免疫抑制剂的临床应用
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免疫抑制剂的临床应用
免疫抑制剂（亦名DMARD，SAARD）
环磷酰胺 cyclophosphamide CYC 硫唑嘌呤 Azathioprine AZA 甲氨喋呤 Methothraxate MTX 莱弗米特 Leflunomide LEF 环孢素 Cyclosporin Cys 霉酚酸酯 Mycophenolate MMF 柳氮磺胺吡啶 Sulfasalazine SSZ 羟氯喹 Hydroxychloroquine HCQ 雷公藤 Tripterygium Wilfordii Hook， TW 青霉胺 D-penicillamine 金制剂 Auranofin TNFa阻滞剂 Etanercept Infliximab IL－1受体拮抗剂 甲基强的松龙（大剂量，冲击治疗）
Rheumatology 2000,39:969－973
大剂量来氟米特（Arava)治疗狼疮
方法：20例SLE伴活动性关节炎，对多种治疗无效， LEF 100mg/日3天 40mg/日3月 20mg/日维持
结果：补体升高 血肌苷下降 3月后30%病人缓解
结论：来氟米特对30%的难治性狼疮可能有效
国外报道
0.8mg/kg/日 口服
疗程6个月
骁悉与CTX冲击治疗IV型LN
疗效 * MMF与CYC两组在治疗后的尿蛋白量，红细胞，
肾功能均较治疗前的改善，两组改善程度大致相 似 * MMF与CYC两组在免疫指标，球蛋白血症， ANA、抗dsDNA项目上，MMF组在治疗后改善 度较CYC组治疗后的改善度明显（p < 0.05)
1例白细胞降低 结论：爱若华治疗LN有效
骁悉与CTX冲击治疗IV型LN的疗效比较 （南京）(一）
方法：MMF组（n=23） MMF 1.0-1.5/日（分次） 强的松 10mg-30mg/日 口服
CYC组（n=23）
CYC
0.75mg/m2 IV 每月
甲基强的松龙 0.5-1.0/日 IV3天
强的松
AZA治疗增殖性LN的长期疗效 挪威
方法：26例SLE（1978-1993）伴LN 强的松+ AZA 2.5mg/kg/日 疗程 53月 追查 119月
结果：生存率 5年 96% 10年 91% 15年 82%
肾生存率 5年 92% 10年 87% 15年 87%
结论：AZA耐受性好疗效与CYC冲击治疗相似
免疫抑制剂的临床应用
弥漫性结缔组织病 甲强龙、CYC、AZA、CyS、 MMF、LEF、雷公藤
炎症性关节病 MTX、LEF、SSZ、HCQ、金制剂、雷 公藤、白芍总甙、青藤碱、TNFa阻滞剂、 IL-1Ra
免疫抑制剂的主要作用
一、 抑制活化淋巴细胞的合成及增殖
人体
LEF
A771726
× 二氢乳清酸脱氢酶 × 嘧啶核苷酸
免疫抑制剂/DMARD/SAARD的特点
延缓疾病的病情进展 起效时间在6周以后，疗程至少3月 低度免疫炎症反应持续 停药复发 多有不良反应
CYC治疗145例LN（一）NIH
145LN
CYC（P）/CYC（P）+MP（P）
MP（P）
疗程117月
92例（63.4%） 完全或部分缓解
53例未能缓解
* 共145例 **ESRD终未期肾病
Arth&Rheum 2002,46(4):995~1002
55例LN（DPGN）治疗一年的结果（HK）
强的松（1mg/kg/日，口服，递减）及CYC（1mg2mg/kg/日，
口服），6-9月后改CYC为AZA（50mg-100mg/日，口服）， 疗程12月，使49/55（89%）LN（DPGN）病人达到缓解，1 人 死亡。 追查期平均达48个月时有21个病人（41%）有肾病复发，其 中76%是DPGN。 复发者多年轻，SLE活动指数高，服较低量的CYC。 不良反应：月经减少或停经Ar4th3&%Rh，eu带m状20疱02疹,416(86%):1，00严3~重10感13染 11%，出血性膀胱炎4%，1人死亡（蜘蛛膜下腔出血）
17例继活 动性病变
26例进入 肾病末期
5例治疗 期间死亡
5例失 访
Arlh&Rheum 2002,46(4)=995~1002
92例缓解LN接受的免疫抑制剂 （二）NIH
CYC(p)或 CYC(p)+MP(p)
完全缓解 (n=73)
51(70%)
部分缓解 (n=19)
11(58%)
MP(p)
22(30%)
CYC(n=12)
治疗前
治疗后
75.0
25.0
83.3 83.3 41.7 25.0 58.3 12.3 ±4.0 1.5 ±1.1
33.3 41.7 16.7 8.3 33.3 6.4 ±3.0 2.2 ±2.3
爱若华治疗12例LN的观察（哈医大）
方法：爱若华 0.8mg-1.3mg/kg/日，3-7天 0.6mg-0.8mg/kg/日 7天 20mg/日 3月
结果：服药2个月后尿蛋白下降 （7.35±4.73 3.79 ±1.58 p<0.05) ANA及抗dsDNA滴度下降（p<0.05)
不良反应：22例脱发 4例胃肠反应，其中1例退出治疗
骁悉与CTX冲击治疗IV型LN（三）
肾病理
细胞浸润 (>10细胞) IC沉积 肾小球坏死 血管炎 微栓 新月体 活动性指数 慢性指数
MMF(n=15).3 73.3 66.7 46.7 73.3 16.4±7.8 1.7 ±1.0
6.6 0 20.0 0 33.3 4.0 ±2.0 2.8 ±2.8
8(42%)
92*例达到缓解的LN病人的转归（三） （NIH）
复发 治疗方案
(1) CYC(p) 伴或不伴MP
(2)其它IST (3)强的松 (4)无治
ESRD**
完全缓解 （n=73) 29(39.7%)
12 5 4 8 3(10.3%)
部分缓解 (n=19) 12(63.2%)
6 4 1 1 8(42%)
MTX × 二氢叶酸还原酶 × 嘌呤核苷酸 × 胸腺嘧啶合成酶 × 嘧啶核苷酸
MMF 人体霉酚酸脂 × AZA × 腺苷及嘌呤核苷酸
CYC × 醛磷酰胺 × DNA合成
免疫抑制剂的主要作用
二、抑制细胞因子
CyS
×
TNF阻滞剂 ×
IL-1Ra ×
金制剂
×
IL-2 TNFa IL-1 IL-1
三、其它
免疫抑制剂（亦名DMARD，SAARD）
环磷酰胺 cyclophosphamide CYC 硫唑嘌呤 Azathioprine AZA 甲氨喋呤 Methothraxate MTX 莱弗米特 Leflunomide LEF 环孢素 Cyclosporin Cys 霉酚酸酯 Mycophenolate MMF 柳氮磺胺吡啶 Sulfasalazine SSZ 羟氯喹 Hydroxychloroquine HCQ 雷公藤 Tripterygium Wilfordii Hook， TW 青霉胺 D-penicillamine 金制剂 Auranofin TNFa阻滞剂 Etanercept Infliximab IL－1受体拮抗剂 甲基强的松龙（大剂量，冲击治疗）
Rheumatology 2000,39:969－973
大剂量来氟米特（Arava)治疗狼疮
方法：20例SLE伴活动性关节炎，对多种治疗无效， LEF 100mg/日3天 40mg/日3月 20mg/日维持
结果：补体升高 血肌苷下降 3月后30%病人缓解
结论：来氟米特对30%的难治性狼疮可能有效
国外报道
0.8mg/kg/日 口服
疗程6个月
骁悉与CTX冲击治疗IV型LN
疗效 * MMF与CYC两组在治疗后的尿蛋白量，红细胞，
肾功能均较治疗前的改善，两组改善程度大致相 似 * MMF与CYC两组在免疫指标，球蛋白血症， ANA、抗dsDNA项目上，MMF组在治疗后改善 度较CYC组治疗后的改善度明显（p < 0.05)
1例白细胞降低 结论：爱若华治疗LN有效
骁悉与CTX冲击治疗IV型LN的疗效比较 （南京）(一）
方法：MMF组（n=23） MMF 1.0-1.5/日（分次） 强的松 10mg-30mg/日 口服
CYC组（n=23）
CYC
0.75mg/m2 IV 每月
甲基强的松龙 0.5-1.0/日 IV3天
强的松
AZA治疗增殖性LN的长期疗效 挪威
方法：26例SLE（1978-1993）伴LN 强的松+ AZA 2.5mg/kg/日 疗程 53月 追查 119月
结果：生存率 5年 96% 10年 91% 15年 82%
肾生存率 5年 92% 10年 87% 15年 87%
结论：AZA耐受性好疗效与CYC冲击治疗相似
免疫抑制剂的临床应用
弥漫性结缔组织病 甲强龙、CYC、AZA、CyS、 MMF、LEF、雷公藤
炎症性关节病 MTX、LEF、SSZ、HCQ、金制剂、雷 公藤、白芍总甙、青藤碱、TNFa阻滞剂、 IL-1Ra
免疫抑制剂的主要作用
一、 抑制活化淋巴细胞的合成及增殖
人体
LEF
A771726
× 二氢乳清酸脱氢酶 × 嘧啶核苷酸
免疫抑制剂/DMARD/SAARD的特点
延缓疾病的病情进展 起效时间在6周以后，疗程至少3月 低度免疫炎症反应持续 停药复发 多有不良反应
CYC治疗145例LN（一）NIH
145LN
CYC（P）/CYC（P）+MP（P）
MP（P）
疗程117月
92例（63.4%） 完全或部分缓解
53例未能缓解
* 共145例 **ESRD终未期肾病
Arth&Rheum 2002,46(4):995~1002
55例LN（DPGN）治疗一年的结果（HK）
强的松（1mg/kg/日，口服，递减）及CYC（1mg2mg/kg/日，
口服），6-9月后改CYC为AZA（50mg-100mg/日，口服）， 疗程12月，使49/55（89%）LN（DPGN）病人达到缓解，1 人 死亡。 追查期平均达48个月时有21个病人（41%）有肾病复发，其 中76%是DPGN。 复发者多年轻，SLE活动指数高，服较低量的CYC。 不良反应：月经减少或停经Ar4th3&%Rh，eu带m状20疱02疹,416(86%):1，00严3~重10感13染 11%，出血性膀胱炎4%，1人死亡（蜘蛛膜下腔出血）
17例继活 动性病变
26例进入 肾病末期
5例治疗 期间死亡
5例失 访
Arlh&Rheum 2002,46(4)=995~1002
92例缓解LN接受的免疫抑制剂 （二）NIH
CYC(p)或 CYC(p)+MP(p)
完全缓解 (n=73)
51(70%)
部分缓解 (n=19)
11(58%)
MP(p)
22(30%)
CYC(n=12)
治疗前
治疗后
75.0
25.0
83.3 83.3 41.7 25.0 58.3 12.3 ±4.0 1.5 ±1.1
33.3 41.7 16.7 8.3 33.3 6.4 ±3.0 2.2 ±2.3
爱若华治疗12例LN的观察（哈医大）
方法：爱若华 0.8mg-1.3mg/kg/日，3-7天 0.6mg-0.8mg/kg/日 7天 20mg/日 3月
结果：服药2个月后尿蛋白下降 （7.35±4.73 3.79 ±1.58 p<0.05) ANA及抗dsDNA滴度下降（p<0.05)
不良反应：22例脱发 4例胃肠反应，其中1例退出治疗
骁悉与CTX冲击治疗IV型LN（三）
肾病理
细胞浸润 (>10细胞) IC沉积 肾小球坏死 血管炎 微栓 新月体 活动性指数 慢性指数
MMF(n=15).3 73.3 66.7 46.7 73.3 16.4±7.8 1.7 ±1.0
6.6 0 20.0 0 33.3 4.0 ±2.0 2.8 ±2.8
8(42%)
92*例达到缓解的LN病人的转归（三） （NIH）
复发 治疗方案
(1) CYC(p) 伴或不伴MP
(2)其它IST (3)强的松 (4)无治
ESRD**
完全缓解 （n=73) 29(39.7%)
12 5 4 8 3(10.3%)
部分缓解 (n=19) 12(63.2%)
6 4 1 1 8(42%)
MTX × 二氢叶酸还原酶 × 嘌呤核苷酸 × 胸腺嘧啶合成酶 × 嘧啶核苷酸
MMF 人体霉酚酸脂 × AZA × 腺苷及嘌呤核苷酸
CYC × 醛磷酰胺 × DNA合成
免疫抑制剂的主要作用
二、抑制细胞因子
CyS
×
TNF阻滞剂 ×
IL-1Ra ×
金制剂
×
IL-2 TNFa IL-1 IL-1
三、其它