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C16神经与行为毒理学
第一节 概述
神经毒理学（neurotoxicology）是研究外源化学物对神 经系统的结构和功能产生损害作用的一门学科。它主要应 用神经解剖、神经病理、神经生理、神经生化、神经药理 和分子生物学等学科的理论和技术，研究神经毒物在体内 代谢、毒效应的类型、特征、主要临床表现及其生化和分 子机制，为中毒防治提供科学依据。
行为改变一般认为是神经毒作用的较敏感指 征。在神经系统器质性病变发生之前，中枢神经 系统的综合功能就可发生改变，出现行为异常。 这些改变可用行为毒理学的方法去检查。一些发 达国家已经应用行为学方法来判断神经毒性和制 订卫生法规和卫生标准。
三、神经毒作用特点
1. 选择性。 2. 受损的神经元不能再生。 3. 耐受性。 4. 神经毒性反应呈进行性发展。 5. 易损性。 6. 不同剂量的毒物或药物对神经系统的作用
㈠ 按理化性质、用途分类 1.金属类 2.溶剂类 3.气体类 一氧化碳、氰化氢、硫化氢、二硫化碳。 4.农药类 有机磷类、拟除虫菊酯、有机氯（DDT）。 5.药物 鸦片、可卡因、巴比妥、阿霉素、长春新碱。 6.天然毒素 蛇毒、蝎毒、蓖麻子蛋白。 ㈡ 按毒作用靶器官分类 1.神经细胞毒物 汞和汞化物、锰、铝、氰化物、铅。 2.神经髓鞘毒物 六氯酚、三甲基锡、铅、碲。 3.神经轴索毒物 正己烷、二硫化碳、除虫菊酯。 4.神经递质毒物 尼古丁、有机磷化合物、氨基甲酸酯类
杀虫剂、可卡因、兴奋性氨基酸、苯丙胺。
二、神经系统对外源化学物的毒性反应
（一）结构性损害 ⒈ 缺氧性损害：CNS对缺氧最为敏感，很多毒物可
引起大脑缺氧，导致大脑器质性损伤。 ⑴ 单纯性缺氧 指脑血流量充足，但供氧不足。见
于吸入高浓度的二氧化碳、氮气、甲烷等气体。 ⑵ 细胞毒性缺氧 指供氧、供血充足，但细胞能量
一. 神经毒理学研究的方法 1. 建立模拟人体神经系统病变的动物模型 主要有巴金森
五、MRI与1H-MRS
1. MRI：可用于观察动物大脑锰蓄积以及诊 断锰性脑病。
2. 1H- MRS：可用于观察铅中毒脑内结构和 功能的变化。
六、体外神经毒理学方法
体外神经毒理学是在体外毒理学（in vitro toxicology）的背景下，吸取细胞生物学、神经生 物学相关学科的成果发展起来的新兴边缘学科，在 体外生物学以及实验动物研究和应用的优化 （refinement）、减少（reduction）、替代 （replacement）的3R原则指导下，目前在神经毒性 评价特别是神经毒物筛选中起着十分重要的作用。
代谢过程被阻断。见于氰化物、叠氮化物、二硝 基苯酚、丙二腈等中毒。 ⑶ 缺血性缺氧 指由于供血不足引起的缺氧。见于 毒物引起心脏骤停或急性中毒合并心力衰竭时。
（三）行为性损害
行为性损害是中枢神经系统的综合功能改变。 神经毒物可导致脑的各种精神活动能力改变，如 抽象思维、记忆与学习、情绪表现、觉醒状态、 感觉的感受能力、注意力等改变。由于这些精神 活动能力改变，从而出现各种精神障碍或行为缺 陷。这些改变与大脑网状结构、基底核、边缘系 统和大脑皮层等结构受损有关，导致意识丧失、 学习记忆下降、兴奋或抑制、情绪性格等改变。
常见的办法是从动物体分离出神经细胞，在模拟体 内环境的体外条件下，使神经细胞保持存活、增殖、 发育和分化能力，为下一步进行神经毒理学研究提 供所需材料。目前有全胚胎培养、全脑培养、特殊 脑组织块培养、凝集细胞培养、分散细胞培养和细 胞株培养等六种类型体外培养方法。
第四节 神经与行为毒理学 的研究方法与评价
行为毒理学（behavioral toxicology）是从毒理学角度 出发，研究机体接触外来化学物后，出现的内源性刺激或 损伤所导致机体各系统，尤其是神经系统综合反应的最终 表达改变。外来化学物引起的机体行为改变可以种类繁多， 但是它还没有达到临床“疾病”的程度，仅是亚临床的一 些表征。
一、神经毒物分类
不一。 7.化学物质的联合作用。
第二节 神经毒作用机制
一、神经递质与神经毒性
1. 神经递质代谢紊乱。锰中毒使DA和5-HT 含量减少；锰也是一种拟胆碱样物质，可 影响胆碱酯酶（ChE）合成，使ACh蓄积， 以至出现震颤麻痹。
2. 毒物妨碍了囊泡神经递质的正常活动。黑 寡妇毒素（latrotoxin）可引起囊泡内神经 递质暴发性非特异释放，使神经末梢受损。 另一方面，酒精可阻碍儿茶酚胺类递质的 释放、吸收和代谢，并刺激GABA活性，这 可能与酒精直接刺激GABA受体有关。
三、受体、信号传导与神经毒性
1．受体与神经毒性 Biblioteka Baidu. 细胞信号传导与神经毒性
四、神经胶质细胞与神经毒性
1. 保护性作用 星形胶质细胞与Glu递质摄取系统 有高亲和性，可通过Glu重摄取或经谷氨酰胺合 成催化作用将Glu代谢为谷氨酰胺，调节控制细 胞外Glu水平，从而缓解缺血对大脑的影响。
2. 促进作用 星形胶质细胞可直接引起CNS损伤。 3. CNS与免疫系统的联系作用 星形胶质细胞有参
二、通道与神经毒性
1. Na+通道 河豚毒素(tetrodotoxin，TTX) 是河 豚鱼体内毒性很强的一种非蛋白生物毒素，能阻 断Na+通道电导的升高，使动作电位不能形成。 局部麻醉药普鲁卡因和可卡因对Na+通道和K+ 通道也有阻断作用，引起神经传导障碍。
2. Ca2+通道 Ca2+通道在神经和肌肉活动中(包 括神经递质和激素释放、动作电位生成和兴奋收 缩偶联等)发挥着各种重要作用，是许多药物、神 经毒素和神经毒物的潜在作用靶部位。
与CNS免疫反应的能力。 4. 其它 星形细胞还在许多退行性神经疾病发生中
发挥作用，Huntington氏病就与CNS喹啉酸水 平升高有关。
五、细胞骨架与神经毒性
第三节 神经毒性的研究方法与评价
一、神经行为学方法 神经行为测试组合 二、神经电生理学方法 评价感觉和运动神
经的传导速度、神经肌肉功能、中枢感觉 投射以及脑电改变等。 三、神经化学方法 四、神经病理学方法 五、磁共振成像（MRI）与氢质子磁共振波 谱（1H- MRS）
第一节 概述
神经毒理学（neurotoxicology）是研究外源化学物对神 经系统的结构和功能产生损害作用的一门学科。它主要应 用神经解剖、神经病理、神经生理、神经生化、神经药理 和分子生物学等学科的理论和技术，研究神经毒物在体内 代谢、毒效应的类型、特征、主要临床表现及其生化和分 子机制，为中毒防治提供科学依据。
行为改变一般认为是神经毒作用的较敏感指 征。在神经系统器质性病变发生之前，中枢神经 系统的综合功能就可发生改变，出现行为异常。 这些改变可用行为毒理学的方法去检查。一些发 达国家已经应用行为学方法来判断神经毒性和制 订卫生法规和卫生标准。
三、神经毒作用特点
1. 选择性。 2. 受损的神经元不能再生。 3. 耐受性。 4. 神经毒性反应呈进行性发展。 5. 易损性。 6. 不同剂量的毒物或药物对神经系统的作用
㈠ 按理化性质、用途分类 1.金属类 2.溶剂类 3.气体类 一氧化碳、氰化氢、硫化氢、二硫化碳。 4.农药类 有机磷类、拟除虫菊酯、有机氯（DDT）。 5.药物 鸦片、可卡因、巴比妥、阿霉素、长春新碱。 6.天然毒素 蛇毒、蝎毒、蓖麻子蛋白。 ㈡ 按毒作用靶器官分类 1.神经细胞毒物 汞和汞化物、锰、铝、氰化物、铅。 2.神经髓鞘毒物 六氯酚、三甲基锡、铅、碲。 3.神经轴索毒物 正己烷、二硫化碳、除虫菊酯。 4.神经递质毒物 尼古丁、有机磷化合物、氨基甲酸酯类
杀虫剂、可卡因、兴奋性氨基酸、苯丙胺。
二、神经系统对外源化学物的毒性反应
（一）结构性损害 ⒈ 缺氧性损害：CNS对缺氧最为敏感，很多毒物可
引起大脑缺氧，导致大脑器质性损伤。 ⑴ 单纯性缺氧 指脑血流量充足，但供氧不足。见
于吸入高浓度的二氧化碳、氮气、甲烷等气体。 ⑵ 细胞毒性缺氧 指供氧、供血充足，但细胞能量
一. 神经毒理学研究的方法 1. 建立模拟人体神经系统病变的动物模型 主要有巴金森
五、MRI与1H-MRS
1. MRI：可用于观察动物大脑锰蓄积以及诊 断锰性脑病。
2. 1H- MRS：可用于观察铅中毒脑内结构和 功能的变化。
六、体外神经毒理学方法
体外神经毒理学是在体外毒理学（in vitro toxicology）的背景下，吸取细胞生物学、神经生 物学相关学科的成果发展起来的新兴边缘学科，在 体外生物学以及实验动物研究和应用的优化 （refinement）、减少（reduction）、替代 （replacement）的3R原则指导下，目前在神经毒性 评价特别是神经毒物筛选中起着十分重要的作用。
代谢过程被阻断。见于氰化物、叠氮化物、二硝 基苯酚、丙二腈等中毒。 ⑶ 缺血性缺氧 指由于供血不足引起的缺氧。见于 毒物引起心脏骤停或急性中毒合并心力衰竭时。
（三）行为性损害
行为性损害是中枢神经系统的综合功能改变。 神经毒物可导致脑的各种精神活动能力改变，如 抽象思维、记忆与学习、情绪表现、觉醒状态、 感觉的感受能力、注意力等改变。由于这些精神 活动能力改变，从而出现各种精神障碍或行为缺 陷。这些改变与大脑网状结构、基底核、边缘系 统和大脑皮层等结构受损有关，导致意识丧失、 学习记忆下降、兴奋或抑制、情绪性格等改变。
常见的办法是从动物体分离出神经细胞，在模拟体 内环境的体外条件下，使神经细胞保持存活、增殖、 发育和分化能力，为下一步进行神经毒理学研究提 供所需材料。目前有全胚胎培养、全脑培养、特殊 脑组织块培养、凝集细胞培养、分散细胞培养和细 胞株培养等六种类型体外培养方法。
第四节 神经与行为毒理学 的研究方法与评价
行为毒理学（behavioral toxicology）是从毒理学角度 出发，研究机体接触外来化学物后，出现的内源性刺激或 损伤所导致机体各系统，尤其是神经系统综合反应的最终 表达改变。外来化学物引起的机体行为改变可以种类繁多， 但是它还没有达到临床“疾病”的程度，仅是亚临床的一 些表征。
一、神经毒物分类
不一。 7.化学物质的联合作用。
第二节 神经毒作用机制
一、神经递质与神经毒性
1. 神经递质代谢紊乱。锰中毒使DA和5-HT 含量减少；锰也是一种拟胆碱样物质，可 影响胆碱酯酶（ChE）合成，使ACh蓄积， 以至出现震颤麻痹。
2. 毒物妨碍了囊泡神经递质的正常活动。黑 寡妇毒素（latrotoxin）可引起囊泡内神经 递质暴发性非特异释放，使神经末梢受损。 另一方面，酒精可阻碍儿茶酚胺类递质的 释放、吸收和代谢，并刺激GABA活性，这 可能与酒精直接刺激GABA受体有关。
三、受体、信号传导与神经毒性
1．受体与神经毒性 Biblioteka Baidu. 细胞信号传导与神经毒性
四、神经胶质细胞与神经毒性
1. 保护性作用 星形胶质细胞与Glu递质摄取系统 有高亲和性，可通过Glu重摄取或经谷氨酰胺合 成催化作用将Glu代谢为谷氨酰胺，调节控制细 胞外Glu水平，从而缓解缺血对大脑的影响。
2. 促进作用 星形胶质细胞可直接引起CNS损伤。 3. CNS与免疫系统的联系作用 星形胶质细胞有参
二、通道与神经毒性
1. Na+通道 河豚毒素(tetrodotoxin，TTX) 是河 豚鱼体内毒性很强的一种非蛋白生物毒素，能阻 断Na+通道电导的升高，使动作电位不能形成。 局部麻醉药普鲁卡因和可卡因对Na+通道和K+ 通道也有阻断作用，引起神经传导障碍。
2. Ca2+通道 Ca2+通道在神经和肌肉活动中(包 括神经递质和激素释放、动作电位生成和兴奋收 缩偶联等)发挥着各种重要作用，是许多药物、神 经毒素和神经毒物的潜在作用靶部位。
与CNS免疫反应的能力。 4. 其它 星形细胞还在许多退行性神经疾病发生中
发挥作用，Huntington氏病就与CNS喹啉酸水 平升高有关。
五、细胞骨架与神经毒性
第三节 神经毒性的研究方法与评价
一、神经行为学方法 神经行为测试组合 二、神经电生理学方法 评价感觉和运动神
经的传导速度、神经肌肉功能、中枢感觉 投射以及脑电改变等。 三、神经化学方法 四、神经病理学方法 五、磁共振成像（MRI）与氢质子磁共振波 谱（1H- MRS）