常用免疫抑制剂药物机理 医学课件
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免疫抑制剂他克莫司ppt
多项临床试验证实，他克莫司在肾移植、肝移植和心脏移植中能有效降低排斥反应发生率 ，提高移植物存活率。此外，他克莫司在风湿性疾病、自身免疫性肝炎和系统性红斑狼疮 等治疗中也有一定疗效。
安全性评估
长期使用他克莫司可能导致肾功能损害、高血压、糖尿病和感染等不良反应。近年来，随 着药物剂量的个体化和监测手段的改进，他克莫司的安全性得到一定程度的提高。
孕妇和哺乳期妇女
孕妇和哺乳期妇女在使用他克莫司时应权衡治疗利弊，并咨询医生的 建议。
05
他克莫司的研究进展与未来展 望
研究进展
药理作用机制研究
他克莫司通过抑制T细胞活化、细胞因子产生和细胞增殖发挥免疫抑制作用。近年来，研 究发现他克莫司对某些自身免疫性疾病和移植排斥反应具有较好的疗效。
临床试验进展
肾功能损害
他克莫司可能导致肾功能损害 ，表现为肌酐升高、蛋白尿等
。
高血压和糖尿病
一部分患者在使用他克莫司后 可能出现高血压和糖尿病的症
状。
神经系统副作用
少数患者可能出现神经系统副 作用，如震颤、抽搐等。
药物相互作用与注意事项
避免同时使用增强免疫抑制的药 物
他克莫司与某些药物同时使用可能会产生 相互作用，增强免疫抑制作用，增加感染 的风险。
用于多种疾病治疗
他克莫司在临床上广泛应用于肾脏移植、肝脏移 植和某些自身免疫性疾病的治疗。
改善患者预后
在移植手术后使用他克莫司，有助于降低排斥反 应的发生率，提高患者的生存率和生活质量。
不良反应与副作用
01
02
03
04
感染风险增加
由于免疫抑制作用，使用他克 莫司的患者感染的风险增加， 特别是肺部感染和尿路感染。
02 他克莫司在免疫抑制中的作用
安全性评估
长期使用他克莫司可能导致肾功能损害、高血压、糖尿病和感染等不良反应。近年来，随 着药物剂量的个体化和监测手段的改进，他克莫司的安全性得到一定程度的提高。
孕妇和哺乳期妇女
孕妇和哺乳期妇女在使用他克莫司时应权衡治疗利弊，并咨询医生的 建议。
05
他克莫司的研究进展与未来展 望
研究进展
药理作用机制研究
他克莫司通过抑制T细胞活化、细胞因子产生和细胞增殖发挥免疫抑制作用。近年来，研 究发现他克莫司对某些自身免疫性疾病和移植排斥反应具有较好的疗效。
临床试验进展
肾功能损害
他克莫司可能导致肾功能损害 ，表现为肌酐升高、蛋白尿等
。
高血压和糖尿病
一部分患者在使用他克莫司后 可能出现高血压和糖尿病的症
状。
神经系统副作用
少数患者可能出现神经系统副 作用，如震颤、抽搐等。
药物相互作用与注意事项
避免同时使用增强免疫抑制的药 物
他克莫司与某些药物同时使用可能会产生 相互作用，增强免疫抑制作用，增加感染 的风险。
用于多种疾病治疗
他克莫司在临床上广泛应用于肾脏移植、肝脏移 植和某些自身免疫性疾病的治疗。
改善患者预后
在移植手术后使用他克莫司，有助于降低排斥反 应的发生率，提高患者的生存率和生活质量。
不良反应与副作用
01
02
03
04
感染风险增加
由于免疫抑制作用，使用他克 莫司的患者感染的风险增加， 特别是肺部感染和尿路感染。
02 他克莫司在免疫抑制中的作用
医学免疫学课件——免疫抑制剂的药理学和临床应用
1 感染风险
免疫抑制剂会削弱免疫系统 的功能，增加感染的风险。
2 肾脏损害
某些免疫抑制剂可能对肾脏 产生不良影响，增加肾脏损 害的风险。
3 恶性肿瘤风险
长期使用免疫抑制剂可能增加患恶性肿瘤的风险。
合理使用免疫抑制剂的原则
在使用免疫抑制剂时，应根据患者的具体情况，包括疾病类型、病程和免疫 状态等，制定个体化的治疗方案，并定期进行监测和评估，以最大程度减少 风险。
未来免疫抑制剂的发展趋势
1
个体化治疗
未来的免疫抑制剂研究将更加注重针对不同患者的个体化治疗策略。
2
新靶点的发现
ห้องสมุดไป่ตู้
研究人员将继续寻找新的免疫调节靶点，以发展更有效和安全的免疫抑制剂。
3
药物递送技术
药物递送技术的不断改进将使免疫抑制剂的治疗更加精准和有效。
免疫抑制剂的作用机制
免疫抑制剂通过不同的机制干预免疫系统的功能，从而抑制炎症和免疫反应。这些机制包括干扰T细胞的活化、 抑制树突状细胞的抗原呈递和影响细胞因子的产生等。
常见的免疫抑制剂种类与特点
糖皮质激素
糖皮质激素具有广谱的免疫 抑制效应，主要通过影响免 疫细胞的功能发挥作用。
钙调神经素抑制剂
钙调神经素抑制剂主要通过 抑制钙离子通道的开放来抑 制免疫细胞的激活。
医学免疫学课件——免疫 抑制剂的药理学和临床应 用
在本课件中，我们将介绍免疫抑制剂的药理学和临床应用。了解免疫抑制剂 的作用机制、种类与特点，以及其在临床中的应用场景和副作用与风险。同 时，我们也会探讨合理使用免疫抑制剂的原则和未来的发展趋势。
药理学介绍
免疫抑制剂是一类药物，可抑制免疫系统的功能。了解免疫抑制剂的药理学特点和作用机制，有助于理解其在 临床中的应用。
免疫调节药—免疫抑制药(药理学课件)
目前应用的单克隆抗体有巴利昔单抗、达珠单抗、单克隆抗体-CD3 等，是经过杂 交技术制备的一类特殊抗体，作为一种新型免疫抑制剂已广泛应用于临床 。
主要用于防治肾移植后的急性排斥反应及防治同种骨髓移植时移植抗宿主效应。 也可用于自身免疫性疾病率较高 。 其他有呼吸困难、胸痛、恶心、呕吐、腹 泻、震颤等，个别患者有致命性严重水肿，可能与患者体内超负荷有关 。
肾上腺皮质激素类
【特点】
常用药物有泼尼松( prednisone)、泼尼松龙( prednisolone)、地塞米松 ( dexamethasone)等。 三者对免疫反应的多个环节均有影响。
抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理、阻止淋巴细胞增殖、破坏淋巴细胞、抑制 淋巴因子产生、减少抗体生成等。
临床主要用于器官移植对抗排斥反应和治疗自身免疫性疾病。
抗淋巴细胞球蛋白
【特点】
抗淋巴细胞球蛋白属强免疫抑制剂，是用人的淋巴细胞免疫马、兔等动物后，从 动物血清中分离制成的抗人淋巴细胞的免疫球蛋白。
主要作用于 T细胞， 对细胞免疫有较强的抑制作用。其特点是无骨髓毒性。 临床用于防治器官移植的排斥反应，变态反应发生率高，多在其他免疫抑制药无
效时应用。
麦考酚吗乙酯
【特点】
作用：抑制 T细胞和 B细胞的增殖及抗体生成，抑制细胞毒性 T细胞的产生；能快 速抑制单核细胞的增殖，减轻炎症反应；减少细胞黏附分子，抑制血管平滑肌的 增生 。
应用：主用于肾移植和其他器官移植。 不良反应：腹泻，减量或对症治疗可消除，无明显肝、肾毒性 。
单克隆抗体
【特点】
环孢素( ciclosporin，cyclosporine A，CSA)
【临床应用】
广泛用于防治异体器官或骨髓移植时的排斥反应。 也可用于治疗红斑狼疮、银屑病等自身免疫性疾病 。
主要用于防治肾移植后的急性排斥反应及防治同种骨髓移植时移植抗宿主效应。 也可用于自身免疫性疾病率较高 。 其他有呼吸困难、胸痛、恶心、呕吐、腹 泻、震颤等，个别患者有致命性严重水肿，可能与患者体内超负荷有关 。
肾上腺皮质激素类
【特点】
常用药物有泼尼松( prednisone)、泼尼松龙( prednisolone)、地塞米松 ( dexamethasone)等。 三者对免疫反应的多个环节均有影响。
抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理、阻止淋巴细胞增殖、破坏淋巴细胞、抑制 淋巴因子产生、减少抗体生成等。
临床主要用于器官移植对抗排斥反应和治疗自身免疫性疾病。
抗淋巴细胞球蛋白
【特点】
抗淋巴细胞球蛋白属强免疫抑制剂，是用人的淋巴细胞免疫马、兔等动物后，从 动物血清中分离制成的抗人淋巴细胞的免疫球蛋白。
主要作用于 T细胞， 对细胞免疫有较强的抑制作用。其特点是无骨髓毒性。 临床用于防治器官移植的排斥反应，变态反应发生率高，多在其他免疫抑制药无
效时应用。
麦考酚吗乙酯
【特点】
作用：抑制 T细胞和 B细胞的增殖及抗体生成，抑制细胞毒性 T细胞的产生；能快 速抑制单核细胞的增殖，减轻炎症反应；减少细胞黏附分子，抑制血管平滑肌的 增生 。
应用：主用于肾移植和其他器官移植。 不良反应：腹泻，减量或对症治疗可消除，无明显肝、肾毒性 。
单克隆抗体
【特点】
环孢素( ciclosporin，cyclosporine A，CSA)
【临床应用】
广泛用于防治异体器官或骨髓移植时的排斥反应。 也可用于治疗红斑狼疮、银屑病等自身免疫性疾病 。
免疫抑制剂他克莫司ppt
——张世俊. 他克莫司的临床应用评
价. 中国医院用药评价与分析, 2012
14
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
15
药代动力学—吸收
脂溶性，经胃肠道吸收；空腹时吸收速率和 程度最大，高脂饮食降低其生物利用度，但 胆汁不会影响其吸收； 用药1-3小时血药浓度达峰值。
26
总结
他克莫司临床应用广泛，但治疗窗窄、 个体差异大、药物浓度易受多种因素影响。
因此，明确其药理作用和疗效、药物相 互作用、不良反应，实行治疗药物监测及时 调整剂量，实现临床安全、有效、个体化用 药
27
28
10
不良反应临床分析
方法：检索 维普 中文科技期刊数据 、万方数据库及中国期 刊 全文数据库 (2000-2013年) 的他克莫司不良反应相关文献，对 患者性别年龄他克莫司血药浓度不良反应发生时间临床 表现处 置及转归进行汇总最后对引起不良反应的诱发因素进 行分析和 讨论
结果：共纳入中文文献37篇涉及病例59例主要包括：药物性肝 损伤、肾功能不全、认知障碍、高钾血症、高血糖、贫血等23 种不良反应类型,涉及的诱发因素主要有血药浓度偏高、药物相 互作用、机体病理生理状态、不同治疗阶段个体化差异等，其 中他克莫司血药浓度过高为不良反应发生的主要原因
血液系统常见：贫血、白细胞减少、血小板
减少、白细胞增多、红细胞分析异常；
神经系统常见：癫痫发作、意识障碍、感觉
异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、 神经系统失调 。
18
药代动力学—代谢与排泄
他克莫司口服吸收无明显规律， 主要经由肝脏代谢，少量经由肠 肝循环代谢，经肠代谢途径可能 的吸收部位是空肠和回肠，其中 97%的代谢物随胆汁排出，其余 以药物原型从尿或粪中排泄。
常用的免疫抑制剂PPT课件
•
中重度复发者，抗-TNF制剂和（或）免疫调节剂
[EL1a, RG B]
•
•
频繁复发者，皮质激素＋免疫调节剂的方案
抗-TNF制剂或免疫调节剂治疗前，部分病人可考虑
手术治疗 [EL5, RG D]
小肠广泛性活动性克罗恩病
• 全身应用皮质激素加巯基嘌呤或MTX [EL5, RG D]
•
•
中重度复发者，抗-TNF制剂和（或）AZA [EL5, RG D]
Early
Infliximab
5-ASAs
AZA/6-MP
Oral steroids
Late
Data currently available for Crohn’s disease only
?
Therapeutic Pyramid for Active UC
Severe Surgery Cyclosporine Infliximab Infliximab Systemic Corticosteriods Oral Steroids Topical Steroids AZA/6-MP
• 硫唑嘌呤(Azathioprine, AZA)
• 甲氨喋呤（Methotrexate, MTX）
• 新型
• 环孢素（cycloporine，CsA） • 他可莫司(Tacrolimus)
• 吗替麦考酚酯(Mycophenolate mofetil，MMF)
硫代嘌呤
• 6-巯嘌呤（6-MP） • 硫唑嘌呤(AZA) • 起效缓慢，多需2-3个月以上 • 往往合用激素和生物制剂 • 诱导T细胞凋亡，抑制过强的T细胞免疫反应
• 对肿瘤发生的影响：长期服用有潜在的导致继发性肿瘤的危险
常用免疫抑制剂 PPT
0、0.5、 2、4（h） 35-70
（mg·h/L） 0、1.5、 4、6（h）
霉酚酸类药物：活性成分为麦考酚酸（MPA），是一种选择性、非竞争性、可逆的 次黄嘌呤单磷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，能抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。 T、B淋巴细胞只能依靠经典途径合成嘌呤（其他细胞可通过补救合成途径合成）。 霉酚酸酯用药相关基因： 1. 85IMPDH2(7766A＞G)：与免疫抑制效果相关，AA型、GA型、GG型。 2. 98UGT1A8*2(518C＞G)：与腹泻风险相关，CC型、CG型、GG型。
S → G2/M S → G2/M
G0 → G1
G1→ S
3
免疫抑制剂
药物 硫唑嘌呤
MMF
环孢素
他克莫司 西罗莫司
通用名称 硫唑嘌呤片 吗替麦考酚酯胶囊 吗替麦考酚酯分散片 麦考酚钠肠溶片
环孢素软胶囊
他克莫司胶囊 西罗莫司片 西罗莫司胶囊
商品名 无（上海信谊）
骁悉 赛可平 米芙 新山地明 新赛斯平 田可 普乐可复 无（中美华东） 雷帕鸣
禁止与瑞舒伐他汀、辛伐他汀合用。
相互作用类别
所涉及药物/食物
可增加肾毒性 速尿、甘露醇、阿昔洛韦、万古霉素、两性霉素B、非甾体类抗炎药、环丙沙星、
的药物
氨基甙类抗生素、苯丙氨酸氮芥、甲氧苄氨嘧啶( +磺氨甲基异嗯唑 )
可降低 环孢素血浓度 的药物
利福平、奥曲肽、普罗布考、巴比妥酸盐、苯妥英钠、卡马西平、噻氯匹定、奥 利司他、新青霉素Ⅲ、酰氨咪嗪。圣约翰草。
可提高 环孢素血浓度 的药物/食物
氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、尼卡地平、甲泼尼龙( 高剂量 )、兰索拉唑、雷贝 拉唑、别嘌醇、秋水仙碱、甲氧氯普胺、胺碘酮、氯喹、大环内酯类抗生素、口 服避孕药、地尔硫卓、维拉帕米、胆酸及其衍生物、强力霉素、普罗帕酮。 西柚汁可升高环孢素的浓度。
免疫抑制剂ppt课件
4
资金是运动的价值，资金的价值是随 时间变 化而变 化的， 是时间 的函数 ，随时 间的推 移而增 值，其 增值的 这部分 资金就 是原有 资金的 时间价 值
药理作用：抗炎、抗休克、抗过敏、抗免疫
5
资金是运动的价值，资金的价值是随 时间变 化而变 化的， 是时间 的函数 ，随时 间的推 移而增 值，其 增值的 这部分 资金就 是原有 资金的 时间价 值
9
资金是运动的价值，资金的价值是随 时间变 化而变 化的， 是时间 的函数 ，随时 间的推 移而增 值，其 增值的 这部分 资金就 是原有 资金的 时间价 值
禁忌 ❖ 1、对环孢素过敏者。 ❖ 2、严重肝、肾损害、未控制的高血压、
感染及恶性肿瘤者忌用或慎用。 ❖ 3、孕妇和哺乳期妇女禁用。
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资金是运动的价值，资金的价值是随 时间变 化而变 化的， 是时间 的函数 ，随时 间的推 移而增 值，其 增值的 这部分 资金就 是原有 资金的 时间价 值
感强烈、血尿，甚至排尿困难。应多饮水，增加尿量以减轻
症状。
❖ 3 消化系统症状有恶心、呕吐及厌食，静注或口服均可发生，
静注大量后3～4小时即可出现。
❖ 4 常见的皮肤症状有脱发，但停药后可再生细小新发。
❖ 5 长期应用，男性可致睾丸萎缩及精子缺乏；妇女可致闭 经、
卵巢纤维化或致畸胎。孕妇慎用。
❖ 6 偶可影响肝功能，出现黄疸及凝血酶原减少。肝功能不良者
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资金是运动的价值，资金的价值是随 时间变 化而变 化的， 是时间 的函数 ，随时 间的推 移而增 值，其 增值的 这部分 资金就 是原有 资金的 时间价 值
护理要点：
❖ 遵医嘱正确给药：免疫抑制剂治疗一定要在 医生的指导下使用，并且要正确掌握剂量和 疗程，不能自行减药量或停药，保证足量、 定时、不间断服药，保证有效血药浓度，如 果有腹泻、呕吐等情况应遵医嘱适当补服。
免疫抑制剂 ppt课件
• 受进食和昼夜节律的影响较小，所以服药 时间不必将用餐考虑在内。
CSA：副作用
• 1、肾毒性：个体差异大，临床表现不典型，与 其他原因引起的移植肾损害很难鉴别。且发生肾 损害时，血药浓度可能正常，甚至偏低。
• 2、接近半数的患者会出现肝脏毒性，其发生率 与用药量密切相关。
• 3、其他并发症的发生率高血压41%～82%，高 胆固醇血症37%，高尿酸血症35%～52%，高钾 血症55%，震颤12%～39%，牙龈增生7%～43%， 糖尿病2%～13%，多毛症29%～44%。
免疫抑制剂
• • •
。
• 中文名称：免疫抑制剂
• 英文名称：immunosuppressant
• 定义： • 一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织损伤得以减
轻的化学或生物物质。 • 具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应 • 广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗
肾移植常用免疫移植剂
影响血药浓度的药物
• 升高血药浓度的药物：雌激素、雄激素、 西咪替丁、异搏定、尼卡地平、尼莫地平、 红霉素、交沙霉素、强力霉素、酮康唑、 氟康唑、依曲康唑、诺氟沙星、环丙沙星、 灭吐灵、泰能、秋水仙碱。
• 降低血药浓度的药物：苯巴比妥、苯妥英、 安乃近、利福平、异烟肼、酰胺咪嗪、二 氧萘青霉素、甲氧苄氨嘧啶。
FK506：药物的吸收和代谢
• 当进食中等程度的脂肪 餐后再给药，本品的口服 生物利用度下降。当与食 物一起服用时，本品的吸 收率及程度均有所下降。 因本药物广泛被肝脏代谢， 肝功能不全的患者较肝功 能正常的患者有较高的血 药浓度，肝功能不全患者 需仔细监测全血浓度，并 需调整使用剂量。
副作用
• 1、对肝毒性远小于CsA；肾脏功能损害发生率 35%～42% ；
CSA：副作用
• 1、肾毒性：个体差异大，临床表现不典型，与 其他原因引起的移植肾损害很难鉴别。且发生肾 损害时，血药浓度可能正常，甚至偏低。
• 2、接近半数的患者会出现肝脏毒性，其发生率 与用药量密切相关。
• 3、其他并发症的发生率高血压41%～82%，高 胆固醇血症37%，高尿酸血症35%～52%，高钾 血症55%，震颤12%～39%，牙龈增生7%～43%， 糖尿病2%～13%，多毛症29%～44%。
免疫抑制剂
• • •
。
• 中文名称：免疫抑制剂
• 英文名称：immunosuppressant
• 定义： • 一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织损伤得以减
轻的化学或生物物质。 • 具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应 • 广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗
肾移植常用免疫移植剂
影响血药浓度的药物
• 升高血药浓度的药物：雌激素、雄激素、 西咪替丁、异搏定、尼卡地平、尼莫地平、 红霉素、交沙霉素、强力霉素、酮康唑、 氟康唑、依曲康唑、诺氟沙星、环丙沙星、 灭吐灵、泰能、秋水仙碱。
• 降低血药浓度的药物：苯巴比妥、苯妥英、 安乃近、利福平、异烟肼、酰胺咪嗪、二 氧萘青霉素、甲氧苄氨嘧啶。
FK506：药物的吸收和代谢
• 当进食中等程度的脂肪 餐后再给药，本品的口服 生物利用度下降。当与食 物一起服用时，本品的吸 收率及程度均有所下降。 因本药物广泛被肝脏代谢， 肝功能不全的患者较肝功 能正常的患者有较高的血 药浓度，肝功能不全患者 需仔细监测全血浓度，并 需调整使用剂量。
副作用
• 1、对肝毒性远小于CsA；肾脏功能损害发生率 35%～42% ；
【医学课件】免疫抑制药物
Side Effects(2)
• -enzyme elevation >3 times baseline is an indication to temporarily withdraw drug
COX-2特异性抑制剂适应症
• Age over 65 • Using concomitant medications likely to
increase GI adverse effects(e.g. steroids, warfarin) • Those requiring prolonged use of maximum dose NSAIDs(e.g. persistent inflammatory arthritis) • Serious co-morbidity, e.g. diabetes mellitus, renal or hepatic impairment
巴Hale Waihona Puke 胞生长Methotrexate(MTX)
Indications
• Used for treatment of active inflammatory arthritis-usually rheumatoid arthritis and psoriatic arthropathy
• Mode of action unkown, slow acting over 4 weeks-4 months
Disease-modifying Drugs (DMARDs)
• 本组药的共同点是抑制淋巴细胞的生成 及增殖以达到免疫抑制作用
• 其不同点是各个药物通过不同途径，抑 制不同的但为细胞合成DNA所需的核苷 酸而达到抑制淋巴细胞
常见不良反应
常用免疫抑制剂药物机理PPT共64页
1、战争满足了，或曾经满足过人的 好斗的 本能， 但它同 时还满 足了人 对掠夺 ，破坏 以及残 酷的纪 律和专 制力的 欲望。 ——查·埃利奥 特 12、不应把纪律仅仅看成教育的手段 。纪律 是教育 过程的 结果， 首先是 学生集 体表现 在一切 生活领 域—— 生产、 日常生 活、学 校、文 化等领 域中努 力的结 果。— —马卡 连柯(名 言网)
13、遵守纪律的风气的培养，只有领 导者本 身在这 方面以 身作则 才能收 到成效 。—— 马卡连 柯 14、劳动者的组织性、纪律性、坚毅 精神以 及同全 世界劳 动者的 团结一 致，是 取得最 后胜利 的保证 。—— 列宁 摘自名言网
15、机会是不守纪律的。——雨果
31、只有永远躺在泥坑里的人，才不会再掉进坑里。——黑格尔 32、希望的灯一旦熄灭，生活刹那间变成了一片黑暗。——普列姆昌德 33、希望是人生的乳母。——科策布 34、形成天才的决定因素应该是勤奋。——郭沫若 35、学到很多东西的诀窍，就是一下子不要学很多。——洛克
13、遵守纪律的风气的培养，只有领 导者本 身在这 方面以 身作则 才能收 到成效 。—— 马卡连 柯 14、劳动者的组织性、纪律性、坚毅 精神以 及同全 世界劳 动者的 团结一 致，是 取得最 后胜利 的保证 。—— 列宁 摘自名言网
15、机会是不守纪律的。——雨果
31、只有永远躺在泥坑里的人，才不会再掉进坑里。——黑格尔 32、希望的灯一旦熄灭，生活刹那间变成了一片黑暗。——普列姆昌德 33、希望是人生的乳母。——科策布 34、形成天才的决定因素应该是勤奋。——郭沫若 35、学到很多东西的诀窍，就是一下子不要学很多。——洛克
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用药原则
成人推荐始用剂量为1.5-2.0g/d，每天分两次空腹服用。
诱导治疗期为3至6个月，以后逐渐减量。维持期剂量不应小于0.75g/d。
维持治疗时间过短则停药后易复发，停用MMF后可继续其它免疫抑制剂维持。 肾功能损害时，MMF剂量减少； 慢性肾功能不全GFR＜25ml/min，每日剂量不应超过2g； MMF不被透析清除。 需要监测药物浓度。
获得性免疫应答的类型
根据起主要作用的免疫活性细胞不同 T细胞介导的细胞免疫应答 B细胞介导的体液免疫应答
T细胞介导的细胞免疫应答
Acquired Cellular Response
一、T细胞对APC -MHC-I分子提呈抗原的识别
MHC I-抗原多肽复合物
• 存在于胞浆中的内源性抗原
（如病毒和细菌感染细胞 后，在细胞合成蛋白类物 质，及肿瘤细胞抗原等）
的产生； • 干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化；抑制磷脂酶2的作用，
使前列腺素和白三烯的合成减少； • 阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化；抑制中性蛋白酶、胶原
酶和弹性蛋白酶的作用。
免疫抑制作用
T细胞
√引起T细胞减少
T细胞再分布至骨髓 促进未成熟和活化T细胞凋亡
√抑制T细胞的抗原递呈
抑制巨噬细胞合成IL-1 抑制MHC II类抗原的表达
作用机制
选择性抑制T和B淋巴细胞增殖； 直接抑制活化的多克隆B细胞，减少抗体产生； 抑制细胞表面粘附分子的合成，发挥抗炎作用； 抑制血管平滑肌细胞和系膜细胞的增殖； 抗血管增殖作用，对血管炎病变疗效较好； 选择性抑制一氧化氮合酶，诱导活性T细胞凋亡。
药物动力学
在胃肠黏膜和肝脏中完全水解为活性代谢产物MPA； 97%以上MPA与血浆蛋白结合，半衰期为17h； 血药浓度：1小时达峰值，8-12小时第二个峰值； 在肝脏代谢为葡萄糖醛酸化霉酚酸(MPAG)； 排泄肾脏（87%）和胆道（6%）。
免疫反应的3条信号通路和各种免种免疫抑制剂的作用靶点
糖皮质激素
（GLUCOCORTICOID）
药理作用
生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程； 超生理剂量糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用。
抗炎作用
• 抑制IL2的合成，从而阻止T细胞的活化； • 降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少； • 减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子
T细胞 TCR/pMHC
B细胞 BCR/抗原
第二信号
CD28/B7
CD40/CD40L
转导信号分子 CD3
Igα/Igβ
共受体
CD4、CD8 CD19/CD21/CD81
B、T细胞增殖过程
• 在上述两种细胞活化后，细胞进入S 期，开始大量合成DNA和RNA，但它 们的合成前提必须有充足的嘌呤核苷 酸和嘧啶核苷酸供给。
（树突状细胞、B细胞、单核/巨噬细胞、内皮细胞等））
免疫分子（CD分子、黏附分子、MHC分子、分泌型分子（免
疫球蛋白、补体、细胞因子等））
免疫应答的类型
• 天然免疫应答（非特异性免疫应答） 种系发育、进化而成
• 获得性免疫应答（特异性免疫应答） 接受抗原刺激产生
长期 后天
入侵病源微生物较少，天然免疫应答将 其快速清除；
• 免疫抑制药物吗替麦考酚酯 （骁悉）和咪唑立宾是嘌呤核 苷酸的经典合成途径中由单磷 酸次黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷 酸必不可少的一个酶——单磷 酸次黄嘌呤核苷脱氢酶 （IMDPH）的阻滞剂；
• 来氟米特和布累奎那则是嘧啶 核苷酸经典合成途径中另一个 所必需的脱氢乳清酸脱氢酶 （DHODH）的阻滞剂。故， 它们均可以特异性地抑制淋巴 细胞DNA和RNA的合成，阻止 淋巴细胞的增殖克隆，从而产 生免疫抑制效应。
常见免疫抑制剂简要分类
1.皮质类固醇：常用药物包括甲基泼尼松龙、地塞米松、泼尼松 2.T细胞导向的免疫抑制剂药物
神经钙蛋白抑制剂 环孢素亲免素结合药物：环孢素，ISA247 FKBP12结合药物：FK506，缓释剂FK506
雷帕霉素靶点抑制剂：西罗莫司，依维莫司 3.抗代谢药物
嘌呤合成（IMPDH）抑制剂：MMF，肠衣霉酚酸，咪唑立宾 嘧啶合成（DHODH）抑制剂：来氟米特，布累奎那、FK778 嘌呤类似物：硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤 嘧啶类似物：胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂：FTY720 4.生物制剂 多克隆抗淋巴细胞抗体：抗淋巴细胞血清、抗淋巴细胞球蛋白（ALG） 、抗胸腺细胞球蛋白（ATG） 抗T细胞亚群单克隆抗体：抗CD3单克隆抗体（OKT3）、HuM291（人源化OKT3）、抗CD52单抗（阿伦单 抗）、抗CD2、CD4、CD8单抗、抗CD25单抗 抗B细胞亚群单抗：抗CD-20单克隆抗体(利妥昔单抗) 针对共刺激通路的单抗：抗CD28单抗、抗CD154单抗 抗细胞因子单抗：抗IL-2R单抗（抗CD25单抗巴利昔单抗（舒莱）、达利珠单抗（赛尼派）） 抗黏附分子单抗、抗细胞间信号传递因子单抗、自然粘合属性的嵌合蛋白：CTLA-4–Ig (LEA29Y) 等 5.烷基化药物：环磷酰胺等 6.抗生素类药物：丝裂霉素C、放线菌素D等 7.二十烷类：前列腺素E1、E2、D2 等 静脉注射丙种球蛋白
作用机制
高效、选择性、非竞争性、可 逆性地抑制次黄嘌呤核苷酸脱 氢酶(IMPDH)，阻断鸟嘌呤 核苷酸的从头合成途径，细胞 内GMP和GTP的缺乏，阻断 DNA的合成，使细胞分裂周 期停留在S期，抑制T/B淋巴 细胞增殖。
在淋巴细胞被激活3天后再加入MPA仍能抑 制淋巴细胞的增殖，表明MPA还作用于淋巴 细胞增殖的后期阶段。
细胞。
二、T细胞与APC的特异性结合
TCR对MHC/抗原肽复合物的特异识别：双识别
抗原肽 MHC分子
TCR只与相应的MHC/抗原肽发生高亲和力结合
T 细胞活化、增殖和分化
一、T细胞活化 （一）T细胞活化的第一信号 （二）T细胞活化的第二信号 （三）CK促进T细胞充分活化
双信号
场所：周围免疫器官。
吗替麦考酚酸酯
（MYCOPHENOLATE MOFETIL，MMF）
概述
抗代谢免疫抑制剂，嘌呤拮抗剂； 1896年Cosio在青霉培养物中描述了霉酚酸； 1913年从匍匐茎青霉菌分离出霉酚酸； 20世纪80年代开发吗替麦考酚酯，用于预防移植急性排异反应； 1995年美国FDA批准其用于器官移植。
肝肠循环
副作用
胃肠道反应：最常见；恶心、呕吐、腹泻常见；穿孔少见； 骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）； 感染：常见巨细胞病毒感染和疱疹病毒感染； 肿瘤风险； 其他：可增。
抑制淋巴细胞嘌呤合成的高选择性，药物耐受性较好，没有肝脏和肾脏毒性。
对代谢的影响 ——副作用
脂肪
√促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高 √脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多
“满月脸”、“水牛背”
水电解质
√水、钠排泄减少 √钾、钙排泄增多
用药方法
口服用药
泼尼松1mg/kg/d（最大剂量不超过80mg/d）； 甲泼尼龙0.8mg/kg/d； 清晨一次顿服，以最大限度减少对HPA轴的抑制； 逐步减量，减量时可采取隔日清晨顿服。
静脉用药
严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收； 病情严重时，应用甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量0.5-1.0g/d ×3天，必要时重复1-2个疗程。
副作用
皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变薄、伤口愈合延迟、多毛、Cushing外貌； 消化系统：消化性溃疡、上消化道出血； 心血管系统：高脂血症、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成； 骨骼肌肉系统：骨质疏松、股骨头坏死、骨折，肌萎缩； 中枢神经系统：失眠、欣快感、焦躁； 内分泌系统：类固醇性糖尿病； 免疫系统：免疫力低下，易患感染尤其是重症感染； 眼：白内障、青光眼； 肾上腺：肾上腺皮质功能不全；
• 机体合成核苷酸的途径有2条，即从 氨基酸和其他小分子化合物开始，到 最后合成嘌呤核苷酸或嘧啶核苷酸的 经典途经，以及利用这些核苷酸分解 代谢的产物再重新合成嘌呤或嘧啶核 苷酸的补救途径。机体绝大多数细胞 都具备这2条途径来合成核苷酸，但 淋巴细胞则主要依赖经典途经。因此， 阻断经典途经，可特异性地抑制淋巴 细胞的分裂增殖。
√抑制T细胞的活化
抑制IL-2的合成和作用 抑制IL-3、4、6和干扰素等
B细胞 能抑制B细胞的增殖； 大剂量时抑制抗体的产生、 促进抗体降解；
对B细胞的作用相对较弱
对代谢的影响 ——副作用
糖
√抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原异生 √血糖升高，糖耐量下降
蛋白质
√抑制合成，促进分解 √皮肤变薄，伤口不易愈合 √肌肉质量减少，肌萎缩 √骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞
• TOR的活化是T细胞进入细胞周期的必经之路。
B细胞介导体液免疫应答
HUMORAL IMMUNE RESPONSE
B细胞对抗原的免疫应答
B细胞对抗原的识别 B细胞活化 B细胞的增殖和终末分化 B细胞在生发中心的分化成熟 体液免疫应答的效应
体液免疫应答抗体产生的一般规律
T、B细胞活化的比较
第一信号
免疫抑制剂药物及机理
免疫抑制剂发展简史
环磷酰胺 硫唑嘌呤 糖皮质激素
咪唑立宾 普乐可复 霉酚酸酯 西罗莫司 来氟米特 抗-CD25单克隆抗体 抗-IFN 单克隆抗体
环孢素
1950
1960 1970
1980
1990
X线照射
抗T细胞抗体 OKT3和其他单抗
2000
FK778 FTY720 CTLA-4-Ig
信号1诱导高 亲和力的IL2R产生
信号2增加IL-2的转 录和表达
此外，还有IL-3、4、5、6，IFN-γ, TGF-β, GM-CSF， CTLA-4， FasL， CD40L 等