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《神经毒理学方法》课件
《神经毒理学方法》ppt课件
目录
神经毒理学概述神经毒理学研究方法神经毒理学实验设计神经毒理学研究的应用神经毒理学研究面临的挑战与展望
01
CHAPTER
神经系统的影响，有助于预防和治疗神经系统疾病。
保障人类健康
研究有毒物质对野生动物神经系统的影响，有助于保护生态平衡和生物多样性。
研究职业暴露于有害物质对神经系统的影响，如工业生产中的化学物质、重金属和辐射等。
总结词
许多职业暴露于有害物质，如化工原料、油漆涂料、重金属和辐射等，都可能对神经系统产生毒性作用。这些有害物质可能引起神经元的损伤、神经递质的失衡和炎症反应等问题，导致职业性神经疾病的发生。因此，对于职业暴露于有害物质的人员，需要采取有效的防护措施，以减少对神经系统的损害。
数据分析
运用统计学方法对数据进行处理和分析，评估受试物质对神经系统的影响。
04
CHAPTER
神经毒理学研究的应用
总结词
研究药物对神经系统的作用，包括药物的疗效、副作用以及药物依赖性的形成。
详细描述
药物对神经系统的作用是复杂的，不同的药物对神经系统的作用机制和效果也不同。一些药物如抗精神病药、抗抑郁药和镇静剂等，可能会影响神经递质的平衡，导致一系列的神经系统症状，如焦虑、抑郁、失眠和运动障碍等。此外，长期使用某些药物还可能引起药物依赖性，对神经系统造成长期的损害。
VS
利用抗体标记特定的神经元或蛋白质，通过显微镜观察其在组织中的分布和表达情况。
免疫印迹技术
利用抗体检测蛋白质的表达和修饰情况，了解神经毒物对蛋白质的调控作用。
免疫组织化学技术
通过观察动物行为的变化，评估神经毒物对神经系统功能的影响，包括学习、记忆、运动和感觉等方面的测试。
目录
神经毒理学概述神经毒理学研究方法神经毒理学实验设计神经毒理学研究的应用神经毒理学研究面临的挑战与展望
01
CHAPTER
神经系统的影响，有助于预防和治疗神经系统疾病。
保障人类健康
研究有毒物质对野生动物神经系统的影响，有助于保护生态平衡和生物多样性。
研究职业暴露于有害物质对神经系统的影响，如工业生产中的化学物质、重金属和辐射等。
总结词
许多职业暴露于有害物质，如化工原料、油漆涂料、重金属和辐射等，都可能对神经系统产生毒性作用。这些有害物质可能引起神经元的损伤、神经递质的失衡和炎症反应等问题，导致职业性神经疾病的发生。因此，对于职业暴露于有害物质的人员，需要采取有效的防护措施，以减少对神经系统的损害。
数据分析
运用统计学方法对数据进行处理和分析，评估受试物质对神经系统的影响。
04
CHAPTER
神经毒理学研究的应用
总结词
研究药物对神经系统的作用，包括药物的疗效、副作用以及药物依赖性的形成。
详细描述
药物对神经系统的作用是复杂的，不同的药物对神经系统的作用机制和效果也不同。一些药物如抗精神病药、抗抑郁药和镇静剂等，可能会影响神经递质的平衡，导致一系列的神经系统症状，如焦虑、抑郁、失眠和运动障碍等。此外，长期使用某些药物还可能引起药物依赖性，对神经系统造成长期的损害。
VS
利用抗体标记特定的神经元或蛋白质，通过显微镜观察其在组织中的分布和表达情况。
免疫印迹技术
利用抗体检测蛋白质的表达和修饰情况，了解神经毒物对蛋白质的调控作用。
免疫组织化学技术
通过观察动物行为的变化，评估神经毒物对神经系统功能的影响，包括学习、记忆、运动和感觉等方面的测试。
毒理学基础(全套课件250P)PPT课件
该途径接触的持续时间可依据试验要求而定。毒性 大的接触时间可短些，毒性小的可长些。国内一般 在求LC50时为2小时。
1.3.5.3 经皮肤接触
液态、粉尘态和气态外来化学物均有接触皮 肤的机会。不仅与外露皮肤接触并被吸收， 有的还能穿透衣服经皮肤吸收。
外来化学物经皮肤吸收是指角质层完整的皮 肤，若皮肤破损，化学物经真皮直接吸收， 而与静脉吸收的机制相似。
具体观察指标见P123表6-1。
1.3.7.3 死亡及其时间
观察试验动物接触受试物后的死亡过程有利 于探讨其中毒机制或死因。
在同系化学物中，有些在致死量下表现出动 物先兴奋后抑制，死亡时发生抽搐；而有的 则只引起抑制症状，表现精神萎靡、反应迟 钝，并在抑制状态下慢慢死亡，表明同系物 之间的毒作用有差别。
影响肾功能可使水盐代谢的紊乱而可影响体重。
1.3.7.5 其他指标
根据上述某些指标的阳性结果可进一步扩大观察项目，如测 定体温、心电、脑电等生理学指标或某些生化指标，有利于 深入探讨受试物的毒作用特征。
对死亡动物要取部分组织进行病理解剖学检查，记录各器官 系统肉眼可见的病变；停止观察后也应抽取部分存活的动物 进行病理解剖学检查。
1.3.7.2 中毒症状
在急性毒性试验中，动物的中毒症状及死亡一般出 现在给予受试物24-48小时内，故观察1周即可。
如中毒反应出现较迟，主要在给受试物后48小时-4 天，则观察期也应相应延长至2-4周。特别在4872小时内要仔细观察各剂量组动物的一般反应、临 床表现、死前表现及这些反应出现的时间。
1.3.1 试验动物的选择
原则是所选动物应使试验的结果能反映或预 测人体接触时的反应。要求动物健康，体重 差异不超过10%，试验前应禁食16小时。同 时尽量选用饲养管理方便、成本低的动物。
1.3.5.3 经皮肤接触
液态、粉尘态和气态外来化学物均有接触皮 肤的机会。不仅与外露皮肤接触并被吸收， 有的还能穿透衣服经皮肤吸收。
外来化学物经皮肤吸收是指角质层完整的皮 肤，若皮肤破损，化学物经真皮直接吸收， 而与静脉吸收的机制相似。
具体观察指标见P123表6-1。
1.3.7.3 死亡及其时间
观察试验动物接触受试物后的死亡过程有利 于探讨其中毒机制或死因。
在同系化学物中，有些在致死量下表现出动 物先兴奋后抑制，死亡时发生抽搐；而有的 则只引起抑制症状，表现精神萎靡、反应迟 钝，并在抑制状态下慢慢死亡，表明同系物 之间的毒作用有差别。
影响肾功能可使水盐代谢的紊乱而可影响体重。
1.3.7.5 其他指标
根据上述某些指标的阳性结果可进一步扩大观察项目，如测 定体温、心电、脑电等生理学指标或某些生化指标，有利于 深入探讨受试物的毒作用特征。
对死亡动物要取部分组织进行病理解剖学检查，记录各器官 系统肉眼可见的病变；停止观察后也应抽取部分存活的动物 进行病理解剖学检查。
1.3.7.2 中毒症状
在急性毒性试验中，动物的中毒症状及死亡一般出 现在给予受试物24-48小时内，故观察1周即可。
如中毒反应出现较迟，主要在给受试物后48小时-4 天，则观察期也应相应延长至2-4周。特别在4872小时内要仔细观察各剂量组动物的一般反应、临 床表现、死前表现及这些反应出现的时间。
1.3.1 试验动物的选择
原则是所选动物应使试验的结果能反映或预 测人体接触时的反应。要求动物健康，体重 差异不超过10%，试验前应禁食16小时。同 时尽量选用饲养管理方便、成本低的动物。
神经毒性管理课件
神经递质传递、改变神经细胞膜功能等
神经毒性的诊断和治疗需要综合考虑患者的症
04
状、体征、实验室检查和影像学检查结果
神经毒性分类
01
急性神经毒性：短时间内暴 露于高浓度神经毒性物质导 致的神经损伤
03
局部神经毒性：神经毒性物 质对特定神经组织或神经细 胞产生损伤
02
慢性神经毒性：长时间暴露 于低浓度神经毒性物质导致 的神经损伤
03
评估结果：评估结果包括神经毒 性程度、神经毒性类型、神经毒 性机制等
02
评估指标：神经毒性评估指标包 括神经细胞存活率、神经细胞形 态、神经细胞功能等
04
评估结论：根据评估结果，提出 神经毒性管理建议和预防措施
神经毒性预防与治疗
预防措施
避免接触有毒物质：如农药、 重金属等
保持良好的生活习惯：如饮 食均衡、规律作息等
2
物理治疗：使用物理疗法，如 电刺激、按摩等
3 康复训练：进行康复训练，如 运动疗法、言语疗法等
4 生活方式调整：调整生活方式， 如饮食、运动、睡眠等
神经毒性案例分析
案例背景
01
患者：男性，50岁，因头痛、头晕就诊
02
诊断：神经毒性，原因不明
03
治疗：药物治疗，包括抗癫痫药物、抗抑郁药物等
04
结果：患者症状缓解，病情稳定
评估指标
神经毒性症 状：如头痛、 头晕、失眠、 记忆力减退
等
神经生理学 指标：如脑 电图、脑血 流图、脑磁 共振成像等
神经生化指 标：如神经 递质、神经 肽、神经营
养因子等
神经行为学 指标：如认 知功能、运 动功能、情
感功能等
评估结果分析
01
神经和神经行为毒理学
（2）慢性中毒性脑病：神经毒物慢性重度暴露引起的
• 震颤麻痹综合症（锰、二硫化碳等）
• 中毒性精神分裂症（四乙铅、二硫化碳、汽油等）
• 中毒性痴呆（铅、汞、铊、锰等）
1956年，水俣湾附近发现了一种奇怪的病（51人）。这种 病症最初出现在猫身上（1950年），被称为“猫舞蹈症”。 病猫步态不稳，抽搐、麻痹，甚至跳海死去，被称为“自 杀猫”。随后不久（1953年），此地也发现了患这种病症 的人。患者由于脑中枢神经和末梢神经被侵害，轻者口齿 不清、步履蹒跚、面部痴呆、手足麻痹、感觉障碍、视觉 丧失、震颤、手足变形，重者神经失常，或酣睡，或兴奋， 身体弯弓高叫，直至死亡。当时这种病由于病因不明而被 叫“怪病”。 这个镇有4万居民，几年中先后有1万人不同 程度的患有此种病状。此后也确认了先天性水俣病。
第一节神经系统的解剖、生理特 点与毒作用的关系
1.神经系统的细胞组成及功能： 神经细胞（神经元）：具有接受刺激和迅 速传导神经冲动的能力。 神经胶质细胞：对神经元起支持、保护、 分隔、营养等作用。
神经元和髓鞘
神经胶质细胞
•
•
•
Astrocytes - star-shaped cells that help support the nutritional, immunological, and structural requirements of neurons. Oligodendrocytes - cells responsible for making the "insulation" of neurons called myelin, a substance critical to the effective transmission of nerve impulses. Microglia - cells that are activated by injury, infection, or degeneration to produce inflammation, remove dead tissue, and help fight infections.
神经毒理
神经和行为毒理学 陈铎葆
安徽理工大学医学院
第一节
概
述
• 神经系统是机体情感、思维、运动、神经内分 泌功能、免疫及循环功能调节的中心。 • 中枢神经系统接受来自周围神经系统、内分泌 系统和免疫系统的信息，整合相关信息并且调 节这些输入信息， • 周围神经 传递中枢神经系统和机体其他部分 之间的感觉和运动。
汞中毒
•
一、急性汞中毒
主要由口服升汞等汞化合物引起。患者在服后数分钟 到数十分钟即引起急性腐蚀性口腔炎和胃肠炎。患者诉口 腔和咽喉灼痛，并有恶心、呕吐、腹痛，继有腹泻。呕吐 物和粪便常有血性粘液和脱落的坏死组织。患者常可伴有 周围循环衰竭和胃肠道穿孔。在3～4天后（严重的可在 24小时内）可发生急性肾功能衰竭。同时可有肝脏损害。 吸入高浓度汞蒸气可引起发热、化学性气管支气管炎 和肺炎，出现呼吸衰竭，亦可发生急性肾功能衰竭。 皮肤接触汞及其化合物可引起接触性皮炎，具有变态 反应性质。皮疹为红斑丘疹，可融合成片或形成水疱，愈 后遗有色素沉着。
四、神经胶质细胞与神经毒性
• 外周神经系统的胶质细胞：卫星细胞，施 旺氏细胞 • 中枢神经系统胶质细胞：星形胶质细胞， 少突胶质细胞，小胶质细胞和室管膜细胞 • 功能： • 星形胶质细胞防御和促进作用 • 缺血 星形角质细胞通过谷氨酸重摄取或谷 氨酰胺合成酶催化作用将谷氨酸代谢为谷 氨酰胺调节细胞外谷氨酸水平
• 星形胶质细胞直接引起中枢神经系统损伤 • 星形胶质细胞肿胀引起递质释放 • 星形胶质细胞在许多退行性神经疾病发生 中发挥作用 • 亨廷顿舞蹈病 • 星形胶质细胞参与中枢神经系统免疫反应
五、细胞骨架与神经毒性
• 作用 • 维持细胞形态，保持细胞内部的有序性， 参与细胞分裂、分化，物质能量转换、信 息传递、细胞分裂、分化等密切相关 • 主要有：中间丝、微管、微丝 • 毒性物质： • 细胞骨架 长春新碱，秋水仙碱 • 神经丝 正己烷 二硫化碳、丙烯酰胺
安徽理工大学医学院
第一节
概
述
• 神经系统是机体情感、思维、运动、神经内分 泌功能、免疫及循环功能调节的中心。 • 中枢神经系统接受来自周围神经系统、内分泌 系统和免疫系统的信息，整合相关信息并且调 节这些输入信息， • 周围神经 传递中枢神经系统和机体其他部分 之间的感觉和运动。
汞中毒
•
一、急性汞中毒
主要由口服升汞等汞化合物引起。患者在服后数分钟 到数十分钟即引起急性腐蚀性口腔炎和胃肠炎。患者诉口 腔和咽喉灼痛，并有恶心、呕吐、腹痛，继有腹泻。呕吐 物和粪便常有血性粘液和脱落的坏死组织。患者常可伴有 周围循环衰竭和胃肠道穿孔。在3～4天后（严重的可在 24小时内）可发生急性肾功能衰竭。同时可有肝脏损害。 吸入高浓度汞蒸气可引起发热、化学性气管支气管炎 和肺炎，出现呼吸衰竭，亦可发生急性肾功能衰竭。 皮肤接触汞及其化合物可引起接触性皮炎，具有变态 反应性质。皮疹为红斑丘疹，可融合成片或形成水疱，愈 后遗有色素沉着。
四、神经胶质细胞与神经毒性
• 外周神经系统的胶质细胞：卫星细胞，施 旺氏细胞 • 中枢神经系统胶质细胞：星形胶质细胞， 少突胶质细胞，小胶质细胞和室管膜细胞 • 功能： • 星形胶质细胞防御和促进作用 • 缺血 星形角质细胞通过谷氨酸重摄取或谷 氨酰胺合成酶催化作用将谷氨酸代谢为谷 氨酰胺调节细胞外谷氨酸水平
• 星形胶质细胞直接引起中枢神经系统损伤 • 星形胶质细胞肿胀引起递质释放 • 星形胶质细胞在许多退行性神经疾病发生 中发挥作用 • 亨廷顿舞蹈病 • 星形胶质细胞参与中枢神经系统免疫反应
五、细胞骨架与神经毒性
• 作用 • 维持细胞形态，保持细胞内部的有序性， 参与细胞分裂、分化，物质能量转换、信 息传递、细胞分裂、分化等密切相关 • 主要有：中间丝、微管、微丝 • 毒性物质： • 细胞骨架 长春新碱，秋水仙碱 • 神经丝 正己烷 二硫化碳、丙烯酰胺
北京大学药物毒理学-10神经和神经行为毒理学-药物毒理学-精品文档
肿等）
慢性中毒性脑病：神经毒物慢性重度暴露 震颤麻痹综合症（吩噻嗪类、丁酰苯类以及三环类抗精神失
常药物；锰、二硫化碳等）
中毒性精神分裂症（异烟肼、四乙基铅、二硫化碳等） 中毒性痴呆（铅、汞、铊、锰等）
你让我变坏，我让你变态
3.中毒性神经炎：有毒化学物损害周围神经导致的病变， 表现为单神经炎或多神经炎。
递质前体、合成酶、储存囊泡、摄取 及释放、受体、灭活以及降解等
（4）神经细胞再生能力差：
死亡：不能再生，神经胶质细胞形成
神经元
瘢痕。
存活：轴突损伤（可再生，但是缓慢）
（5）神经系统的保护机制：
（a）有坚固的颅骨以及坚韧的脑脊膜
脑脊膜：硬膜、蛛网膜和软膜组成
（b）血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）
毒物损伤单一的周围神经而导致单神经炎，如铅 桡 神经麻痹；三氯乙烯 三叉神经麻痹。
多神经炎可在急性中毒的早期出现，如铊、CO中毒等。 这类药物如抗肿瘤药、抗结核药等等
你让我“发炎”，我让你功能不全
朱令事件
朱令中毒时间表：
1994.12.5，朱令首次因不明原因发病，腹、腰四肢关节痛。在北京同仁医院治疗近 一个月；病因无法确诊，头发全部掉光后病情好转出院。
1.血－脑及血－神经屏障与神经毒性损伤：
2.神经元损伤（neuronopathy）：
神经元损伤有关的化学物：氨基糖甙类抗生素、铅、 汞、锰、铊等等
3.轴病（axonopathy）：
己二醇 二甲基己二醇 亚胺二丙腈 吡啶硫铜
轴索损害有关的化学物：秋水仙素、紫杉醇、长春新碱、丙稀酰 胺、二硫化碳、金、有机磷、己烷等等
4.神经系统的解剖、生理学特点：
（1）中枢神经系统的新陈代谢非常活跃：
慢性中毒性脑病：神经毒物慢性重度暴露 震颤麻痹综合症（吩噻嗪类、丁酰苯类以及三环类抗精神失
常药物；锰、二硫化碳等）
中毒性精神分裂症（异烟肼、四乙基铅、二硫化碳等） 中毒性痴呆（铅、汞、铊、锰等）
你让我变坏，我让你变态
3.中毒性神经炎：有毒化学物损害周围神经导致的病变， 表现为单神经炎或多神经炎。
递质前体、合成酶、储存囊泡、摄取 及释放、受体、灭活以及降解等
（4）神经细胞再生能力差：
死亡：不能再生，神经胶质细胞形成
神经元
瘢痕。
存活：轴突损伤（可再生，但是缓慢）
（5）神经系统的保护机制：
（a）有坚固的颅骨以及坚韧的脑脊膜
脑脊膜：硬膜、蛛网膜和软膜组成
（b）血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）
毒物损伤单一的周围神经而导致单神经炎，如铅 桡 神经麻痹；三氯乙烯 三叉神经麻痹。
多神经炎可在急性中毒的早期出现，如铊、CO中毒等。 这类药物如抗肿瘤药、抗结核药等等
你让我“发炎”，我让你功能不全
朱令事件
朱令中毒时间表：
1994.12.5，朱令首次因不明原因发病，腹、腰四肢关节痛。在北京同仁医院治疗近 一个月；病因无法确诊，头发全部掉光后病情好转出院。
1.血－脑及血－神经屏障与神经毒性损伤：
2.神经元损伤（neuronopathy）：
神经元损伤有关的化学物：氨基糖甙类抗生素、铅、 汞、锰、铊等等
3.轴病（axonopathy）：
己二醇 二甲基己二醇 亚胺二丙腈 吡啶硫铜
轴索损害有关的化学物：秋水仙素、紫杉醇、长春新碱、丙稀酰 胺、二硫化碳、金、有机磷、己烷等等
4.神经系统的解剖、生理学特点：
（1）中枢神经系统的新陈代谢非常活跃：
《毒理学基础》课件
06
毒理学在环境保护中的应用
环境污染物的检测与监测
总结词
检测与监测是毒理学在环境保护中的重要应 用，通过科学的方法对环境中的污染物进行 定量和定性分析，了解污染物的来源、分布 和浓度，为后续的环境保护工作提供数据支 持。
详细描述
环境污染物的检测与监测是毒理学在环境保 护中的基础应用。通过对环境中的水、土壤 、空气等介质中的有害物质进行检测，可以 了解污染物的种类、浓度和分布情况。这些 数据可以帮助我们评估环境污染的程度和潜 在的健康风险，为制定相应的环境保护措施
表示在一定时间内经口或注射给予实验动物能引起某种可观察到 的生物学效应的最低剂量。LOAEL是评价毒物毒性作用阈值的重
要参数。
最大无作用剂量（NOAEL）
表示在一定时间内经口或注射给予实验动物未见任何可观察到的 生物学效应的最高剂量。NOAEL是评价毒物毒性作用阈值的重要
参数。
03
毒作用机制
毒物的吸收、分布和排泄
水溶性
一些毒物易溶于水，如重金属离子，容易通 过饮水进入人体。
腐蚀性
一些毒物具有强烈的腐蚀性，如酸、碱等， 容易引起皮肤和消化道损伤。
毒物的毒性参数
半数致死量（LD50）
表示在一定时间内经口或注射给予实验动物能引起50%动物死 亡的毒物剂量。LD50是评价毒物毒性强度的重要参数。
最小有作用剂量（LOAEL）
05
毒理学评价与风险管理
毒理学评价的原则和程序
总结词
毒理学评价原则和程序是确保化学品安全性的重要环节。
详细描述
毒理学评价的原则包括科学性、公正性、个案性、前瞻性和公开性，这些原则是确保评 价结果可靠和准确的基础。毒理学评价的程序通常包括危害识别、剂量-反应评估、暴 露评估和风险特征描述等步骤，这些步骤有助于全面了解化学品的潜在危害和风险。
神经系统和行为毒理学
溴乙啶
碲 六氯酚
人类资料不足
后肢麻痹 易怒、意识模糊
髓鞘水肿、大脑白质细 胞间质水肿 脱髓鞘性神经元病变
大脑水肿、中枢和外周 神经髓鞘水肿
冠心宁
三乙锡
外周神经病变 手足肌肉无力
脱髓鞘性神经元病变
头痛、畏光、呕吐、 髓鞘水肿 截瘫
4.与神经传导有关的毒性作用
毒物对神经系统的作用并不引起结 构变化，而是表现为精神行为异常。 机制：通过改变神经递质的质及量、递 质合成酶或影响神经递质重摄取而产生。 尼古丁与胆碱能受体结合产生毒性作 用→心跳加快、血压↑、皮肤血管收缩。 谷氨酸与受体结合导致神经元细胞的 肿胀甚至死亡。
3. 神经突触（synapses）
图7－3 突触结构示意图
4. 受体和神经信号传导
(receptor and neurotransmission) • 突触后膜上的受体是一种膜蛋白，它能与 相应的神经递质的结合而使突触后膜产生兴 奋或抑制; • 突触的兴奋或抑制, 不仅取决于神经递质 的种类，更重要的还取决于受体的类型; 例如：乙酰胆碱受体就有N型（兴奋型） 和M型（多数为兴奋型，少数为抑制型）； 去甲肾上腺素受体亦有和两类； －氨基丁酸是脑内一种抑制性神经递质。
物质对神经行为功能影响的学科。
（五）生化方法
1. 脑组织或体外培养脑片组织 中某些酶活性检测,如NOS、ATPase、 PKC等。 2. 某些神经递质含量或重要信 使分子含量测定 如脑组织中 Ach 、 Ca++ 、 DA 、 5HT、NO，单细胞游离钙等。
（五）生化方法（续）
3、脑片或突触体对某些递质的去极 化释放，如谷氨酸的释放 4、递质代谢的检测 递质合成、包装储存等 递质代谢酶活性，如胆碱酯酶、 MAO等 递质重摄取
神经系统和行为毒理学79页文档
56、书不仅是生活，而且是现在、过 去和未 来文化 生活的 源泉。 ——库 法耶夫 57、生命不可能有两次，但许多人连一 次也不 善于度 过。— —吕凯 特 58、问渠哪得清如许，为有源头活水来 。—— 朱熹 59、我的努力求学没有得到别的好处， 只不过 是愈来 愈发觉 自己的 无知。 ——笛 卡儿
拉
60、生活的道路一旦选定，就要勇敢地 走到底 ，决不 回头。 ——左
神经系统和行为毒理学
6、法律的基础有两个，而且只有两个……公平和实用。——伯克 7、有两种和平的暴力，那就是法律和礼节。——歌德
8、法律就是秩序，有好的法律才有好的秩序。——亚里士多德 9、上帝把法律和公平凑合在一起，可是人类却把它拆开。——查·科尔顿 10、一切法律都是无用的，因为好人用不着它们，而坏人又不会因为它们而变得规矩起来。——德谟耶克斯
毒理学的基本概念PPT课件
2024/6/4
31
反应与效应
❖ 效应(graded response) 通常与表示化学物
质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于计量
效应
资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值
表示。这类效应称为量反应。
❖反应 (quantal response) 用于表示化学物
质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。属于
2024/6/4
26
❖ 易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)
▪ 是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标， 即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源 性物质产生反应能力的指标。
▪ 如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的 基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素 作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系 统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。
指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物 的性质和剂量，可引起多种变化，可以表现为：
①机体对外源化学物的负荷增加 ②意义不明的生理和生化改变 ③亚临床改变 ④临床中毒 ⑤甚至死亡
2024/6/4
20
毒物的毒效应
“三致”作用：指致突变、致畸、致癌作 用。
2024/6/4
21
➢ 靶器官 (target organ)：
吸收剂量(absorbed dose) 又称内剂量(internal dose)，是指 外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。
到达剂量(delivered dose) 又称靶剂量(target dose)或生物有 效剂量(biologically effective dose)，是指吸收后到达靶器 官(如组织、细胞)的外源化学物和／或其代谢产物的剂量。
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常见的办法是从动物体分离出神经细胞，在模拟体 内环境的体外条件下，使神经细胞保持存活、增殖、 发育和分化能力，为下一步进行神经毒理学研究提 供所需材料。目前有全胚胎培养、全脑培养、特殊 脑组织块培养、凝集细胞培养、分散细胞培养和细 胞株培养等六种类型体外培养方法。
第四节 神经与行为毒理学 的研究方法与评价
不一。 7.化学物质的联合作用。
ห้องสมุดไป่ตู้
第二节 神经毒作用机制
一、神经递质与神经毒性
1. 神经递质代谢紊乱。锰中毒使DA和5-HT 含量减少；锰也是一种拟胆碱样物质，可 影响胆碱酯酶（ChE）合成，使ACh蓄积， 以至出现震颤麻痹。
2. 毒物妨碍了囊泡神经递质的正常活动。黑 寡妇毒素（latrotoxin）可引起囊泡内神经 递质暴发性非特异释放，使神经末梢受损。 另一方面，酒精可阻碍儿茶酚胺类递质的 释放、吸收和代谢，并刺激GABA活性，这 可能与酒精直接刺激GABA受体有关。
㈠ 按理化性质、用途分类 1.金属类 2.溶剂类 3.气体类 一氧化碳、氰化氢、硫化氢、二硫化碳。 4.农药类 有机磷类、拟除虫菊酯、有机氯（DDT）。 5.药物 鸦片、可卡因、巴比妥、阿霉素、长春新碱。 6.天然毒素 蛇毒、蝎毒、蓖麻子蛋白。 ㈡ 按毒作用靶器官分类 1.神经细胞毒物 汞和汞化物、锰、铝、氰化物、铅。 2.神经髓鞘毒物 六氯酚、三甲基锡、铅、碲。 3.神经轴索毒物 正己烷、二硫化碳、除虫菊酯。 4.神经递质毒物 尼古丁、有机磷化合物、氨基甲酸酯类
C16神经与行为毒理学
第一节 概述
神经毒理学（neurotoxicology）是研究外源化学物对神 经系统的结构和功能产生损害作用的一门学科。它主要应 用神经解剖、神经病理、神经生理、神经生化、神经药理 和分子生物学等学科的理论和技术，研究神经毒物在体内 代谢、毒效应的类型、特征、主要临床表现及其生化和分 子机制，为中毒防治提供科学依据。
一. 神经毒理学研究的方法 1. 建立模拟人体神经系统病变的动物模型 主要有巴金森
杀虫剂、可卡因、兴奋性氨基酸、苯丙胺。
二、神经系统对外源化学物的毒性反应
（一）结构性损害 ⒈ 缺氧性损害：CNS对缺氧最为敏感，很多毒物可
引起大脑缺氧，导致大脑器质性损伤。 ⑴ 单纯性缺氧 指脑血流量充足，但供氧不足。见
于吸入高浓度的二氧化碳、氮气、甲烷等气体。 ⑵ 细胞毒性缺氧 指供氧、供血充足，但细胞能量
行为毒理学（behavioral toxicology）是从毒理学角度 出发，研究机体接触外来化学物后，出现的内源性刺激或 损伤所导致机体各系统，尤其是神经系统综合反应的最终 表达改变。外来化学物引起的机体行为改变可以种类繁多， 但是它还没有达到临床“疾病”的程度，仅是亚临床的一 些表征。
一、神经毒物分类
三、受体、信号传导与神经毒性
1．受体与神经毒性 2. 细胞信号传导与神经毒性
四、神经胶质细胞与神经毒性
1. 保护性作用 星形胶质细胞与Glu递质摄取系统 有高亲和性，可通过Glu重摄取或经谷氨酰胺合 成催化作用将Glu代谢为谷氨酰胺，调节控制细 胞外Glu水平，从而缓解缺血对大脑的影响。
2. 促进作用 星形胶质细胞可直接引起CNS损伤。 3. CNS与免疫系统的联系作用 星形胶质细胞有参
代谢过程被阻断。见于氰化物、叠氮化物、二硝 基苯酚、丙二腈等中毒。 ⑶ 缺血性缺氧 指由于供血不足引起的缺氧。见于 毒物引起心脏骤停或急性中毒合并心力衰竭时。
（三）行为性损害
行为性损害是中枢神经系统的综合功能改变。 神经毒物可导致脑的各种精神活动能力改变，如 抽象思维、记忆与学习、情绪表现、觉醒状态、 感觉的感受能力、注意力等改变。由于这些精神 活动能力改变，从而出现各种精神障碍或行为缺 陷。这些改变与大脑网状结构、基底核、边缘系 统和大脑皮层等结构受损有关，导致意识丧失、 学习记忆下降、兴奋或抑制、情绪性格等改变。
五、MRI与1H-MRS
1. MRI：可用于观察动物大脑锰蓄积以及诊 断锰性脑病。
2. 1H- MRS：可用于观察铅中毒脑内结构和 功能的变化。
六、体外神经毒理学方法
体外神经毒理学是在体外毒理学（in vitro toxicology）的背景下，吸取细胞生物学、神经生 物学相关学科的成果发展起来的新兴边缘学科，在 体外生物学以及实验动物研究和应用的优化 （refinement）、减少（reduction）、替代 （replacement）的3R原则指导下，目前在神经毒性 评价特别是神经毒物筛选中起着十分重要的作用。
行为改变一般认为是神经毒作用的较敏感指 征。在神经系统器质性病变发生之前，中枢神经 系统的综合功能就可发生改变，出现行为异常。 这些改变可用行为毒理学的方法去检查。一些发 达国家已经应用行为学方法来判断神经毒性和制 订卫生法规和卫生标准。
三、神经毒作用特点
1. 选择性。 2. 受损的神经元不能再生。 3. 耐受性。 4. 神经毒性反应呈进行性发展。 5. 易损性。 6. 不同剂量的毒物或药物对神经系统的作用
与CNS免疫反应的能力。 4. 其它 星形细胞还在许多退行性神经疾病发生中
发挥作用，Huntington氏病就与CNS喹啉酸水 平升高有关。
五、细胞骨架与神经毒性
第三节 神经毒性的研究方法与评价
一、神经行为学方法 神经行为测试组合 二、神经电生理学方法 评价感觉和运动神
经的传导速度、神经肌肉功能、中枢感觉 投射以及脑电改变等。 三、神经化学方法 四、神经病理学方法 五、磁共振成像（MRI）与氢质子磁共振波 谱（1H- MRS）
二、通道与神经毒性
1. Na+通道 河豚毒素(tetrodotoxin，TTX) 是河 豚鱼体内毒性很强的一种非蛋白生物毒素，能阻 断Na+通道电导的升高，使动作电位不能形成。 局部麻醉药普鲁卡因和可卡因对Na+通道和K+ 通道也有阻断作用，引起神经传导障碍。
2. Ca2+通道 Ca2+通道在神经和肌肉活动中(包 括神经递质和激素释放、动作电位生成和兴奋收 缩偶联等)发挥着各种重要作用，是许多药物、神 经毒素和神经毒物的潜在作用靶部位。
第四节 神经与行为毒理学 的研究方法与评价
不一。 7.化学物质的联合作用。
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第二节 神经毒作用机制
一、神经递质与神经毒性
1. 神经递质代谢紊乱。锰中毒使DA和5-HT 含量减少；锰也是一种拟胆碱样物质，可 影响胆碱酯酶（ChE）合成，使ACh蓄积， 以至出现震颤麻痹。
2. 毒物妨碍了囊泡神经递质的正常活动。黑 寡妇毒素（latrotoxin）可引起囊泡内神经 递质暴发性非特异释放，使神经末梢受损。 另一方面，酒精可阻碍儿茶酚胺类递质的 释放、吸收和代谢，并刺激GABA活性，这 可能与酒精直接刺激GABA受体有关。
㈠ 按理化性质、用途分类 1.金属类 2.溶剂类 3.气体类 一氧化碳、氰化氢、硫化氢、二硫化碳。 4.农药类 有机磷类、拟除虫菊酯、有机氯（DDT）。 5.药物 鸦片、可卡因、巴比妥、阿霉素、长春新碱。 6.天然毒素 蛇毒、蝎毒、蓖麻子蛋白。 ㈡ 按毒作用靶器官分类 1.神经细胞毒物 汞和汞化物、锰、铝、氰化物、铅。 2.神经髓鞘毒物 六氯酚、三甲基锡、铅、碲。 3.神经轴索毒物 正己烷、二硫化碳、除虫菊酯。 4.神经递质毒物 尼古丁、有机磷化合物、氨基甲酸酯类
C16神经与行为毒理学
第一节 概述
神经毒理学（neurotoxicology）是研究外源化学物对神 经系统的结构和功能产生损害作用的一门学科。它主要应 用神经解剖、神经病理、神经生理、神经生化、神经药理 和分子生物学等学科的理论和技术，研究神经毒物在体内 代谢、毒效应的类型、特征、主要临床表现及其生化和分 子机制，为中毒防治提供科学依据。
一. 神经毒理学研究的方法 1. 建立模拟人体神经系统病变的动物模型 主要有巴金森
杀虫剂、可卡因、兴奋性氨基酸、苯丙胺。
二、神经系统对外源化学物的毒性反应
（一）结构性损害 ⒈ 缺氧性损害：CNS对缺氧最为敏感，很多毒物可
引起大脑缺氧，导致大脑器质性损伤。 ⑴ 单纯性缺氧 指脑血流量充足，但供氧不足。见
于吸入高浓度的二氧化碳、氮气、甲烷等气体。 ⑵ 细胞毒性缺氧 指供氧、供血充足，但细胞能量
行为毒理学（behavioral toxicology）是从毒理学角度 出发，研究机体接触外来化学物后，出现的内源性刺激或 损伤所导致机体各系统，尤其是神经系统综合反应的最终 表达改变。外来化学物引起的机体行为改变可以种类繁多， 但是它还没有达到临床“疾病”的程度，仅是亚临床的一 些表征。
一、神经毒物分类
三、受体、信号传导与神经毒性
1．受体与神经毒性 2. 细胞信号传导与神经毒性
四、神经胶质细胞与神经毒性
1. 保护性作用 星形胶质细胞与Glu递质摄取系统 有高亲和性，可通过Glu重摄取或经谷氨酰胺合 成催化作用将Glu代谢为谷氨酰胺，调节控制细 胞外Glu水平，从而缓解缺血对大脑的影响。
2. 促进作用 星形胶质细胞可直接引起CNS损伤。 3. CNS与免疫系统的联系作用 星形胶质细胞有参
代谢过程被阻断。见于氰化物、叠氮化物、二硝 基苯酚、丙二腈等中毒。 ⑶ 缺血性缺氧 指由于供血不足引起的缺氧。见于 毒物引起心脏骤停或急性中毒合并心力衰竭时。
（三）行为性损害
行为性损害是中枢神经系统的综合功能改变。 神经毒物可导致脑的各种精神活动能力改变，如 抽象思维、记忆与学习、情绪表现、觉醒状态、 感觉的感受能力、注意力等改变。由于这些精神 活动能力改变，从而出现各种精神障碍或行为缺 陷。这些改变与大脑网状结构、基底核、边缘系 统和大脑皮层等结构受损有关，导致意识丧失、 学习记忆下降、兴奋或抑制、情绪性格等改变。
五、MRI与1H-MRS
1. MRI：可用于观察动物大脑锰蓄积以及诊 断锰性脑病。
2. 1H- MRS：可用于观察铅中毒脑内结构和 功能的变化。
六、体外神经毒理学方法
体外神经毒理学是在体外毒理学（in vitro toxicology）的背景下，吸取细胞生物学、神经生 物学相关学科的成果发展起来的新兴边缘学科，在 体外生物学以及实验动物研究和应用的优化 （refinement）、减少（reduction）、替代 （replacement）的3R原则指导下，目前在神经毒性 评价特别是神经毒物筛选中起着十分重要的作用。
行为改变一般认为是神经毒作用的较敏感指 征。在神经系统器质性病变发生之前，中枢神经 系统的综合功能就可发生改变，出现行为异常。 这些改变可用行为毒理学的方法去检查。一些发 达国家已经应用行为学方法来判断神经毒性和制 订卫生法规和卫生标准。
三、神经毒作用特点
1. 选择性。 2. 受损的神经元不能再生。 3. 耐受性。 4. 神经毒性反应呈进行性发展。 5. 易损性。 6. 不同剂量的毒物或药物对神经系统的作用
与CNS免疫反应的能力。 4. 其它 星形细胞还在许多退行性神经疾病发生中
发挥作用，Huntington氏病就与CNS喹啉酸水 平升高有关。
五、细胞骨架与神经毒性
第三节 神经毒性的研究方法与评价
一、神经行为学方法 神经行为测试组合 二、神经电生理学方法 评价感觉和运动神
经的传导速度、神经肌肉功能、中枢感觉 投射以及脑电改变等。 三、神经化学方法 四、神经病理学方法 五、磁共振成像（MRI）与氢质子磁共振波 谱（1H- MRS）
二、通道与神经毒性
1. Na+通道 河豚毒素(tetrodotoxin，TTX) 是河 豚鱼体内毒性很强的一种非蛋白生物毒素，能阻 断Na+通道电导的升高，使动作电位不能形成。 局部麻醉药普鲁卡因和可卡因对Na+通道和K+ 通道也有阻断作用，引起神经传导障碍。
2. Ca2+通道 Ca2+通道在神经和肌肉活动中(包 括神经递质和激素释放、动作电位生成和兴奋收 缩偶联等)发挥着各种重要作用，是许多药物、神 经毒素和神经毒物的潜在作用靶部位。