药理学课件 第17章 治疗神经退行性疾病药

第一节 抗帕金森病药
帕金森氏病 ( Parkinson disease ，PD ) ：又称震颤麻痹（ paralysis agitans ) , 是CNS常见的慢性退行 性疾病，主要表现为进行性锥体外系功能障碍。典型的症状为运动徐缓(bardykinesia)、肌强直(rigidity)、静 止震颤(resting tremor)和共济失调。
帕金森病(Parkinson’s disease,PD) 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,•A兴D)奋毒性（excitotoxicity ) 亨廷顿病（Huntington disease,HD)•舞细蹈胞症调亡（apoptosis )
•氧化应激 ( oxidative stress ) 肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS）
药物相互作用（不能与左旋多巴合用）
Vit B6左旋多巴脱羧酶辅酶，加速外周转化 利舍平耗竭DA 抗精神病药阻断中枢DA受体 抗抑郁药加强L-DOPA副作用
卡比多巴 ，-甲基多巴肼，洛得信 ca药rbi理do作p用a ：ຫໍສະໝຸດ Baidu较强的L-芳香氨基酸脱羧酶（AADC ) 抑制剂。单用基本无药理作用。不通过血脑屏障 与 L-DOPA 合用，提高脑内多巴胺的浓度，减少 L-DOPA 的用量（75％）。减轻其外周的副作用. 与L-DOPA 1：4（1：10）复方合用（心宁美）。 同类药物尚有苄丝肼( benserazide ).
苯海索又称安坦－中枢抗胆碱药 trihexyphenidyl，artane
作用弱于阿托品、 L-DOPA 及金刚烷胺。 •东莨菪碱Scopolamine
对震•卡颤马疗特效灵较(好开，马对君僵)K直e及ma运d动rin迟,P缓ro较cy差cl与idiLn-eDOPA 联合使用，可使50%患者症状进一步改善。 对抗•安精克神痉病A药k所in致et的on帕,B金ip森er氏ide综n合征有效。 用于••苄 氯轻苯托症卓品患酰(者苯胺。扎C托hl品or)pBheennzotrxoapmininee,C,Colgoerenvtiann(还有很强的抗组织胺和局部麻醉作用) 不良•奥反分应得比林阿O托r品ph弱en，a但dr仍ine有,D口is干ip、al散等瞳。、尿渚留等。
促进脑组织对葡萄糖的利用
有
效
肝毒性－中止治疗的主要原因
第二代可逆性AChE抑制药：
多奈哌齐（donepezil） 中枢AChE选择性高，外周不良反应少，患者耐受性好
Rivastigmine(exelon) 选择大脑皮层及海马，安全、耐受性好、不良反应轻
加兰他敏（galanthamine) 石杉碱甲（huperzine A)
应无效。 （5）长期使用缓解症状，但不能阻止病情发展。
服药3－5年后，40－80%患者， 【 左旋多“巴开不活良动反”应正】常，“关”严重PD症状
早期反应
PD进展，DA贮存能力
1、胃肠道反应：初期恶心、呕吐、食欲减退；长期偶见溃疡、出血和穿孔。
2、心血管措反施应：：体L－位D性O低PA血/压AA、D心C抑律制失药常缓。释剂 长期反应 1、运动过多症：不DA自受主体的激异动常剂运动（类舞蹈症）； 2、症状波动： “加开用－M关A现O象抑”制（剂o司n来an吉d兰off )。 3、精神障碍：可能调与整多用巴药胺方作法用于大脑边缘叶有关。
新型COMT抑制剂
长期应用不良反应：腹泻
多巴胺受体（D2-R）激动剂
溴隐亭bromocriptine
口服易吸收，可通过血脑屏障。
小剂量主要激动结节－漏斗部的多巴胺受体，用于产后停乳和催乳素分泌过多症。
大剂量主要激动黑质－纹状体通路的多巴胺受体，用于治疗帕金森病。疗效与左旋多巴相似。
肢端肥大症（抑制生长素分泌）。
药理学课件 第17章 治疗神经退行性 疾病药
第十五章 治疗中枢神经系统退行性疾病 ( treatment of central nervous system degenerative disorders )
中枢神经系统退行性疾病（the neurodegenerative diseases):是指一类由于慢性进行性中枢神经组织退行性变性 而引起的疾病的总称。包括：
抗 怕 金 森 类 药 物 分 类
及
相 互 作
用
关 系
第二节 治疗阿尔茨海默病药
老年性痴呆 血管性 原发性(Alzheimer’s disease, AD)
年龄相关，进行性认知障碍和记忆力损害。表现为记忆力、判断力和抽象思 维等一般智力丧失
＞65岁，5%； ＞95岁，90%
特征性病理变化： 细胞外淀粉样蛋白沉淀 神经元内纤维缠结
药物治疗依据：
表现型 认知和记忆力障碍
解剖结构基础 海马组织结构的萎缩
功能基础 Ach能神经兴奋传递障碍 中枢神经系统内Ach受体变性、神经元数目减少
胆碱酯酶抑制剂
M受体激动剂
一、胆碱酯酶抑制药
第一代可逆性AChE抑制药： 他克林（tacrine）
血浆和组织AChE均受抑制
激动M型和N型受体
目
前
3、多巴胺受体激动剂 4、促多巴胺释放药
B、MAO－B抑制剂
司来吉兰
黑质
肌肉
C、COMT抑制药 硝替卡朋等
拟多巴胺类药物
1. 多巴胺的前体药 Dopaminergic precursors
2. 左旋多巴增效剂 3. 多巴胺受体激动剂
Dopamine agonists 4. 促多巴胺释放药
Drugs stimulating the release of dopamine
丘脑通 路
大脑皮层 3、多巴胺受体激动剂 4、促多巴胺释放药
肌肉
M D2
Ach
纹状体
DA 黑质
氧化损伤学说 DA
黑质纹状体病变发生机制
MAO-A, -B 氧化生成醌
H2O2
丘脑通 路
苯海索
M D2
Ach
纹状体
1、多巴胺前体药－左旋多巴 大脑皮层
2、左旋多巴增效药－A、氨基酸脱羧酶抑制剂
卡比多巴、苄D丝A肼
COMT 抑制剂 硝替卡朋( nitecapon )增加纹状体中L－DOPA和DA，合用L－DOPA仅抑制外周COMT（不易通过血脑 屏障） 安托卡朋( entacapone )托卡朋( toc唯ap一o同ne时) 抑制中枢及外周COMT的药物 延长LOPA t1/2 稳定血药浓度 延长PD开的时间
良反应。
再摄取
单胺氧化酶 （MAO）
L－DOPA DA
儿茶酚胺－O－甲基转移酶 （COMT）
【左旋多巴抗帕金森病作用机制】
左旋多巴 被黑质（the substantia nigra ) 中多巴胺能神经元摄取，脱羧为多巴胺，补充递质不足，治
疗帕金森氏病。
左旋多巴临床应用特点
（1）起效慢，疗效持久（药后2～3周。最大疗效1～6个月），且随用药时间延长而递增。 （2）轻症、年轻患者疗效好，老年、严重患者效果差（与残存神经元数量有关）。 （3）肌肉强直、运动困难改善好，对肌肉震颤效果差。对其他运动功能及情绪也有改善。 （4）多种原因引起的帕金森综合症有效，但对抗精神病药（阻断中枢多巴胺受体）引起的锥体外系反
帕金森氏综合征 ( Parkinsonism ) ： 原发性、血管硬化症、脑炎后遗症，急慢性化学中毒及抗精神病药等引起的类似症状的总称 。
历史：
•1817年，首次报道。 •1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。 •1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低。 •1961年，用L-Dopa 治疗取得良好的效果。 •特点：慢性退行性运动障碍，属锥体外系疾病。老年人多发病。
左旋多巴 Levodopa，L-DOPA
【药动学】 1. 左旋多巴在体内由酪氨酸羟化生成，是DA的 前体。 2. 药用左旋多巴1%透过血脑屏障，在纹状体神经细胞内经多巴脱羧酶作用脱羧为多巴胺而产生药理作用(多
巴胺因不能透过血脑屏障，不能直接应用)。 3. 吸收及代谢：口服吸收容易，但99％经肝脏、心、肾、肠中多巴脱羧酶－A代谢为多巴胺，在外周产生不
二、M受体激动药 占诺美林（xanomeline） sabcomedine
QUSTION
比较拟多巴胺药和抗胆碱对震颤麻痹的作用与应用。 试述左旋多巴治疗震颤麻痹的原理、外周不良反应及预防措施？ 为何不可应用左旋多巴治疗氯丙嗪引起的帕金森综合征？
谢谢观赏！
2020/11/5
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❖新型DA受体激动剂 罗匹尼罗(ropinirole) 普拉克索(pramipexole)
突然昏睡
患者耐受性好，对D1无作用，用于PD早期治疗（作用时间长，不易引起“开 －关”效应和运动障碍）
促多巴胺释放药金 刚烷药胺理（作a用m机an理ta：dine ） • 促使多巴胺能神经元释放多巴胺 • 抑制多巴胺的再摄取；直接激动多巴胺受体等 • 与拮抗NMDA受体有关 作用强度弱于 L-DOPA ，强于中枢抗胆减药。与 L-DOPA 合用可增强疗效，降低 L-DOPA 的不良反应。 起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。
司来吉兰－单胺氧化酶抑制剂 selegiline
选择性单胺氧化酶B型抑制剂。可在脑内使多巴胺代谢降低,使纹状体多巴胺增多，为帕金森病辅助治疗 药。
是一种有效的自由基清除剂。 降低L-DOPA的用量，减少外周副反应。 长期使用减少L-DOPA的“开－关效应”，提高生活质量。 与VE联合的DATATOP方案。