第二讲 毒理学基本概念

化学物质的毒作用是否可逆主要取决于被损伤组织的再生能力
毒作用分类
4、超敏反应 ◎超敏反应（ hypersensitivity ）：指机体对外源化学物产生的一种
病理性免疫反应。 ★低剂量下即可发生 ★难以观察到剂量-反应关系 ★损害表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者可致休克、甚至死亡
毒作用分类
5、特异质反应 ◎特异质反应（idiosyncratic reaction）：指机体对外源化学物产的
★其所致的机体生物学改变是持久的或不可逆的 ★造成机体功能指标的改变 ★维持体内的稳态能力下降 ★对额外应激状态的代偿能力降低 ★对其它环境有害因素的易感性增高，使机体正常形态、生长发育过程受到影响 ★寿命缩短
损害作用和非损害作用
◎非损害作用（non-adverse effect）：机体发生的生物学变化应在 机体适应代偿能力范围内，机体对其他外界不利因素影响的易感性也 不应增高。
பைடு நூலகம்作用分类
3、可逆与不可逆作用 ◎可逆作用（reversible effect ）：停止接触化学物质后，造成的损
伤可以逐渐恢复。常见于接触化学物质的剂量较低、接触时间较短、 损伤较轻时。 ◎不可逆作用（irreversible effect）：停止接触化学物质后，损伤不 能恢复，甚至进一步发展加重。
具毒作用。
出现选择毒性的原因
◎物种和细胞学差异 ◎不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异 ◎不同组织器官对化学物质亲和力的差异：CO与血红蛋白 ◎不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异： 脑、肝、肾
表2. 毒性效应的种族差异
毒物 乙萘胺 黄曲霉毒素B1 苯基硫脲（安妥） 二二三
norbormide 3-甲基胆蒽
分类
◎一般毒性：是与特殊毒性相对而言的，主要包括急性毒性、 亚慢性和慢性毒性、蓄积毒性及局部毒性等。
◎特殊毒性：主要指致癌作用、致突变作用、生殖和发育毒 性等。
接触速率与接触频率
◎速率：相同化学物质即使染毒剂量相同，吸收速率不同则中 毒表现也将不同。
◎频率：接触的间隔时间如短于其生物半减期（ｔ1/2）时，进 入机体的量大于排出量，易于积累至一个高水平，从而引起中 毒。反之，如接触的间隔时间长于ｔ1/2时，就不易引起中毒 （高剂量接触时除外）。
一种遗传性异常的反应性（过强或过弱的反应性）。 ★由于遗传因素所致 ★主要由于基因多态性，而与免疫性超敏反应无关
超敏反应和特异质反应的发生主要与机体因素有关，在群体中仅少数人有反应
选择性毒性
选择毒性 Selective toxicity
一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无 害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其它组织器官不
重复染毒引起毒作用的关键因素是暴露频率，而不是暴露期限
效应
效应 effect
是量反应（graded response）：表示暴露一定剂量外源化学物 后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。有强度和
性质的差别，可以用计量单位来表示。为计量资料。
反应
反应 response
是质反应（quantal response）：化学物质在群体中引起的某种 毒效应的发生率或比例，一般以百分率或比值表示。没用强度的 差别，只能以“阴性/阳性”、“有/无”来表示。为计数资料。
◎毒理学中的剂量通常是指机体接触化学物质的量或给予机体化学物 质的量（给予剂量或暴露剂量），单位为mg／kg体重、mg／cm2 皮肤等。
◎当一种化学物质经由不同途径与机体接触时，其吸收系数与吸收速 率各不相同。 因此在提及剂量时，必须说明接触途径。
剂量与暴露特征
◎暴露剂量：单位体重暴露外源化学物的量或环境中浓度。 ◎给予剂量：机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。 ◎内剂量： 已被吸收进入体内的量。 ◎送达剂量：内剂量中可到达所关注的器官组织的部分。 ◎生物有效剂量：又称靶剂量，送达剂量中到达毒作用部位的部分。
◎迟发作用(delayed effect)：指机体接触化学物质后，中毒症状不明 显或虽有中毒症状但似已恢复，经过一定的时间间隔才表现出来的毒 效应。如致癌作用。
毒作用分类
2、局部与全身作用
◎局部作用（local effect）：指发生在外源化学物质与机体直接接触 部位处的损伤作用。
◎全身作用（systemic effect）：指外源化学物质被机体吸收并分布 至靶器官或全身后所产生的损害作用。
毒效应
外源化学物和毒性
化学物 乙醇 氮化钠 硫酸亚铁 硫酸吗啡 苯巴比妥钠盐 滴滴涕（DDT） 木印防巳苦毒素 硫酸士的宁 烟碱 d－筒箭毒碱 河豚毒素 二恶英（TCDD） 肉毒杆菌毒素
物种 小鼠 小鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 豚鼠 大鼠
LD50（mg/kg 体重） 10000
内源化学物
含氧自由基 含氮自由基 同型半胱氨酸
……
毒性和毒效应
◎毒性（toxicity）：指化学物质引起有害作用的固有的能力。 化学物的固有 ★物质的一种内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。 生物学性质
◎毒效应 （toxic effect）：化学物对机体健康引起的有害作用，
也称毒作用。 ★化学物与机体交互作用的结果，受到多种因素的影响。
★不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变 ★不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力 ★不影响机体的功能容量的各项指标改变 ★不引起机体对其它环境有害因素的易感性增高
毒效应谱
毒效应谱 Spectrum of toxic effects
机体接触外源化学物后，依外源化学物的性质和剂量，可引 起从微小的生理生化指标异常改变到明显的临床中毒表现，
种类
9,000 3,400 2,000 70,000 1,800 4,000 8,600
化学物的分类
外源化学物
◎1. 工业毒物 ◎2. 环境污染物 ◎3. 食品中有毒成分 ◎4. 日用化学品 ◎5. 农用化学品 ◎6. 医用化学品 ◎7. 生物毒素 ◎8. 军事毒物 ◎9. 放射性物质
工业毒理学 环境毒理学 食品毒理学
36.44
10
0
51.02
10
1
71.43
10
3
100
10
5
140
10
7
196
10
10
剂量-反应关系
剂量-效应关系 V.S 剂量-反应关系
曲线
应用于
基础
在曲线中段斜率 在剂量轴上位置
量反应（最大 剂量-效应关系 效应的分数），
Log剂量
游离系统， 个体
受体理论
对相似机制斜率 相当（质量作用
定律）
表示个体易感性 或Ka
化学物有害作 用的表现
影响毒效应的因素
◎化学物因素 剂量（影响化学物毒效应最主要的因素） 剂量有关的暴露特征（接触途径、接触期限、速率、频率）
◎机体因素 ◎环境条件 ◎化学物的联合作用
化学物与生物体的有害交互作用
外源化学物 暴露
吸收 分布 代谢 排泄
终毒物 （损害作用）
靶器官 分子，细胞，器官 （抗损害作用）
靶器官
靶器官 Target organ
外源化学物直接发挥毒作用的器官
靶器官
靶器官≠效应器官 例如：有机磷农药可引起肌肉强直收缩，靶器官是神经系统 （抑制神经递质的分解），效应器官是肌肉
◎ 同一化学物质可作用于不同的靶器官 ◎ 在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机理可
能不同
影响化学物质组织特异性的因素
◎自身：化学物质本身的结构与理化性质、组织器官的组织 结构与生理功能、代谢酶的活化状态。
◎相互作用：机体对于化学物质的处置过程、化学物质或其 代谢产物与生物大分子如核酸、酶、受体、蛋白质间相互作 用的能力等。
高危人群
◎易受环境因素损害的那部分易感人群 ◎个体对潜在环境健康危害的“危险性谱”： ★暴露于环境有害因子 ★发生暴露特定的时间 ★个体对该环境有害因子的易感性
第二讲 毒理学基本概念
目录
毒性和毒效应 毒效应谱 剂量
剂量-反应关系 毒性参数 安全限值
外源化学物和毒性
◎毒理学是从生物医学角度研究化学物质对生物机体的损害作用及其机 制的科学。
◎外源化学物质（xenobiotic） ：在人类生活化的外界环境中存在、 可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物 质。
剂量-反应关系
◎合理应用剂量-反应关系的前提： ★所研究的反应是由化学物接触引起的 ★反应的强度与剂量有关 ★要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段
剂量-效应关系
为检测某种化学物质的经口途径染毒的LD50，将实验小鼠分为 6组采用不同剂量进行染毒，结果如下：
剂量mg/kg 动物数 死亡数
4000 1500
900 150 100
5 2 1 0.5 0.1 0.001 0.00001
任何一种化学物只要达到一定剂量，在一定条件下都可能对机体 产生有害作用。
损害作用和非损害作用
◎损害作用（adverse effect） ：影响机体行为的生物化学改变，功能紊 乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力，也称为健康效应 （health effect）。
保护了高危险人群就保护了整个人群
高危人群
个人易感性 ◎年龄 ◎性别 ◎遗传因素 ◎营养和膳食情况 ◎疾病情况
在研究环境因素对健康的影响和制定 环境卫生标准时，均应以高危人群为 主要对象，力求保证全体人群的健康
生物学标志
生物学标志 biomarker
又称生物学标记，是指针对于通过生物学屏障进入组织或体液的 化学物质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的
剂量-反应关系
◎剂量-效应关系（graded dose- response relationship）：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反 应强度之间的关系。
◎剂量-反应关系（quantal dose-response relationship）：表示化学物质的剂量与某一群体中质反应 发生率之间的关系。
检测指标
分类
◎暴露生物学标志 ◎效应生物学标志 ◎易感性生物学标志
暴露生物学标志
也称为接触生物学指标，是对各种组织、体液或排泄 物中存在的化学物质及其代谢产物、或它们与内源性 物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质 暴露的信息。
效应生物学标志
指可以测出的机体生理、生化、行为等方面的异常或 病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的化学 物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息。
◎内源化学物质（endobiotic）：机体内原已存在的和代谢过程中所 形成的产物或中间产物。
外源化学物的种类和数量
来源
分类 天然毒素 人造化学物
例 动物、植物、微生物 二恶英、合成农药
有意接触
接触
无意接触
药品 化妆品 吸烟 一般商品 饮料 农药 食品添加剂 工业化学物 产业和生活垃圾 职业环境中的化学物 环境污染物
易感性生物学标志
★是反映机体对化学物质毒作用敏感程度的指标。遗传 因素起到了十分重要的作用。
★易感性生物学标志主要用于易感人群的筛检与监测， 在此基础上可采取有效措施进行有针对性的预防。
从暴露到健康效应的模式以及生物学标志的关系
接触标志
效应标志
暴露
吸收 剂量
靶剂量
生物学效应
健康效应
易感性标志
剂量（dose）
反应停
效应 膀胱癌 肝癌 肺水肿 肝癌 呼衰 致癌 致畸
敏感
不敏感
狗，人
豚鼠
大鼠，鳟 猴，山羊
大鼠
猕猴
小鼠 大鼠 大鼠，小鼠
其他动物
猫，狗，小 鼠
猕猴
人，兔 大鼠，仓鼠
选择毒性是“双刃剑”
◎正面：发明各种特异性药物用于临床医疗、农业和畜牧业 等领域，并从中获益。
◎反面：反映了生物现象的多样性和复杂性，使毒理学动物 试验结果外推至人发生困难。
量反应（累积 剂量-反应关系 反应者分数），
Log剂量
接触途径
◎经胃肠道吸收 ◎经呼吸道吸收 ◎经皮肤吸收 ◎各种注射途径（静脉、腹腔、皮下肌肉）
接触期限
◎ 急性毒性 ：24小时内一次或多次染毒引起的毒性 ◎ 亚急性毒性：在1个月或短于1个月的重复染毒引起的毒性 ◎ 亚慢性毒性：连续染毒1-3个月引起的毒性 ◎ 慢性毒性：连续染毒6个月-2年，甚至终生染毒引起的毒性
直至死亡的多种毒作用表现，称为毒效应谱。
毒效应谱
条件可逆
死亡 中毒/患病 亚临床改变
对健康 有影响
损害作用 （毒效应）
生理变化不明显 生理负荷增加（不引起心理变化）
对健康有 潜在影响
受影响人群的比例
毒作用分类
1、速发与迟发作用
◎速发作用（ immediate effect ）：指机体与化学物质接触后在短时 间内出现的毒效应。