注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性

决策树越往下，风险越大 需要提供的必要证据越多
注射剂无菌保证工艺研究与验证及相 关申报资料的原则性
基本原则:
无菌产品应在灌装到最终容器后进行最终灭 菌（首选）
如因产品对热不稳定不能进行最终灭菌时， 可采用最终灭菌方法的替代方法--过滤除菌 和/或无菌生产工艺（退而求其次）
注射剂无菌保证工艺研究与验证及相 关申报资料的原则性
注射剂无菌保证工艺研究与验证及相 关申报资料的原则性
最终灭菌工艺与无菌生产工艺的差异 ➢ 最终灭菌工艺－以控制微生物污染量为目的
• 严格原辅料微生物标准 • 控制微生物污染，制定灭菌前微生物污染
水平限度标准 • 控制药液存放温度和时间 • 药液取样、污染菌的鉴别
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注射剂无菌保证工艺研究与验证及相 关申报资料的原则性
微生物挑战试验 证明通过该工艺能杀灭一定污染量和D值的微生物
• 生物指示剂 • 根据D值计算接种量 • 植入芽孢的产品放在冷点部位 • 运行灭菌程序后含芽孢的产品应通过无菌检查
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空载、满载热分布试验 ---考察灭菌设备的特性和状况 热穿透和微生物挑战试验 ---考察灭菌设备在执行特定灭菌工艺时赋予产 品的F0值，以及对微生物孢子的实际杀灭效果
➢ 无菌生产工艺－以防止污染为目的，消除后续 导致二次污染的各种可能性 • 对进入无菌区的物料充分灭菌，消除污染源 • 所有接触经除菌过滤的药液的设备都经过清 洁和灭菌验证 • 避免人员直接接触除菌后的药液、容器 • 防止人员活动干扰层流
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过滤除菌＋无菌生产工艺 • 冻干粉针剂
• 重要标准 –产品中F0 MEAN± 3SD 符合注册F0值标准
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注意：
同品种不同浓度 — 考察不同浓度对热穿透的影响 不同包装规格 — 进行最大和最小包装规格的试验 不同装载量 — 进行最小和最大装载量的试验 不同灭菌温度 —进行最高温度条件下的试验
➢ 现行法规要求
《药品注册管理办法》（局令第28号） 附件2 申报资料项目8 制剂处方及工艺的研究资料及文献资料： 应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料
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一、前言
国食药监注[2008]7号
关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知
满载热分布 热穿透试验 微生物挑战试验（残存概率法） 灭菌前微生物污染水平---数量和耐热性
---过程控制
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➢ 空载热分布试验－找出冷点
• 多个温度探头均匀/重点分布在腔室内，重复运行代 表性灭菌程序，记录各点温度变化曲线，计算各点 温差
• 通过比较各点温度与平均温度的差异确定冷点
小容量注射剂和冻干粉针剂GMP认证差异
生产环境 洁净级别 灌装区
小水针
冻干粉
万级（部分企业执行万级 万级环境下的局部
环境下的局部百级）
百级
冻干区 压塞区
无
万级（部分企业执行万级 环境下的局部百级）
万级环境下的局部 百级
万级环境下的局部 百级
关注：由于我国GMP认证是按生产线认证，故小容量注射 剂GMP认证并未区分最终灭菌工艺和无菌生产工艺
（三）欧盟灭菌方法选择的决策树
欧盟1999年8月正式开始执行灭菌方法选择的决策树 决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情况下 辅助选择最佳的灭菌方法
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小容量注射剂和冻干粉针剂验证项目差异
➢ 前期工作 中心各层面对无菌保证工艺高度关注 举办无菌保证工艺与微生物学检查学术活动 参考国外相关的技术指导原则 全面展开对无菌保证工艺的实地调研
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一、前言
➢ 起草《注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求》
起草过程 2006年11月起先后三次实地调研，根据调研报告提出初步
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注意：污染菌在不同产品中耐热性可能不同 eg: 嗜热脂肪芽孢杆菌常规D值在1.5-3.0分钟 在复方氨基酸注射液中的D值为0.8分钟左右 在30％的葡萄糖溶液中的D值为2.2分钟
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最终灭菌工艺的验证要求
不同剂型采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产 品的SAL（无菌保证水平），因此，在评价无菌保证工 艺时，首先应评价剂型选择的合理性
注射剂型选择合理性的考虑要素： 主药的稳定性和制剂的无菌保证水平
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首先考虑所选剂型采用灭菌工艺的无菌保证水平
➢ 首选剂型能采用最终灭菌工艺（F0≥8），SAL≥6 ➢ 如有充分依据证明不适宜采用最终灭菌工艺且临床必需的
所采用的灭菌条件下可保 根据所染菌的数量及耐热 证D121＝1分钟的微生物 性来确定灭菌温度和时间 下降12个对数（即F0≥12）
一般无需进行微生物负荷 需进行微生物负荷量测定
的测定
及污染菌的耐热性测定
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工艺验证要求： 过度杀灭法和残存概率法均应进行工艺验证 验证内容：空载热分布
最终灭菌工艺： 过度杀灭法（F0≥12） 残存概率法（8≤F0＜12）
目标：灭菌后的微生物残存概率＜10-6
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过度杀灭法 适用范围 主药热稳定性好
残存概率法 主药热稳定性较好
目标 原理 过程控制
防止产品被耐热菌污染， 保证SAL大于6
适度灭菌，同时控制污染
除菌工艺步骤—0.22μm(或更小）滤膜过滤
• 小容量注射剂
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工艺验证要求： ---培养基模拟灌装试验
对生产系统的验证 ---除菌过滤系统适应性试验
包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完 整性测试、滤膜的微生物截留量测试
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凡是可以最终灭菌的产品务必要最终灭菌
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常用的灭菌方式及其无菌保证水平
1、过度杀灭法 F0≥12 微生物残存概率＜10-6 2、残存概率法 8≤F0＜12 微生物残存概率＜10-6 3、无菌生产工艺 无菌保证一般只能达到10-3水平
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---最终灭菌工艺的验证 ---无菌生产工艺的验证 ➢ 容器系统的密封性验证
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➢无菌保证工艺的选择研究
---为选择灭菌工艺进行的研究
包括：主药稳定性研究 主药稳定性影响因素分析 控制影响主药稳定性的内因和外因 确保灭菌前后理化指标符合质量控制要求
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品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生 产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂 ➢ 大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间互改，如无充 分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型
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（二）无菌保证工艺研究与验证的技术要求
无菌保证工艺的选择研究 ➢ 无菌保证工艺的验证要求
同时明确如下要求：
无菌药品生产企业，首先应根据特定的处方选择最佳的灭菌方法， 然后再选择包装材料
使用热不稳定的包装材料不能作为选择无菌生产工艺的理由 因其他因素选择的包装容器不能进行最终灭菌，药品生产企业仍
有责任不断寻找可接受的替代容器，使得产品可以在可接受的时 间范围内采用最终灭菌的方法 任何商业考虑均不能作为不使用具有最高无菌保证水平的最终灭 菌方法的理由
➢ 无菌保证工艺的验证要求 基本概念：
F0值 --标准灭菌时间 SAL --无菌保证水平 SAL ＝ F0/D121 – lgN0
N0 ：灭菌前染菌量 D121：121℃微生物残存率为10％时所需的灭菌时间 SAL：产品经灭菌后微生物残存概率的负对数
SAL与F0值有关，还与染菌量及所染菌的耐热性有关
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三、无菌保证工艺选择的原则
（一）与产品无菌保证相关的影响因素
环境 厂房、设备 原材料（原辅料、包装材料） 无菌保证工艺 生产过程控制 人员卫生
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（二）不同灭菌方式的无菌保证水平
中国药典、美国药典、欧洲药典都将最终灭 菌产品的无菌保证水平规定为微生物污染概率不 超过百万分之一；采用无菌生产工艺的产品，其 无菌保证水平为微生物污染概率不超过千分之一
➢ 满载热分布试验－找出装载方式下的冷点
• 以空载试验结果为基础 • 更接近实际情况
以上试验通常要求重复运行三次
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➢ 热穿透试验－测定产品实际温度和F0值
• 以热分布（空载、满载）试验结果为基础，进 一步确定实际样品（或模拟样品）的冷点（与 平均温度差超过1.5度为冷点）
明确要求进行制备工艺研究 包括：制备工艺的选择
工艺参数的确定 工艺的验证 注射剂灭菌工艺及其验证
SFDA本年度的工作要点
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一、前言
共识--无菌保证工艺的研究与验证
是确保无菌制剂达到无菌要求的重要措施 是无菌制剂质量控制研究的重要组成部分
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明确剂型选择的原则 稳定性的考虑、无菌保证水平的高低
评价灭菌工艺的合理性 将F0、SAL引入工艺评价
规范申报资料要求
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二、总体考虑
➢ 实施中的关注点
涉及的品种广、时间紧 技术难度大，缺少相应的经验 对临床安全有效性可能产生的影响 与药监系统相关部门的共同实施 充分认识现实性，以实践促完善
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四、无菌保证工艺研究与验证要求
（一）注射剂剂型选择的原则 （二）无菌保证工艺研究与验证的技术要求
注射剂无菌保证工艺研究与验证及相 关申报资料的原则性
（一）注射剂剂型选择的原则
注射剂：大容量注射剂（50ml以上） 小容量注射剂（20ml以下） 粉针剂（冻干、无菌分装）
注射剂无菌保证工艺研 究与验证及相关申报资
料的原则性
2020/11/24
注射剂无菌保证工艺研究与验证及相 关申报资料的原则性
一、前言 二、总体考虑 三、无菌保证工艺选择的原则 四、无菌保证工艺研究与验证要求 五、申报资料要求 六、总结
注射剂无菌保证工艺研究与验证及相 关申报资料的原则性
一、前言
➢ 无菌安全的药害事件 “欣弗”事件—-无菌检查的局限性 ---研究无菌保证的途径
注射剂无菌保证工艺研究与验证及相 关申报资料的原则性
无菌生产工艺的验证要求 无菌生产工艺： 过滤除菌＋无菌生产工艺 无菌组装工艺
注射剂无菌保证工艺研究与验证及相 关申报资料的原则性
选择无菌生产工艺的前提：
同品种均未采用最终灭菌工艺 经过深入的研究（化学反应机wk.baidu.com、穷尽方法
并证明在合理的技术条件下无法有效阻止化 学反应的发生） 临床需要注射剂型
的原则要求，经部间协调会讨论形成修改稿 经主任办公会先后三次审核，提出了更细致全面的要求
相关人员进行了反复的讨论与修改 2007年8月14日中心正式印发并上网公布 ➢ 该过程充分反映了问题的复杂性与重要性，体现了药品审
评中心的高度重视
注射剂无菌保证工艺研究与验证及相 关申报资料的原则性
一、前言
二、总体考虑
➢ 面临的主要问题
剂型选择不合理 无菌保证工艺选择不合理 无菌保证工艺研究不全面 无菌保证工艺缺乏必要的验证 GMP与发达国家要求还存在差距 认知不到位 技术要求不明确 申报资料无相应内容
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二、总体考虑
➢ 拟着重解决的问题
提高无菌认知的水平 无菌检查的局限性、工艺验证的重要性等