克唑替尼
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❖ CD74-ROS1基因发生了重排 ❖ 这一位点的突变直接导致了ROS1激酶结构
域编码区2032位的甘氨酸转变成精氨酸 ❖ 使ROS1激酶发生改变，干扰与药物的结合 ❖ 尸检分析证实所有的转移灶都具有相同的耐
药突变，这一结果表明克里唑蒂尼耐药的基 因突变发生于早期
探索之路 任重道远
❖ 化疗组的常见不良反应为疲劳，脱发，呼吸 困难
❖ 很难比较两组的总生存期，这是因为标准化 疗治疗组的病人有一些交叉到了克里唑蒂尼 治疗组
结果
❖ 与化疗组相比，克唑替尼组患者肺癌症状得 到更多缓解，个人生活总质量也得到改善
❖ 对于那些经既往治疗的、ALK基因发生重排 的晚期非小细胞肺癌患者，克唑替尼治疗优 于标准化疗方案
NEJM：克唑替尼治疗 ALK阳性的晚期肺癌
郑大二附院肿瘤科 巩天晓
研究背景
❖ 在NSCLC患者中，ALK重排的阳性率大约为 5%
❖ 在腺癌、从未吸烟或少量吸烟的患者中 EML4-ALK 融合的几率高，且与ALK阴性的 NSCLC患者相比，ALK阳性患者年龄较轻， 但预后较差
❖ 2012版NCCN指南推荐对于ALK阳性的 NSCLC患者一线治疗可选择克唑替尼
研究背景
❖ 第一个对间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的 药品
❖ 用于治疗通过FDA批准的检测方法诊断为ALK阳性 的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)
❖ 克唑替尼是ALK和c-MET基因或其变异体的双重阻 断剂
❖ 克唑替尼的疗效是否优于标准化疗方案尚未明确
Ⅲ期开放标签试验
❖ 在347例接受过一次基于铂方案治疗的局部晚期或 转移性ALK阳性肺癌患者中比较了克唑替尼VS化疗 的疗效
❖ 克唑替尼治疗组应答率为65% (95% CI, 58 to 72)， 与之相比化疗组则为20% (95% CI, 14 to 26) (P<0.001)
❖ 总生存率中期分析显示，无组间显著差异（克唑替 尼组危险比，1.02; 95% CI, 0.68 to 1.54; P=0.54)
结果
❖ 克唑替尼组常见不良反应为视觉障碍，胃肠 副作用，肝转氨酶水平升高
问题
❖ 克唑替尼是否可用于二线治疗？ ❖ 目前一项正在进行的随机Ⅲ期临床研究
（PROFILE1007）对克唑替尼与其他二线治 疗方案进行了比较 ❖ 尽管有效率比较高（>80%），但克唑替尼治 疗有效的患者通常在用药1年后就会发生耐药， Hale Waihona Puke Baidu以探明克唑替尼耐药机制及如何克服耐药 仍有待进一步研究探索
耐药机制
❖ 患者经随机分组，分别接受口服克唑替尼(250 mg) 每天两次或每3周接受培美曲塞（500 mg mg/M2 ） 或多西他赛（75 mg/M2）静脉化疗
❖ 化疗组患者出现进展后则交叉进入克唑替尼治疗组， 并作为独立研究的一部分
❖ 试验主要终点为无进展生存期
结果
❖ 克唑替尼治疗组和化疗组的中位无进展生存期分别 为7.7月和3.0个月（克唑替尼组进展或死亡危险比 为0.49; 95% 置信区间[CI], 0.37 至0.64; P<0.001)
域编码区2032位的甘氨酸转变成精氨酸 ❖ 使ROS1激酶发生改变，干扰与药物的结合 ❖ 尸检分析证实所有的转移灶都具有相同的耐
药突变，这一结果表明克里唑蒂尼耐药的基 因突变发生于早期
探索之路 任重道远
❖ 化疗组的常见不良反应为疲劳，脱发，呼吸 困难
❖ 很难比较两组的总生存期，这是因为标准化 疗治疗组的病人有一些交叉到了克里唑蒂尼 治疗组
结果
❖ 与化疗组相比，克唑替尼组患者肺癌症状得 到更多缓解，个人生活总质量也得到改善
❖ 对于那些经既往治疗的、ALK基因发生重排 的晚期非小细胞肺癌患者，克唑替尼治疗优 于标准化疗方案
NEJM：克唑替尼治疗 ALK阳性的晚期肺癌
郑大二附院肿瘤科 巩天晓
研究背景
❖ 在NSCLC患者中，ALK重排的阳性率大约为 5%
❖ 在腺癌、从未吸烟或少量吸烟的患者中 EML4-ALK 融合的几率高，且与ALK阴性的 NSCLC患者相比，ALK阳性患者年龄较轻， 但预后较差
❖ 2012版NCCN指南推荐对于ALK阳性的 NSCLC患者一线治疗可选择克唑替尼
研究背景
❖ 第一个对间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的 药品
❖ 用于治疗通过FDA批准的检测方法诊断为ALK阳性 的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)
❖ 克唑替尼是ALK和c-MET基因或其变异体的双重阻 断剂
❖ 克唑替尼的疗效是否优于标准化疗方案尚未明确
Ⅲ期开放标签试验
❖ 在347例接受过一次基于铂方案治疗的局部晚期或 转移性ALK阳性肺癌患者中比较了克唑替尼VS化疗 的疗效
❖ 克唑替尼治疗组应答率为65% (95% CI, 58 to 72)， 与之相比化疗组则为20% (95% CI, 14 to 26) (P<0.001)
❖ 总生存率中期分析显示，无组间显著差异（克唑替 尼组危险比，1.02; 95% CI, 0.68 to 1.54; P=0.54)
结果
❖ 克唑替尼组常见不良反应为视觉障碍，胃肠 副作用，肝转氨酶水平升高
问题
❖ 克唑替尼是否可用于二线治疗？ ❖ 目前一项正在进行的随机Ⅲ期临床研究
（PROFILE1007）对克唑替尼与其他二线治 疗方案进行了比较 ❖ 尽管有效率比较高（>80%），但克唑替尼治 疗有效的患者通常在用药1年后就会发生耐药， Hale Waihona Puke Baidu以探明克唑替尼耐药机制及如何克服耐药 仍有待进一步研究探索
耐药机制
❖ 患者经随机分组，分别接受口服克唑替尼(250 mg) 每天两次或每3周接受培美曲塞（500 mg mg/M2 ） 或多西他赛（75 mg/M2）静脉化疗
❖ 化疗组患者出现进展后则交叉进入克唑替尼治疗组， 并作为独立研究的一部分
❖ 试验主要终点为无进展生存期
结果
❖ 克唑替尼治疗组和化疗组的中位无进展生存期分别 为7.7月和3.0个月（克唑替尼组进展或死亡危险比 为0.49; 95% 置信区间[CI], 0.37 至0.64; P<0.001)