免疫学11-主要组织相容性复合体

B1*0101 – B1*6501 （已发现73个复等位基因）
A1*0101 – A1*0601 （已发现19个复等位基因）
B1*0201 – B1*0611 （已发现30个复等位基因）
（无多态性）
（无多态性）
编码产物
HLA-A a 链 HLA-B a 链 HLA-C a 链 HLA-E a 链 HLA-G a 链
四、人类白细胞抗原 (human leukocyte antigen, HLA) 人类主要组织相容性抗原系统。编码该抗原
的基因也称HLA。
第一节 MHC的基因组成及特点
一、小鼠MHC H-2复合
（一）定位 定位于第17号染色体短臂
（二）构成 K、I、S、L、D等基因
（三）根据编码分子不同分成三类
complex, MHC) ： 位于脊椎动物某对染色体的特定区域，具有高度
多态性紧密链锁的基因群，其编码产物（MHC分子或 MHC抗原）表达于不同细胞表面，不仅参与移植排斥 反应和 T 细胞的分化发育，而且在免疫应答的启动和 免疫调节中发挥重要作用。
不同种属的动物其 MHC 有不同的命名：
如小鼠的 MHC 称 H-2 复合体
主要组织相容性复合体
抗原
免疫系统 合物
抗原肽－MHCⅡ/Ⅰ分子复
免疫应答 胞
CD4+/CD8+T细
（细胞免疫、体液免疫）
抗原性异物排除
◆ MHC分子为T细胞分化发育所必需 ◆ MHC分子为免wenku.baidu.com应答的启动和调节所必需
20世纪40年代已确定，小鼠近交系之间皮 肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的 多个基因决定。
猪的 MHC 称 SLA 复合体
人的 MHC 称 HLA 复合体 狗MHC DLA 兔MHC RLA
概述 一、组织相容性抗原 (histocompatibility antigen)
通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原。
二、主要组织相容性抗原系统 (MHS)
能引起较强移植排斥反应的抗原。 三、主要组织相容性复合体 (MHC) 编码主要组织相容性抗原的具有高度多样性的基因群。
HLA不同基因座位 等位基因的 特定组合
3. 多态性现象 : 群体中同一基因座位上存在
A24 B12
DRB6
24 A 2 12 B 32
6 DRB 16
两个以上等位基因
DQ3 3 DQ 8
4. 连锁不平衡:两个或两个以上基因座位 a b
上的某些等位基因 同时出现于同一染色
DQ3
A2 B32 DRB16 DQ8 phenotype (表型)
体上的几率高于随机出现的频率，此现象
称为连锁不平衡 •北欧白人具特征性的单元型: A1-B8
•汉族人特征性的单元型：
A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23（南方人） A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3 (北方人)
MHCⅡ类基因
MHCⅠ类基因
HLA基因的分类、命名及编码产物
类别 第 I 区
A1
（无多态性）
B1*0101 – B1*1605 （已发现160余个复等位基因）
B3*0101 – B1*0301 （已发现7个复等位基因）
B4*0101 – B1*01011（已发现5个复等位基因）
B5*0101 – B1*0203 （已发现5个复等位基因）
A1*0103 – A1*0401 （已发现6个复等位基因）
(b) Acceptance or rejection of skin grafts is controlled by the MHC type of the inbred mice.The progeny of the cross between two inbred strains with different MHC haplotypes (H-2b and H-2k) will express both haplotypes (H-2b/k) and will accept grafts from either parent and from one another. Neither parent strain will accept grafts from the offspring.
44
11.5
a/b2m
胞外区结构域 a 1、a2、a3 b2m
肽结合单位
a 1/a2
CD4/CD8结合部位
a3
HLA 编码基因座 A、B、C
组织分布
所有有核细胞
MHC-II
a
b
31-34
26-29
（a/b）2
a 1、a2
b1、b2
a1 /b1
b2
DRA、DPA、DQA DRB、DPB、DQB
巨噬细胞、树突细胞、胸腺 上皮细 胞、B细胞和活T 化T细胞
连锁不平衡现象
（3）单元型
单元型 (haplotype) 是指紧密连锁在同一 条染色体上的HLA诸位点上等位基因的组合。 由分别来源于父和母的两个同源单元型构成。
通常作为一个完整的遗传单位由亲代传给子 代。HLA这一遗传特点在器官移植供者的选 择具有重要意义。
单元型遗传
父亲
母亲
1
A1
A2
A1
第二节 MHC分子结构与功能
一、Ⅰ类和类Ⅱ 基因的表达产物－HLA分子
HLA-Ⅰ类分子由重链（ a链）和b2m 组成，分布于所 有有核细胞(含血小板和网织红细胞)表面。
膜结合：不同的组织细胞表达Ⅰ类分子量不同，如： 淋巴细胞(最多)，肾、肝脏及心脏 (其次)，神经组 织(很少) 。
可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。
1. Ⅰ类基因 K、D、L位点 ---编码Ⅰ类分子的α链
2. Ⅱ类基因
3. Ⅲ类基因 S区（I区与D区之间）--编码C4、C2、B因子及TNF等
二、人类MHC－HLA复合体
定位于第6号染色体短臂（6p21,3）
（一）HLA复合体的结构 1. 经典的HLA基因 HLA Ⅰ类基因：A、B、C——HLA Ⅰ类分子 HLAⅡ类基因：DP、DQ、DR——HLA Ⅱ类分子 2. 免疫功能相关基因
难度。
1、赋予种群适应多变的环境条件
MHC多态性是长期自然选择的结果，使种 群具有极大的基因储备，造就了对特定抗 原如病原体应答能力不同的个体，保证在 群体水平能应付多变的环境条件及各种病 原体的侵袭，从而有利于种群的生存和延 续。
2、实现对机体免疫应答的遗传控制
MHC基因多态性使其编码产物分子结构 （主要是抗原结合槽）各异，从而决定其 与特定抗原结合的选择及亲和力。
2. 基因密度最高的一个区域，平均每1.6kb 就有一个基因；
3. 多态性最丰富的一个区域； 4. 与疾病关联最为密切的一个区域。
（二）HLA复合体的遗传特征
1. 多基因性:指MHC是由一组位置相邻 (或紧密连锁)的基因座位(locus)组成
allele
A24 B12 DRB6
2. 单元型遗传 :连锁在同一条染色体上
各种哺乳动物都拥有主要组织相容性复合 体（major histocompatibility complex, MHC)，人的MHC统称为HLA。
MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。
移植物的排斥反应
MHC是决定同种移植排斥的主要抗原
主要组织相容性复合体 (major histocompatibility
3、使MHC成为个体的终身遗传标志
由于MHC的高度多态性，无亲缘关系的个 体间出现MHC型别全相同者的几率极低， 故MHC型别可视为个体的终身标志。这一 特征被用于疾病研究和法医学的个体识别。
4、增加了寻找合适同种器官移植供者难度
由于MHC基因型和表型均具有极为复杂的 多态性，故在无血缘关系的人群中一般难 以找到MHC型别完全相同的个体，从而极 大的增加了临床上寻找合适器官供者的难 度。为此，目前国内外均着手建立造血干 细胞捐献者资料库，以有助于在人群中筛 选出MHC全相同的无关供者。
B8
a
A2
B35
b
A2
×
B40
c
A10
B16
d
2
3
A1
A10
A2
A2
B8
B40
ad
B8
B16
bd
B40
B35
cb
4
A10
A2
B16
B35
ca
(a) Illustration of inheritance of MHC haplotypes in inbred mouse strains.The letters b/b designate a mouse homozygous for the H-2b MHC haplotype, k/k homozygous for the H-2k haplotype, and b/k a heterozygote. Because the MHC loci are closely linked and inherited as a set, the MHC haplotype of F1 progeny from the mating of two different inbred strains can be predicted easily.
第 II 区
家族 Ia 类 Ib类
DR DP DQ DM
基因座
A B C E G
DRA DRB1 DRB3 DRB4 DRB5 DPA1 DPB1 DQA1 DQB1 DMA DMB
复等位基因
A*0101-- A*8001 （已发现59个复等位基因） B*0702 -- B*8201 （已发现118个复等位基因） C*0102 -- C*1702 （已发现36个复等位基因） E*0101 -- E*0104 （共4个复等位基因） G*0101 -- G*0104 （共4个复等位基因）
连锁不平衡现象
HLA不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的频率出现。 如HLA-DRB1 0901和DQB1 0701在北方汉人中出现的 频率分别是15.6%和21.9%，按随机分配的规律，这两个 等位基因同时出现在一条染色体上的几率应是两个频率的乘 积3.4%然而实际上两者同时出现的频率是11.3%为理论 的3.3倍，此现象称为连锁不平衡。处于连锁不平衡状态的 等位基因往往经常连在一起组成一个单元型。
HLA DR a 链 HLA DR b 链 HLA DR b 链 HLA DR b 链 HLA DR b 链 HLA DP a 链 HLA DP b 链 HLADQ a 链 HLA DQ b 链 HLADM a 链 HLADM b 链
（2）连锁不平衡
HLA复合体等位基因在人群中有各自的 基因频率。
HLA-Ⅱ类分子由a链和b链 组成，即仅分布于淋巴样 组织中的各种细胞表面，如抗原提呈细胞（APC） --- B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细 胞；以及 激活的T细胞，精子和血管内皮细胞、胸腺上皮细 胞等。
HLA-I与 HLA-Ⅱ分子的组成、结构与分布
肽链
MHC-I
a
b2m
分子量（kDa） 分子式
(1) 血清补体成分编码基因：编码C2、C4A、C4B、
(2)
Bf，位于 HLA Ⅲ类基因
(2) 抗原加工提呈相关基因 ：
(3)
位于HLA Ⅱ类基因区域
(3) 非经典Ⅰ类基因：
(4)
位于经典HLA I类基因
(4) 炎症相关基因：
位于HLA Ⅲ类基因区内
3. 免疫无关基因
HLA结构特点：
1. 免疫功能相关基因最集中、最多的一个 区域，128基因中39.8％基因产物均具 有免疫功能；
由于HLA复合体各座位的等位基因紧密 连锁，使得某些等位基因经常（或很少） 连锁在一起，从而出现连锁不平衡。
假设两个基因座的两个等位基因， 其频率分别是p1和p2，若它们之间 的重组是随机的，其联合的频率， 即单元型频率h是p1Xp2，这样的结 果即为连锁平衡。
如果h与预期的随机重组值不一致， 说明两个基因座存在连锁不平衡
粗略估计，人群中的单元型数目超过5×108， 而由两个单元型所决定的表型更是不计其数。 人类细胞内的两个同源染色体分别来自父母， 故比较两个同胞间单元型型别，存在三种可 能性：两个单元型均相同，几率为25%；两 个单元型均不同，几率为25%；有一个单元 型相同几率为50%。此遗传规律在器官移植 供者的选择及法医亲子鉴定中得到应用。
父
ab
母
cd
ac
ad
bc
bd
完全配合 （25%）
部分配 合(50%)
完全不配合 （25%）
HLA 家系遗传示意图
HLA多态性形成的原因主要有：
HLA基因结构变异
复等位基因
共显性表达
HLA共显性表达
MHC多态性意义
1、赋予种群适应多变的环境条件； 2、实现对机体免疫应答的遗传控制； 3、使MHC成为个体的终身遗传标志； 4、增加了寻找合适同种器官移植供者的