使Akt/PKB和PDk-1同时定位在细胞膜上，PDK-1就能催化Akt/PKB的Ser473和Thr308磷酸化，使Akt/PKB完全活化，从而引起信号传导通路的级联反应。

PI3K-Akt信号通路的活性被类脂磷酸酶PTEN和SHIP负调节，他们分别从PIP3

的3′和5′去除磷酸而将其转变成PI(4，5)P2和PI(3，4)P2而降解。迄今为止，

尚未发现下调Akt 活性的特异磷酸酶，但用磷酸酶抑制剂处理细胞后，发现Akt的磷酸化和活性均有所增加。最近发现Akt能被一种C末端调节蛋白(CTMP)所失活，CTMP能结合Akt并通过抑制Akt的磷酸化而阻断下游信号的传递，CTMP的过表

达能够逆转v-Akt转化细胞的表型。热休克蛋白90(HSP90)亦能结合Akt阻止Akt

被PP2A磷酸酶的去磷酸化而失活，因此具有保护Akt的作用。

在细胞周期中的作用：

PI3K/AKT信号转导通路的活化可加速细胞周期进程，PTEN可通过抑制

PI3K/AKT通路诱导细胞周期停滞，一旦PTEN功能缺失，失去对PI3K/AKT的负

调控致使AKT过度活化必然导致细胞周期加速，细胞生长增殖加快。另外，

PI3K/AKT的活化也可促使细胞在有DNA 损伤的情况下进去有丝分裂期。其机制

是活化的AKT可直接磷酸化DNA损伤检测点激酶CHK1的Ser280位点，Ser280

的磷酸化使CHK1转位至胞浆从而使CHK1远离ATM和ATR，从而抑制G2期DNA损伤监控点的功能。因此，PTEN缺失可通过AKT的活化和CHK1的磷

酸化引起DNA损伤监测点缺陷，使细胞在有DNA损伤的情况下仍可进入有丝分

裂期，这将导致基因组的不稳定。

在细胞凋亡中的作用：

PI3K/Akt信号传导通路抗细胞凋亡作用可能与下面几种机制有关：（1）调节bcl-

2家族成员的活性，bcl-2家族成员分为凋亡抑制蛋白和促凋亡蛋白2类。bcl-2、bcl-xL等属于抑制细胞凋亡蛋白;Bax、Bad等属于促进细胞凋亡蛋白。PI3K依赖

性的Akt的激活可以使Bad 的Ser136/Ser112残基磷酸化，磷酸化的Bad与bcl-2或bcl-xL解聚，Bad再与抗凋亡结合蛋白14-3-3相结合，而游离的bcl-2发挥抗

凋亡作用。同时，PI3K/Akt通路的激活，可以使Bax的Ser184残基磷酸化而失活，从而抑制细胞凋亡；（2）抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶家族成员的活化，抑制caspase导致的细胞凋亡；（3）抑制GSK3的活性，加速细胞凋亡。同时，Akt活化后，加快糖酵解的速度，使ATP的生成增加，抑制细胞凋亡；（4）

抑制促凋亡基因的表达，活化的Akt能够磷酸化FKHR蛋白，抑制FKHR进入细

胞核诱导FasL的表达，从而抑制细胞凋亡；（5）活化转录因子NF-κB，NF-κB

进入细胞核后，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡；（6）活化的Akt能够抑制线粒体

释放细胞色素c及凋亡因子，从而抑制细胞凋亡。