线粒体基因突变糖尿病 2020

辅助检查
• 双耳高频神经性耳聋； • 眼底未见视网膜病变； • 腹部超声无殊； • 入院次日头颅CT：双侧颞叶低密度影，右侧颞顶叶皮髓界限模
糊，双侧小脑半球可疑低密度影，建议MR。
糖尿病分型分析
• 1型糖尿病亚型（LADA） • 患者有家族史，双耳听力下降，自身抗体阴性，基因检测
• 2型糖尿病 • 口服降糖药短期内失效，内源性胰岛素缺乏，双耳高频听力 下降发生于糖尿病之前
发病机制——mtDNA损害胰岛的机制
• 胰岛素分泌减少： 突变引起氧化磷酸化蛋白合成受阻引起 ＡＴＰ 合成下降， 影响能量代谢与胰岛素分泌的生物耦联机制， 导致胰 岛素分泌减少
• 胰岛细胞程序性死亡： 突变的线粒体内氧自由基和超氧化物歧化 酶增多
• 由于存在杂胞质性， 该型突变临床表现也具有异质性，并非所有成 员均出现临床表现， 这是线粒体遗传病的特征之一—— 阈值效应， 即突变线粒体 ＤＮＡ 积累到一定程度才会表现临床症状。
• 特殊类型糖尿病 • 年轻起病，消瘦，口服降糖药短期内失效，家族史（糖尿病、 听力下降），乏力，癫痫——MODY？线粒体糖尿病？
青年人中的成年发病型糖尿病MODY
• MODY的特点 • 1.诊断糖尿病时年龄小于25岁 • 2.至少五年内不需要用胰岛素 • 3.无酮症倾向 • 4.空腹血清C肽大于等于0.3nmol/L,葡萄糖刺激后大于等于 0.6nmlol/L • 5.有3代或3代以上常染色体显性遗传史
线粒体基因突变糖尿病 • 临床特点：
• 母系遗传。即家族内女性患者的子女均可能得病，而男性患 者的子女均不得病；
• 发病早，β细胞功能逐渐减退，自身抗体阴性
• 常伴神经性耳聋，或伴其他神经肌肉表现，如如视网膜、造 血系统的损害
线粒体糖尿病对系统的损害
• 神经系统损害主要表现有：眼外肌麻痹、中青年人卒中、癫痫 发作、肌阵挛、视神经病、肌病、神经性耳聋、共济失调、痴 呆、周围神经病、肌张力障碍、脑脊液蛋白升高等。
后续
• 该患者在瑞金医院基因检测证实线粒体基因突变糖尿病 • 结合头颅MR和肌肉活检，考虑线粒体脑肌病（MELAS）可能 • 治疗上早期可使用磺脲类药物，晚期则需要胰岛素治疗，可辅
以辅酶 Ｑ１０（但疗效不确切） 治疗， 在改善胰岛功能的同时 可改善其他合并症状
线粒体基因突变糖尿病
——JNM
病史摘要
• 男，28岁 • 主诉：多饮、多尿伴消瘦1年余，乏力2月余 • “达美康缓释片”控制血糖3个月后血糖又升高 • 体重下降约5kg，2个月前出现乏力 • 查体：双耳听力下降，身高165cm，体重50kg，BMI 17.5kg/m2 • 神经系统查体阴性 • 妈妈、妹妹均有糖尿病且听力下降，患者儿童期即有听力减退
耳聋特征和机制
• 可发生于DM之前或之后，高频听力损害为主，通常双侧性 • 耳聋严重程度与DM不相关，随增龄进行性下降 • 可能的机制：突变的mtDNA在内耳毛细胞累积到一定程度，野
生型mtDNA产生的ATP失代偿，毛细胞能源减少，耳蜗内离子 失衡，神经传导阻滞导致听力下降。严重时，毛细胞死亡，听 力逐渐丧失
白球钙化等），视网膜色素变性、心肌病变等。
线粒体基因突变糖尿病
• 由 线 粒 体 ｔＲＮＡＬｅｕ（ＵＵＲ）３２４３Ａ-Ｇ 突变引起的 一个母系遗传糖尿病伴神经性耳聋家系
• ｔＲＮＡＬｅｕ（ＵＵＲ） ３２４３Ａ-Ｇ 是目前国际上唯一公认 的线粒体糖尿病致病点突变
• 该突变在有糖尿病家族史、 发病早 （≤４５ 岁）、 体型非肥胖、 口服降糖药失效的糖尿病人群中占 ２．５％ ～ １１．１％， 在 ２ 型糖尿病患者中占 １．６９％。
• 其它系统损害表现为：心脏传导阻滞、心肌病、母系遗传糖尿 病、身材矮小、甲状腺功能低下、视网膜色素变性、白内障、 乳酸酸中毒、近端肾小管功能缺陷、肾小球疾病、肝病、小肠 假性梗阻、发作性呕吐、全血细胞减少、胰腺功能失调及精神 性疾病(特别是抑郁)、肿瘤等。
诊断依据
• 母系遗传家族史，母亲、妹妹均有糖尿病，听力下降 • 双侧高频神经性耳聋，需进一步行电测听 • 非肥胖，BMI很低 • 起病年龄轻（一般＜45岁） • 胰岛细胞分泌功能空腹较低，高峰延迟，口服降糖部分有效 • 可能合并其他系统疾病：如神经肌肉病变、脑病（脑萎缩，苍
直阵挛发作5min后予静脉安定5mg后缓解 • 当日下午转上海瑞金医院
实验室检查
• 糖化血红蛋白A1c 10.3% • 空腹血糖8.3mmol/L，2h馒头餐后血糖13.6mmol/L • 胰岛素（空腹/0.5h/1h/2h）：5.1/10.0/20.31/18.34μU/ml • C肽（空腹/0.5h/1h/2h）：0.58/0.63/1.01/1.33nmol/L • T1DM自身抗体：IAA、ICA、GAD等均阴性 • 尿酮体阴性，尿糖+，血乳酸1.7mmol/L（1.0-2.5mmol/L） • 甲状腺功能、血常规、体液免疫、凝血功能、肝肾功能均无殊
mtDNA突变累积的其他系统
• 神经肌肉 3243点突变最早见于MELAS患者：线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒、中风样发作 • MELAS：20%有DM，临床特征：矮小、弱智、神经性耳聋、阵发性呕吐、癫痫样发作、
反复中风样发作 • 头颅CT：双侧基底节钙化、脑萎缩、脑室扩大、血乳酸浓度升高、肌电图呈肌源性损害 • 心脏受累：扩张性、肥厚性心肌病、传导阻滞、心衰 • 不典型色素性视网膜病变 • 内分泌系统：甲状腺功能异常、低钙血症、性腺功能减退、GH缺乏 • 其他：肾病、酒后潮红、胰岛素诱发水肿、反复自发性流产、胃肠道功能失调等
可能的诊断
• 1型糖尿病亚型（LADA）？ 来自百度文库 起病年龄轻，BMI偏低，口服降糖药半年内失效
• 2型糖尿病？ • 起病低龄化趋势，血糖长期升高或控制欠佳出现“三多一少”，高 血糖导致突发性耳聋不罕见，磺脲类药物继发失效，有家族史
• 特殊类型糖尿病？ • 听力下降，有家族史
治疗经过 • 入院后予胰岛素泵控制血糖； • 静脉甲强龙 40mg稀释后静滴； • 住院第三天上午查房时突发癫痫2次，间隔约20分钟，第二次强