食品毒理学—外源化学物毒性

第二章食品中外源化学物毒性损伤和影响因素第一节毒物、毒性和毒作用一、毒物与中毒1.毒物(poison)毒物：在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物。

毒物与非毒物之间无明显界限，两者是相对的，在一定条件下可以互相转化。

2.毒素（toxin）毒素是毒物的一种，特指由活的生物有机体产生的一类特殊毒物。

包括植物毒素、动物毒素（毒液）、细菌毒素（内毒素、外毒素）、霉菌毒素等。

3.中毒（toxicosis,intoxication）毒物进入机体后，引起相应的病理过程叫中毒。

2、剂量通常指机体接触化学物质的量或给予机体化学物质的量，单位为mg/kg体重、mg/cm2皮肤等。

不同途径接触，引起毒性反应的剂量也不同。

三、损害作用与非损害作用1. 损害作用(adverse effect)是外源性化合物毒性的具体表现。

特点有：（1）使机体正常形态、生长发育过程受到影响，寿命缩短；（2）造成机体功能容量或对额外应激状态的代偿能力降低，如进食量、体力劳动负荷能力等涉及解剖、生理、生化和行为等方面的指标的改变；（3）维持机体内稳态的能力下降；（4）对其他环境有害因素的易感性增高。

2.非损害作用(non-adverse effect)外源性化合物对机体的非损害作用与损害作用相反。

特点：（1）不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变；（2）不影响机体的功能容量的各项指标改变；（3）不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力；（4）也不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高。

3.损害作用与非损害作用的确定（1）确定某项观察指标的正常值范围（均值±2倍标准差）。

（2）采用统计分析方法，确定此项指标的变化是否偏离正常值范围，如果偏离（与对照组比较，P<0.05），则属于损害作用。

四、毒作用分类包括：(1)速发或迟发性作用(2)局部或全身作用(3)可逆或不可逆作用(4)过敏性反应(5)特异质反应过敏反应发生过程及反应示意图：第二节表示毒性损伤的指标一、剂量-效应(反应)关系量-效关系的概念：随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加，称为量-效关系。

如果某种外源化学物与机体出现的某种损害作用存在因果关系，则一定存在明确的剂量-效应或剂量-反应关系。

（一）效应和反应1、效应(effect) ：是量反应，指一定剂量的外来化学物与机体接触后所引起的生物学改变，此种变化的程度用计量单位来表示，例如HR、BP、血糖等。

2、反应(response)：是质反应，指一定剂量的外来化学物与机体接触后，群体中出现某种效应的个体在群体中所占的比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。

（二）毒效应谱机体接触外源性化学物质后，可引起多种生物学变化，机体所发生的这些生物学改变称为毒效应谱(spectrum of toxic effects)。

二、剂量-效应(反应)关系曲线（一）概念剂量-效应关系可以用曲线表示，即以剂量为横坐标，以表示量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率为纵坐标，绘制散点图，得到的曲线称为剂量-反应关系曲线，简称量-效曲线。

（二）曲线的类型1、量反应与质反应量反应——效应的强弱以数字或量的分级表示。

质反应——效应用阳性或阴性表示。

2、半数有效量与半数致死量半数有效量（ED50）：能引起50%动物或实验标本产生效应的剂量或浓度。

半数致死量（LD50）：能引起50%动物出现死亡的剂量或浓度。

3、曲线的类型（1）抛物线剂量为横坐标效应为纵坐标（2）S形曲线对数剂量为横坐标最大效应百分率为纵坐标（或累加反应数）（3）直线型对数剂量为横坐标概率单位为纵坐标量反应剂量(浓度)-效应关系曲线质反应剂量-反应关系曲线三、毒性的表示方法（一）毒性指标1、致死剂量（lethal dose）是指化学物质引起受试对象死亡的剂量或浓度。

①绝对致死剂量(absolute lethal dose，LD100)是指化学物质引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。

②半数致死剂量(median lethal dose，LD50)指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。

LD50是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。

④最大耐受剂量(maximal tolerance dose，MTD或LD0)指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量。

若高于该剂量即可出现死亡。

与LD100的情况相似，LD0也受个体差异的影响，存在很大的波动性。

LD0和LD100常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依据。

2、最大无作用剂量(maximal no-effect dose，MNED或ED0)指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。

又称为未观察到损害作用的剂量。

(no-observed adverse effect level，NOAEL)通过毒理学试验能够确定NOAEL。

NOAEL是毒理学的一个重要参数，在制订化学物质的安全限值时起着重要作用。

3、最小有作用剂量(minimal effect dose，MED)或称阈剂量。

指在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，能使某项观察指标开始出现异常变化，或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量，也称最低观察到损害作用的剂量（LOAEL)。

阈剂量分为急性和慢性两种：急性阈剂量(acute threshold dose，Limac)：与化学物质一次接触，致急性毒性作用的最小剂量。

慢性阈剂量(chronic threshold dose，Limch)：长期反复多次接触危害物产生慢性毒性作用的最小剂量。

对于同一化学物质，在使用不同种属动物、染毒方法、接触时间和观察指标时，往往会得到不同的LOAEL和NOAEL。

（二）毒作用带(toxic effect zone)毒作用带是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。

1、急性毒作用带(acute toxic effect zone，Zac)为半数致死剂量与急性阈剂量的比值。

表示为：Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。

2、慢性毒作用带(chronic toxic effect zone，Zch)为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值。

表示为：此值大，说明慢性毒性发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。

四、食物中残留物与残留限量（一）药物或化学物质残留残留物主要指食品生产过程中，为达到某种生产目的，人为投放的一些化学物质。

如：农药、化肥、植物生长调节剂、饲料添加剂等。

（二）残留限量指将食品中残留物的量控制在一定的安全限量范围之内，也称安全限值。

安全限值包括：1、每日允许摄入量（ADI）指终生每日摄入某种化学物质，对健康没有任何已知的各种急性、慢性毒害作用等不良影响的剂量。

2、最高允许残留量（MRL)也称容许量，最高残留限量。

是指允许在食品表面或内部残留药物或化学物质的最高含量（浓度）。

3、暂行容许量指在一定时期内有效的容许量，在掌握了新的资料以后再行修正。

4、参考残留限量指在ADI和MRL尚未确定之前，而“暂行容许量”又被取消之后，提出的一个参考性残留量标准，以供有关机构工作中参考。

（三）休药期也称宰前清除时间或消除期。

指一种药物从给动物用药开始一直到允许屠宰及其产品许可上市的时间。

此休药期因药物种类、剂型、剂量和给药过程而异，也与动物种类有关。

美国FDA对各种动物使用各种药物的宰前清除时间都有明确的规定。

（四）食物中的“三致”物即致突变、致癌、致畸物。

第三节影响外源化学物毒效应的因素一、外来因素1、剂量（dose)化学物接触机体——接触剂量吸收进入体内——吸收剂量到达靶器官——靶剂量损害作用的强弱取决于靶剂量，但该剂量测定复杂。

因此，常用接触剂量来衡量。

损害作用强弱与接触剂量通常成正比。

①致死剂量：常用LD50来比较不同化学物或食品急性毒性的大小。

②未观察到效应剂量（no observed effect level，NOEL)NOEL代表最大无效应剂量。

在亚慢性和慢性毒性试验中，获得无效应剂量是最重要的。

NOEL和LD50是食品安全性评价中最重要的两个指标，LD50代表急性毒性，NOEL代表长期迟发的毒性。

两者间没有必然的联系。

2、化学物的性质（1）化学物的分子大小、脂溶性和极性等因素影响其在胃肠道的吸收。

（2）不能吸收的有毒物质，通过以下方式对机体产生毒性：①损伤胃粘膜；②与营养素结合；③被肠道菌代谢转化，使毒性增加或解毒；…...3、接触频数及接触期限（1）急性毒性：<24小时，一次或多次接触；（2）亚急性毒性：≤1个月，重复染毒；（3）亚慢性毒性：1～3个月，重复染毒；（4）慢性毒性：>90天，重复染毒。

4、接触途径一般，口服较其他途径接触的毒性低；但如果化学物经代谢后毒性增加，则口服的毒性加大。

5、其他如食物中膳食结构、光线、温度、气压等。

二、内在因素（机体因素）1、肠道吸收及肠道屏障肠道主要有三方面的功能：（1）吸收营养物质；（2）屏障有害物质；（3）代谢营养物质和外源化学物。

肠道是食物中外源化学物被吸收的第一道屏障。

屏障作用降低，将使大分子物质吸收过多，对机体健康不利。

如蛋白质，吸收后导致过敏。

2、毒物与血浆蛋白或组织结合如果毒物与血浆蛋白结合，将使游离毒物浓度降低，毒效应降低，尤其是急性毒性。

但随着毒物的逐渐释放，使毒作用持续。

如重金属铅与脂肪组织结合，镉与肾组织的结合。

3、排泄过程注意肾功能不全、新生儿、肝胆功能等对排泄的影响。

4、肠道微生态肠道细菌对食物的消化及毒性起重要作用。

胃内pH<3时，胃内是无菌的。

肠道内的细菌对食物的发酵起重要作用。

5、年龄与代谢能力新生儿、早产儿、胎儿对外源性毒物的敏感性较成人高，尤其是对致癌物更加敏感。

一般，肿瘤的潜伏期对中年20-30年，对老年是20-50年。

6、性别通常，不同性别对同一化学物的敏感性不同。