线粒体DNA突变相关糖尿病

突变的mtDNA数量达到一定程度时，才 引起某种组织或器官的功能异常，这称为 阈值效应。 能引起特定组织器官功能障碍的突变 mtDNA的最少数量称阈值。 女性携带者的细胞内突变的mtDNA未达 到阈值而未发病，但仍可以通过mtDNA 突变体向下代传递。
线粒体DNA的遗传-----阈值效应


Βιβλιοθήκη A3243G突变糖尿病者的胰岛β细胞功能减损进 展较快，所以确诊后应尽早应用胰岛素治疗。 因为患者的葡萄糖有氧氧化减少而无氧酵解相 对增强，乳酸生成增多，所以本病患者不宜应 用双胍类口服降糖药及进行持续或剧烈运动。 患者是否适用磺脲类口服降糖药尚无定论。
线粒体基因突变糖尿病的治疗


泛醌（辅酶Q10）参与呼吸链复合体I和复合体 II的电子传递，并通过黄素相关脱氢酶将脂肪酸 及支链氨基酸氧化生成的电子传递给复合体III 。近年曾应用辅酶Q10治疗本病。 避免应用影响线粒体功能的药物如四环素、氯 霉素、苯妥因钠、苯巴比妥、丙戊酸、核苷同 类物逆转录酶抑制剂等以及易致听力损害的药 物如氨基糖苷类抗菌药
线粒体基因突变糖尿病的诊断




对具有下列一种尤其是多种情况者应疑及线粒体基因突 变糖尿病： 在家系内糖尿病的传递符合母系遗传。 起病早伴病程中胰岛β细胞分泌功能明显进行性减低或 尚伴体质指数低且胰岛自身抗体检测阴性的糖尿病者。 伴神经性耳聋的糖尿病者。 伴中枢神经系统、骨骼肌表现、心肌病、视网膜色素变 性、眼外肌麻痹或乳酸性酸中毒的糖尿病患者或家族中 有上述表现者。 对疑似者首先应作tRNALeu(UUR)A3243G突变检测。如为 阴性结果尤其是有上述多种情况者，尚应作其他线粒体 DNA突变检查。
mtDNA突变糖尿病----A3243G
改变了tRNAleu基因的结构，并使该基因下游紧密结合的转录终止 子失活，因此降低转录活性并改变线粒体rRNA和mRNA转录的比例
线粒体DNA突变糖尿病患病率



本病患者的家系成员中，尤其是年青非糖尿病者中可存在本病突变 ，即未发病的突变携带者。 以临床表现为2型糖尿病者中最多。 在随机选择的2型糖尿病者中，本病患病率自0%～0.90%，但在有 糖尿病家族史患者中可达2.6%，如果有糖尿病家族史且起病年龄早 者则可达3.3%，而2型糖尿病伴耳聋者可达10%以上。 并非所有的A3243G突变者均有糖尿病。在确认为A3243G突变患者 中38.3%（31/81例）有糖尿病。
线粒体的致病单基因突变糖尿病
线粒体DNA为致病基因的糖尿病特点： ①突变呈杂胞质性 绝大多数致糖尿病的线粒体 单基因突变病呈杂胞质性。 ②在对照群体中不存在此种突变。 ③在家系内突变与糖尿病呈共同分离（年青家 系成员或仅有其他线粒体综合征者为例外）。 ④突变引起明显功能异常。
线粒体基因突变糖尿病的治疗
线粒体基因突变糖尿病的治疗
线粒体基因突变糖尿病的治疗




①血浆C肽 对照组在3年内胰高糖素兴奋后血C肽水平逐渐降低而 治疗组兴奋后C肽水平逐渐增高。在治疗2年及3年时，两组间C肽 水平有明显差异。 ②24小时尿C肽 对照组24小时尿C肽水平在3年时明显低于治疗前 ，而治疗组尿C肽水平在3年时明显高于治疗前。同样，在治疗2年 及3年时，组间C肽水平有明显差异。 ③运动后血乳酸水平 治疗组运动后血乳酸水平逐渐下降，治疗3 年时运动后血乳酸水平明显低于治疗前。而对照组在观察期间运 动后血乳酸水平无显著变化。在治疗1、2及3年时，治疗组运动后 血乳酸水平均显著低于对照组。 ④纯音听力 观察期间对照组听力逐渐恶化，恶化速度为每年听力 降低2.2～3.1分贝，在第2年及3年时对照组听力恶化明显高于治疗 组。 以上结果提示辅酶Q10对线粒体A3243G突变糖尿病有效，但尚需 较严格的临床治疗试验确认。
疾病特点------其他系统表现




家系成员间的临床表现可不一致，总结45个糖尿病及/或 耳聋家系共1990例患者中，仅呈糖尿病及耳聋者占48% ，仅糖尿病者21%，仅耳聋者15%，有糖尿病及耳聋外 尚有其他神经系表现包括MELAS综合征者占13%。 神经系统 患者可有偏头痛、抑郁、认知障碍、双侧基 底节钙化及脑萎缩。 心脏 可有左心室肥厚、心脏植物神经病变、传导障碍 及心力衰竭。 眼 非典型色素性视网膜病变，呈黄斑视网膜营养不良 。视网膜色素病变呈颗粒状“胡椒与盐”外观，位于黄 斑区及视盘周围。
线粒体DNA的遗传-----细胞杂胞质性



纯质（homoplasmy） ：在一个细胞或组织中 ，所有的线粒体都具有相同的基因组，或者全 都是野生型，或者都是同样一个基因突变 杂质（heteroplasmy）：一个细胞或组织中同 时具有突变型和野生型线粒体DNA，也称为异 质。 线粒体的异质性是普遍存在的。 突变型和野生型线粒体DNA的比例在不同个体 、在个体的不同组织器官中是不同的。
疾病特点------神经性耳聋


5%线粒体DNA A3243G突变糖尿病者有听力障碍，累 及高频域（大于5kHZ），后期亦可累及低频听力。 听力障碍程度不一，轻至不被注意或察觉。 听力障碍与糖尿病发病时间关系不一，通常早于糖尿病 发病，但有时可晚于糖尿病数年甚至数十年。因此，听 力障碍虽是本病一个重要标志，但本病患者可在相当长 病程中临床上仅表现为糖尿病。
线粒体DNA突变糖尿病患病率
疾病特点------母系遗传

家系内女性基因突变者的子女均可能传得此突变基因而 得病，而男性基因突变者的子女不可能得病。因此，患 者的同胞，无论男女均可能是患者，且患者母方的亲属 亦常可能是患者。
疾病特点------糖尿病




大部分患者临床表现似2型糖尿病，但不典型 起病 起病较早，40岁前多见，85%突变携带者在70岁以前会发 生糖尿病，家系内下代发病有提早倾向。20%患者呈急性起病 体重 患者体重低且肌肉组织少，BMI可小于20，少见肥胖者。 治疗情况 病初用磺脲类药物甚至单用饮食调节即可。但在病程中 常出现磺脲类继发失效，在糖尿病确诊后2年内常需改用胰岛素治 疗。 胰岛β细胞 葡萄糖感知胰岛素分泌功能减退，并随病程延长而日 益明显。有限的胰腺病理检查见到胰岛β细胞明显减少。 周围胰岛素作用 通常无胰岛素抵抗。 胰岛细胞自身抗体 通常为阴性。 综上所述，患者临床上呈现从2型糖尿病向1型糖尿病表现移行的 过程，其基础是胰岛β细胞胰岛素分泌功能进行性减损。
线粒体DNA的遗传-----母系遗传

母亲将她的mtDNA传给她的所有子女，她 的女儿又将其mtDNA传给下一代。
线粒体DNA的遗传-----母系遗传
•有性生殖中的受精方式：精子的线粒体集中于尾部，受精过程中， 仅精子头部与卵细胞融合成合子。精子提供的只是核DNA，受精卵中 的细胞质全部来自卵子。
线粒体DNA突变糖尿病




1988年，研究者确认了线粒体ND4基因G11778A突变 致Leber遗传性视网膜神经病 大部分是由ATP阈度高的组织如中枢神经、眼、骨骼肌 、及心肌等组织不同组合而成，有时统称之为 OXPHOS病 1992年， van den Ouweland等及Ballinger等分别报道 由于tRNA tRNA Leu(UUR)基因突变及线粒体 DNA大段缺 失引起的仅呈糖尿病及耳聋家系 有些学者将其称之为母系遗传糖尿病伴耳聋（ maternally inherited diabetes and deafness，MIDD）
疾病特点------其他系统表现



骨骼肌肌病 多见，通常累及近端肌，有肌无力及运动 诱发肌痉挛。检查可见血乳酸水平增高或在运动负荷后 血乳酸水平回复延迟，亦可有血磷酸肌酸激酶增高。如 进行肌肉活检作OXPHOS酶活性组织化学检查，则常 见亚临床肌病，电镜可示肌纤维病变如破红肌纤维病变 肾脏 蛋白尿常见，可见终末期肾衰竭。较特殊的肾病 变为局灶性节段性肾小球硬化。 其他 已报道本病患者可有生长发育障碍，呈矮小伴生 长激素释放激素不足。此外，患者易发生自发性流产



外环为重链，富含鸟嘌 呤；内环为轻链，富含 胞嘧啶 具有37个基因，分别编 码13种蛋白质，22种 tRNA和2种rRNA。这 13种蛋白质都是呼吸链 复合体的亚单位。 每个线粒体通常含有2 －10个拷贝的mtDNA
线粒体DNA（mtDNA）的突变




mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响 到其基因组内的重要区域。 mtDNA是裸露的分子，不受组蛋白的保护，易受 环境影响。 mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链 代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基 中，极易受氧化损伤。 mtDNA复制频率较高，复制时不对称，同时缺乏 有效的DNA损伤修复能力。
其他线粒体基因突变糖尿病
发病机制




细胞葡萄糖分解率明显增高（较野生线粒体融合细胞增加2.8 倍），但是葡萄糖氧化率明显降低（较野生线粒体融合细胞减 少83%），而葡萄糖无氧酵解增高以致乳酸生成增多（2.5倍 ）。 葡萄糖有氧氧化率降低以致NADH生成明显减少（-56%）伴 ATP生成明显减少。 线粒体Ca++保存能力降低，致细胞质Ca++负荷增高（1.4倍 ）。 在缺乏葡萄糖的条件下，细胞内ROS含量增高（2.6倍） 以上结果表明线粒体DNA A3243G突变可能引起细胞内葡萄糖 氧化产能明显障碍，其在胰岛β细胞的后果将是葡萄糖感知胰 岛素分泌过程受损。此外，线粒体损伤致胞质Ca++含量增加 可促进β细胞凋亡。
线粒体DNA的遗传-----遗传瓶颈

一个人的卵母细胞中大约含有100000个线粒体 ，但当卵母细胞成熟时，绝大多数线粒体会丧 失，最终数目可能会少于10个，最多不会超过 100个。线粒体数目从100000个锐减至少于 100个的过程称为遗传瓶颈。