肾脏疾病遗传学
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肾脏疾病
分子遗传学
人 类 的 染 色 体
人类基因组计划
1953 James Watson and Francis Crick discover the double helical structure of DNA (Nature).
2001 The HGP consortium publishes its working draft in Nature (15 February), and Celera publishes its draft in Science (16 February).
间接诊断： 利用RFLP进行家系连锁分析
ADPKD致病基因的特性
PKD1位于16p13.3 基因全长14.5 Kb
PKD2位于 4q21 基因全长5.6 Kb
462 KD
110KD
Polycystin-1是作为一种膜蛋白受体，能够结 合并与多种蛋白、糖类和脂类相互作用，通过磷 酸化途径导致细胞内的各种反应；而 Polycystin-2是一种钙通透性通道
ADPKD临床诊断标准
主要诊断标准
次要诊断标准
3个以上液性囊肿弥漫分布在双侧肾皮、 多囊肝
髓质
血缘亲属中有明确的ADPKD患者
肾功能不全
腹部疝
心脏瓣膜异常
胰腺囊肿
颅内动脉瘤
精囊囊肿
眼睑下垂
符合两项主要诊断标准和任意一项次要诊断标准就可诊断ADPKD
超诊断ADPKD的标准
年龄 30岁以下 30～59岁 60岁以上
PKD 的基因诊断基础
PKD 症前、产前诊断必备条件
• 完整的家族史（家系图） • 可靠的临床资料（影像学结果 ） • 家系成员的外周血DNA
家系成员：至少有两代人 至少有两个以上 PKD 患者 至少有两个 >30 岁的正常人
鉴别要点
遗传方式 致病基因 起病年龄 肾脏表现
肾脏体积 血尿 肾功能
• 婴儿型多囊肾病 6p12, 13q12
• 髓质囊性病
1q21
• Bourneville氏病
• Lindau氏病
• Wilms瘤
• ……….
遗传性肾脏疾病分类（4）
染色体异常型肾脏病 • 染色体三体
• 染色体缺失或重叠 肾脏不发育/发育不良 异位肾 结节状胚胎肾/分叶肾 集合管囊性扩张 肾胚胎细胞瘤 双肾盂或双输尿管
囊肿数* 患者单侧或双侧至少有3个囊肿 患者双侧肾脏至少各有2个囊肿
患者双侧肾脏至少各4个囊肿
* B超可发现直径为 0.5-1 cm 的囊肿，增强CT和MRI可发现直径为 0.3-0.5 cm 的囊肿
*如果同时具有其它ADPKD表现（如肝囊肿等），肾脏诊断标准 可适当放宽
基因诊断的途径
直接诊断： 检测特定基因的存在和/或变异
遗传性肾脏疾病分类（2）
以肾小管/ 间质损害为主要表现
• Bartter 综合征 • Liddle 综合征 • 家族性间质性肾炎 • 特发性 Fanconi 综合征 ……….
遗传性肾脏疾病分类（3）
肾脏囊肿性疾病
• 成人型多囊肾病 PKD1(16p13.3)
PKD2(4q21-23) PKD3?
人类基因组计划
↓ 基因组医学 （Genomic Medicine) 成为医学研究的主流
环境因素
基因病
遗传因素
致病基因 相关基因 易感基因
诊断 治疗 预防
疾病的发生发展
基因病
单基因病 多基因病 获得性基因病
经典 孟德尔 遗传病
多基因 多因素
疾病
• 遗传性疾病 ≠ 先天性疾病 • 遗传性疾病 ≠ 家族性疾病
家 系 谱 图 例
GENETIC SYMBOLS GENETIC SYMBOLS
常染色体显性遗传
• 男女发病机率相等 • 父、母有一方患病，子女获得疾病基因的可能
性为50％，基因携带者必发病 • 非患病的子女不携带致病基因，其子女（孙代）
不会发病，亦即不会隔代遗传。
常染色体隐性遗传
•父母双方均携带遗传基因才有可能使子女发病（发病率为25％， 基因传递率为50％） •父母本身均不患病，可能发现患者的父母是血缘性婚配
肾外表现 多器官受累
主要并发症
与ADPKD相鉴别的常见遗传性肾脏囊肿性疾病
ADPKD
常染色体显性
PKD1, PKD2 成人
ARPKD
常染色体隐性
PKHD1 儿童，成人少见
MCKD
常染色体显性
TS
常染色体显性
MCKD 儿童/成人
TSC1、TSC2 成人/儿童
VHL
常染色体显性
VHL 罕见
增大
增大
缩小
正常或增大
成人型多囊肾
Adult Polycystic Kidney Disease (APKD）
• 最常见的遗传性肾脏病
发病率：1：1000 中国有约有130万患者
• 肾功能受损
85%～90%的患者40～60岁进入ESRD 占ESRD患者的5～10%
肾外表现
多器官受累
肝脏
胰腺 结肠
颅内动脉
心脏 肾脏 脾脏
合并肿瘤时增大
多为镜下血尿
偶发肉眼血尿
罕见
偶发，肾出血， 肾肿瘤患者
早期只有浓缩功能下降， 胎 儿 或 婴 幼 儿 期 下 20岁前进展到尿 一定程度受损
成年后逐渐出现肾功能下 降 ， 成 活 者 25 岁 以 毒症
性染色体ห้องสมุดไป่ตู้性遗传
XY XX
XX XY XY XX
XY • 遗传与性别有关 • 父患病，将致病基因传给女儿，儿子不会患病
肾脏遗传性疾病
遗传性肾小球疾病 遗传性肾小管疾病 遗传性囊性疾病 染色体异常性疾病
遗传性肾脏疾病分类（1）
肾小球损害为主要或唯一表现
• Alport 综合征 • 薄基底膜肾病 • 先天性肾病综合征 • 家族性肾病综合征 • 家族性IgA肾病 • ………
Xq22.3， 2q36-37 2q36-37，Xq22 19q13 19q13; 11q21-22;1q25-31 6q22-23
遗传性肾脏疾病分类（1）
主要累及肾小球的遗传性疾病
• Fabry 病 • 甲—髌综合征 • 肝纤维化伴肾小球病 • 糖原累积病 • 家族性脂蛋白肾病 • ………
Xq21-22 9q34
经典遗传病
-- Mendelian Traits
符合垂直传递、先天性和家族性特点 由单基因的变异或突变所致
• 常染色体显性遗传 • 常染色体隐性遗传 • 性染色体遗传
非经典遗传病 --Complex Traits
涉及一个以上的致病易感基因 发病机理十分复杂
• 基因以及基因与环境因素的 相互作用影响疾病的发生、 发展、治疗反应和预后
分子遗传学
人 类 的 染 色 体
人类基因组计划
1953 James Watson and Francis Crick discover the double helical structure of DNA (Nature).
2001 The HGP consortium publishes its working draft in Nature (15 February), and Celera publishes its draft in Science (16 February).
间接诊断： 利用RFLP进行家系连锁分析
ADPKD致病基因的特性
PKD1位于16p13.3 基因全长14.5 Kb
PKD2位于 4q21 基因全长5.6 Kb
462 KD
110KD
Polycystin-1是作为一种膜蛋白受体，能够结 合并与多种蛋白、糖类和脂类相互作用，通过磷 酸化途径导致细胞内的各种反应；而 Polycystin-2是一种钙通透性通道
ADPKD临床诊断标准
主要诊断标准
次要诊断标准
3个以上液性囊肿弥漫分布在双侧肾皮、 多囊肝
髓质
血缘亲属中有明确的ADPKD患者
肾功能不全
腹部疝
心脏瓣膜异常
胰腺囊肿
颅内动脉瘤
精囊囊肿
眼睑下垂
符合两项主要诊断标准和任意一项次要诊断标准就可诊断ADPKD
超诊断ADPKD的标准
年龄 30岁以下 30～59岁 60岁以上
PKD 的基因诊断基础
PKD 症前、产前诊断必备条件
• 完整的家族史（家系图） • 可靠的临床资料（影像学结果 ） • 家系成员的外周血DNA
家系成员：至少有两代人 至少有两个以上 PKD 患者 至少有两个 >30 岁的正常人
鉴别要点
遗传方式 致病基因 起病年龄 肾脏表现
肾脏体积 血尿 肾功能
• 婴儿型多囊肾病 6p12, 13q12
• 髓质囊性病
1q21
• Bourneville氏病
• Lindau氏病
• Wilms瘤
• ……….
遗传性肾脏疾病分类（4）
染色体异常型肾脏病 • 染色体三体
• 染色体缺失或重叠 肾脏不发育/发育不良 异位肾 结节状胚胎肾/分叶肾 集合管囊性扩张 肾胚胎细胞瘤 双肾盂或双输尿管
囊肿数* 患者单侧或双侧至少有3个囊肿 患者双侧肾脏至少各有2个囊肿
患者双侧肾脏至少各4个囊肿
* B超可发现直径为 0.5-1 cm 的囊肿，增强CT和MRI可发现直径为 0.3-0.5 cm 的囊肿
*如果同时具有其它ADPKD表现（如肝囊肿等），肾脏诊断标准 可适当放宽
基因诊断的途径
直接诊断： 检测特定基因的存在和/或变异
遗传性肾脏疾病分类（2）
以肾小管/ 间质损害为主要表现
• Bartter 综合征 • Liddle 综合征 • 家族性间质性肾炎 • 特发性 Fanconi 综合征 ……….
遗传性肾脏疾病分类（3）
肾脏囊肿性疾病
• 成人型多囊肾病 PKD1(16p13.3)
PKD2(4q21-23) PKD3?
人类基因组计划
↓ 基因组医学 （Genomic Medicine) 成为医学研究的主流
环境因素
基因病
遗传因素
致病基因 相关基因 易感基因
诊断 治疗 预防
疾病的发生发展
基因病
单基因病 多基因病 获得性基因病
经典 孟德尔 遗传病
多基因 多因素
疾病
• 遗传性疾病 ≠ 先天性疾病 • 遗传性疾病 ≠ 家族性疾病
家 系 谱 图 例
GENETIC SYMBOLS GENETIC SYMBOLS
常染色体显性遗传
• 男女发病机率相等 • 父、母有一方患病，子女获得疾病基因的可能
性为50％，基因携带者必发病 • 非患病的子女不携带致病基因，其子女（孙代）
不会发病，亦即不会隔代遗传。
常染色体隐性遗传
•父母双方均携带遗传基因才有可能使子女发病（发病率为25％， 基因传递率为50％） •父母本身均不患病，可能发现患者的父母是血缘性婚配
肾外表现 多器官受累
主要并发症
与ADPKD相鉴别的常见遗传性肾脏囊肿性疾病
ADPKD
常染色体显性
PKD1, PKD2 成人
ARPKD
常染色体隐性
PKHD1 儿童，成人少见
MCKD
常染色体显性
TS
常染色体显性
MCKD 儿童/成人
TSC1、TSC2 成人/儿童
VHL
常染色体显性
VHL 罕见
增大
增大
缩小
正常或增大
成人型多囊肾
Adult Polycystic Kidney Disease (APKD）
• 最常见的遗传性肾脏病
发病率：1：1000 中国有约有130万患者
• 肾功能受损
85%～90%的患者40～60岁进入ESRD 占ESRD患者的5～10%
肾外表现
多器官受累
肝脏
胰腺 结肠
颅内动脉
心脏 肾脏 脾脏
合并肿瘤时增大
多为镜下血尿
偶发肉眼血尿
罕见
偶发，肾出血， 肾肿瘤患者
早期只有浓缩功能下降， 胎 儿 或 婴 幼 儿 期 下 20岁前进展到尿 一定程度受损
成年后逐渐出现肾功能下 降 ， 成 活 者 25 岁 以 毒症
性染色体ห้องสมุดไป่ตู้性遗传
XY XX
XX XY XY XX
XY • 遗传与性别有关 • 父患病，将致病基因传给女儿，儿子不会患病
肾脏遗传性疾病
遗传性肾小球疾病 遗传性肾小管疾病 遗传性囊性疾病 染色体异常性疾病
遗传性肾脏疾病分类（1）
肾小球损害为主要或唯一表现
• Alport 综合征 • 薄基底膜肾病 • 先天性肾病综合征 • 家族性肾病综合征 • 家族性IgA肾病 • ………
Xq22.3， 2q36-37 2q36-37，Xq22 19q13 19q13; 11q21-22;1q25-31 6q22-23
遗传性肾脏疾病分类（1）
主要累及肾小球的遗传性疾病
• Fabry 病 • 甲—髌综合征 • 肝纤维化伴肾小球病 • 糖原累积病 • 家族性脂蛋白肾病 • ………
Xq21-22 9q34
经典遗传病
-- Mendelian Traits
符合垂直传递、先天性和家族性特点 由单基因的变异或突变所致
• 常染色体显性遗传 • 常染色体隐性遗传 • 性染色体遗传
非经典遗传病 --Complex Traits
涉及一个以上的致病易感基因 发病机理十分复杂
• 基因以及基因与环境因素的 相互作用影响疾病的发生、 发展、治疗反应和预后