真实世界研究杜文民
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• 从另一个角度说明多中心临床实验结果是否被认 可，原因何在；差异是多中心与真实世界情况的 差异还是多中心的准确性问题。
• 低分子肝素在心电图无ST段抬高的急性冠脉综合 征患者中的作用已被大家所接受，但是GRACE 结果告诉我们，仅33%的病人应用低分子肝素， 34%的病人应用普通肝素，13%的病人不应用任 何肝素；
真实世界研究杜文民
评价研究的矛盾
外在的 真实性
观察性研究
?
选择的人群 霍索恩效应 观察时间短 样本量太小 观察范围窄
局限性
局限性
选择偏移 观察偏移 混杂因素
临床 试验
内在的 真实性
评价研究的矛盾
观察性研究
外在的 真实性
✓ 敏感性 分析
✓ 模型
✓ 贝叶氏 方法
选择的人群 霍索恩效应 观察时间短 样本量太小 观察范围窄
• Fixed combination perindopril 4 mg/amlodipine 5 mg once daily for 60 days. The primary outcomes were the mean change in BP from baseline and the proportion of patients achieving adequate BP control (</=140/90 mmHg, or </=130/80 mmHg in patients with diabetes mellitus) in the intent-to-treat (ITT) population. Secondary analyses included incidence of adverse events (ITT) and treatment adherence rate (completers).
真实世界研究的实例
• 依那西普Etanercept
– 基于社区风湿关节炎患者的依那西普评价 (Community-Based Evaluation of Etanercept
in Rheumatoid Arthritis Patients. ) – J Rheumatol 2006;33:665-70.
• RWS 提供RCT没有的补充资料 • RWS 能够作为属于药物流行病学重要的工
具用于决定临床实践中真实的效益、风险 和治疗价值
• Saskatchewan • Group Health Co-operative of Puget
Sound • GPRD • Medicaid
The STRONG study
对照
3.5 (0.9)
晨僵 (分钟)
依那西普 对照
102 (65) 110 (64)
疲劳强度
依那西普 对照
3.4 (1) 3.5 (1)
总幸福感
依那西普 对照
4.9 (2) 5.1 (2)
晨僵的变化 (分钟)
0
-5
6 months
-10
-15
-20
-25
-30
-35
-40
-45
-50
12 months
8 (19)
0.03
6 (14)
8 (18)
0.60
33 (5)
46 (44)
0.02
61 (8)
87 (86)
0.02
12个月停止治疗的原因
• Target BP was achieved in 66.1% of patients in the total population, 68.3% of untreated patients, 68.4% of patients uncontrolled with monotherapy, and 59.9% of patients inadequately managed with combination therapy. In 161 patients with SBP >180 mmHg at baseline (newly diagnosed: n = 50; uncontrolled on monotherapy: n = 53; inadequately managed on combination therapy: n = 58), BP was reduced by 63.2 +/- 32.5/29.0 +/- 21.9 mmHg (p < 0.0001) at day 60. The fixed combination was safe and well tolerated. All 1175 patients completing the 60-day study (94%) adhered to their treatment regimen.
• Bahl VK, Jadhav UM, Thacker HP • Am J Cardiovasc Drugs. 2009;9(3):135-42
• This was a naturalistic, real-world, clinic-based, outpatient study involving 336 general practitioners/primary care physicians in 65 cities in India.
Etanercept Control
患者反应的ACR - %
60
50
Etanercept
40
Control
30
20
10
0 ACR 20 ACR 50 ACR 70
ACR 20 ACR 50 ACR 70
Relative Benefit (95% CI)
4.3 (3.1-5.9)
5.5 (3.3-9.2)
• 对于ST段抬高的急性心肌梗死病人，介入治疗被 认为优于溶栓治疗，但是GRACE研究告诉我们， 在能够进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的医 院中，对适宜病例仅有13%进行介入治疗，40% 适宜于再灌注治疗（溶栓或PCI）的病人未接受 任何再灌注治疗。所以GRACE研究给我们的提 示已经远远超过了治疗急性冠脉综合征本身
研究方法 - 2
• 从开始用药和第1、3、6、9和12月电话访 问
• 根据依那西普的服用情况，将患者分为治 疗和对照组
研究方法 - 3
• 没有强制给予患者可接受的其它RA治疗 • 研究测定疼痛和脆弱关节数、晨僵、疼痛
严重性、生活质量测定、药物利用、健康 服务利用和不良反应
基础人口学情况
变量
依那西普
• Adults aged 40-70 years with newly diagnosed/untreated stage 2 hypertension (BP >/=160/100 mmHg), hypertension uncontrolled with monotherapy (BP >140/90 mmHg), or hypertension inadequately managed with another combination therapy.
对照
P值
患者数
223
208
---
年龄, 均数 (标准差)
54 (23)
53 (11) 0.65
女性
74%
68%
0.35
RA患病时间, 12.5 (9.2) 12.3 (9.7) 0.85 均数 (标准差)
基础临床状况
变量
分组
基线
疼痛或脆弱关节数
依那西普 24 (15)
对照
26 (15)
疼痛严重性
依那西普 3.5 (0.9)
GRACE(Global Registry of Acute
Coronary Events)
• 第23届欧洲心脏病年会
• 以北美、南美、欧洲、新西兰和日本的94家医院 13708例急性冠脉综合证患者
• 反映不同地域、不同民族、不同等级医院在实际 工作中处理急性冠脉综合证和结果进行实事求是 登记，在不考虑入选条件前提下，反映真实世界 的真实情况
• Fixed combination perindopril/amlodipine was found to be an effective and well tolerated antihypertensive treatment, with an excellent rate of treatment adherence in the clinical setting. Fixed combination perindopril/amlodipine is expected to be useful in the management of hypertension in primary healthcare, with a positive impact on treatment adherence
• In total, 1250 patients comprised the ITT population: 32.6% with newly diagnosed hypertension; 40.5% with hypertension uncontrolled with monotherapy; and 26.9% with hypertension inadequately managed with another combination therapy. Mean SBP/DBP decreased significantly from baseline (167.4 +/- 15.2/101.4 +/- 9.1 mmHg) over 60 days (-41.9 +/- 34.8/-23.2 +/- 21.8 mmHg; p < 0.0001).
局限性
真实世界 研究
局限性
选择偏移 观察偏移 混杂因素
临床 试验
内在Biblioteka Baidu 真实性
内在的 真实性
真实世界研究的作用?
公共健康管理水平 有效性、效果
疾病管理 ： 医院和社区
公共健康管理： - 健康促进 - 卫生行政和药品行政决策
患病人群 靶人群
药物相关人群
研究方案 用于治疗
合格人群 研究队列
治疗靶人群
依那西普研究
• TNF 拮抗剂 • 属于缓解病情抗风湿药，用于风
湿性关节炎 • 非常昂贵
研究目的
• 评价真实世界（real world）环境下，依那 西普治疗RA的效益、安全性和经济性
• 比较RWS和RCT环境下，患者的特征、临 床结果和经济学评价
研究方法 - 1
• 风湿性关节炎患者来自整个加拿大地区 • 患者打电话给 “Enbrel® information line” • >6 疼痛或脆弱的关节 • >18 岁
--- RCT 设计 ---
患病人群
纳入 / 排除标准
随机化
治疗
对照
研究方案的治疗和随访
结果?
--- RWS 设计 ---
患病人群
治疗的适应症
进行治疗
暴露
对照
专门的治疗和随访
结果?
关于真实世界研究的结论
• RCT应该用于评价有效性（efficacy ），而 RWS用于决定效应性（effectiveness ）
?
治疗过的人群
结果
?
观点
期望的治疗效果 各个亚组患者
的治疗效果 潜在的治疗效果 真实的治疗效果
药物相关问题
患病人群 靶人群
合格人群 研究人群 治疗靶人群 接受治疗的人群
问题 可获得治疗 的比例？
代表性? 代表性? 推荐性?
依从性?
药物流行病学研究方法
真实世界研究 (RWS) 队列和病例对照研究 病例报告和病例系列
12 (3-47)
NNT (95% CI)
2.3 (2.0-2.6)
4.3 (3.6-5.2)
11 (8-15)
无法工作和卧床天数
变量
6 个月内无法工作天数 (已经受雇者)
12 个月内无法工作天数 (已经受雇者)
6 个月的卧床天数 (所有患者)
12 个月的卧床天数 (所有患者)
依那西普
对照
p值
3 (7)
• STRONG(Safety & efficacy analysis of coversyl amlodipine in uncontrolled and Newly diagnosed hypertension)
• Management of Hypertension with the Fixed Combination of Perindopril and Amlodipine in Daily Clinical Practice: Results from the STRONG Prospective, Observational, Multicenter Study.
• 低分子肝素在心电图无ST段抬高的急性冠脉综合 征患者中的作用已被大家所接受，但是GRACE 结果告诉我们，仅33%的病人应用低分子肝素， 34%的病人应用普通肝素，13%的病人不应用任 何肝素；
真实世界研究杜文民
评价研究的矛盾
外在的 真实性
观察性研究
?
选择的人群 霍索恩效应 观察时间短 样本量太小 观察范围窄
局限性
局限性
选择偏移 观察偏移 混杂因素
临床 试验
内在的 真实性
评价研究的矛盾
观察性研究
外在的 真实性
✓ 敏感性 分析
✓ 模型
✓ 贝叶氏 方法
选择的人群 霍索恩效应 观察时间短 样本量太小 观察范围窄
• Fixed combination perindopril 4 mg/amlodipine 5 mg once daily for 60 days. The primary outcomes were the mean change in BP from baseline and the proportion of patients achieving adequate BP control (</=140/90 mmHg, or </=130/80 mmHg in patients with diabetes mellitus) in the intent-to-treat (ITT) population. Secondary analyses included incidence of adverse events (ITT) and treatment adherence rate (completers).
真实世界研究的实例
• 依那西普Etanercept
– 基于社区风湿关节炎患者的依那西普评价 (Community-Based Evaluation of Etanercept
in Rheumatoid Arthritis Patients. ) – J Rheumatol 2006;33:665-70.
• RWS 提供RCT没有的补充资料 • RWS 能够作为属于药物流行病学重要的工
具用于决定临床实践中真实的效益、风险 和治疗价值
• Saskatchewan • Group Health Co-operative of Puget
Sound • GPRD • Medicaid
The STRONG study
对照
3.5 (0.9)
晨僵 (分钟)
依那西普 对照
102 (65) 110 (64)
疲劳强度
依那西普 对照
3.4 (1) 3.5 (1)
总幸福感
依那西普 对照
4.9 (2) 5.1 (2)
晨僵的变化 (分钟)
0
-5
6 months
-10
-15
-20
-25
-30
-35
-40
-45
-50
12 months
8 (19)
0.03
6 (14)
8 (18)
0.60
33 (5)
46 (44)
0.02
61 (8)
87 (86)
0.02
12个月停止治疗的原因
• Target BP was achieved in 66.1% of patients in the total population, 68.3% of untreated patients, 68.4% of patients uncontrolled with monotherapy, and 59.9% of patients inadequately managed with combination therapy. In 161 patients with SBP >180 mmHg at baseline (newly diagnosed: n = 50; uncontrolled on monotherapy: n = 53; inadequately managed on combination therapy: n = 58), BP was reduced by 63.2 +/- 32.5/29.0 +/- 21.9 mmHg (p < 0.0001) at day 60. The fixed combination was safe and well tolerated. All 1175 patients completing the 60-day study (94%) adhered to their treatment regimen.
• Bahl VK, Jadhav UM, Thacker HP • Am J Cardiovasc Drugs. 2009;9(3):135-42
• This was a naturalistic, real-world, clinic-based, outpatient study involving 336 general practitioners/primary care physicians in 65 cities in India.
Etanercept Control
患者反应的ACR - %
60
50
Etanercept
40
Control
30
20
10
0 ACR 20 ACR 50 ACR 70
ACR 20 ACR 50 ACR 70
Relative Benefit (95% CI)
4.3 (3.1-5.9)
5.5 (3.3-9.2)
• 对于ST段抬高的急性心肌梗死病人，介入治疗被 认为优于溶栓治疗，但是GRACE研究告诉我们， 在能够进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的医 院中，对适宜病例仅有13%进行介入治疗，40% 适宜于再灌注治疗（溶栓或PCI）的病人未接受 任何再灌注治疗。所以GRACE研究给我们的提 示已经远远超过了治疗急性冠脉综合征本身
研究方法 - 2
• 从开始用药和第1、3、6、9和12月电话访 问
• 根据依那西普的服用情况，将患者分为治 疗和对照组
研究方法 - 3
• 没有强制给予患者可接受的其它RA治疗 • 研究测定疼痛和脆弱关节数、晨僵、疼痛
严重性、生活质量测定、药物利用、健康 服务利用和不良反应
基础人口学情况
变量
依那西普
• Adults aged 40-70 years with newly diagnosed/untreated stage 2 hypertension (BP >/=160/100 mmHg), hypertension uncontrolled with monotherapy (BP >140/90 mmHg), or hypertension inadequately managed with another combination therapy.
对照
P值
患者数
223
208
---
年龄, 均数 (标准差)
54 (23)
53 (11) 0.65
女性
74%
68%
0.35
RA患病时间, 12.5 (9.2) 12.3 (9.7) 0.85 均数 (标准差)
基础临床状况
变量
分组
基线
疼痛或脆弱关节数
依那西普 24 (15)
对照
26 (15)
疼痛严重性
依那西普 3.5 (0.9)
GRACE(Global Registry of Acute
Coronary Events)
• 第23届欧洲心脏病年会
• 以北美、南美、欧洲、新西兰和日本的94家医院 13708例急性冠脉综合证患者
• 反映不同地域、不同民族、不同等级医院在实际 工作中处理急性冠脉综合证和结果进行实事求是 登记，在不考虑入选条件前提下，反映真实世界 的真实情况
• Fixed combination perindopril/amlodipine was found to be an effective and well tolerated antihypertensive treatment, with an excellent rate of treatment adherence in the clinical setting. Fixed combination perindopril/amlodipine is expected to be useful in the management of hypertension in primary healthcare, with a positive impact on treatment adherence
• In total, 1250 patients comprised the ITT population: 32.6% with newly diagnosed hypertension; 40.5% with hypertension uncontrolled with monotherapy; and 26.9% with hypertension inadequately managed with another combination therapy. Mean SBP/DBP decreased significantly from baseline (167.4 +/- 15.2/101.4 +/- 9.1 mmHg) over 60 days (-41.9 +/- 34.8/-23.2 +/- 21.8 mmHg; p < 0.0001).
局限性
真实世界 研究
局限性
选择偏移 观察偏移 混杂因素
临床 试验
内在Biblioteka Baidu 真实性
内在的 真实性
真实世界研究的作用?
公共健康管理水平 有效性、效果
疾病管理 ： 医院和社区
公共健康管理： - 健康促进 - 卫生行政和药品行政决策
患病人群 靶人群
药物相关人群
研究方案 用于治疗
合格人群 研究队列
治疗靶人群
依那西普研究
• TNF 拮抗剂 • 属于缓解病情抗风湿药，用于风
湿性关节炎 • 非常昂贵
研究目的
• 评价真实世界（real world）环境下，依那 西普治疗RA的效益、安全性和经济性
• 比较RWS和RCT环境下，患者的特征、临 床结果和经济学评价
研究方法 - 1
• 风湿性关节炎患者来自整个加拿大地区 • 患者打电话给 “Enbrel® information line” • >6 疼痛或脆弱的关节 • >18 岁
--- RCT 设计 ---
患病人群
纳入 / 排除标准
随机化
治疗
对照
研究方案的治疗和随访
结果?
--- RWS 设计 ---
患病人群
治疗的适应症
进行治疗
暴露
对照
专门的治疗和随访
结果?
关于真实世界研究的结论
• RCT应该用于评价有效性（efficacy ），而 RWS用于决定效应性（effectiveness ）
?
治疗过的人群
结果
?
观点
期望的治疗效果 各个亚组患者
的治疗效果 潜在的治疗效果 真实的治疗效果
药物相关问题
患病人群 靶人群
合格人群 研究人群 治疗靶人群 接受治疗的人群
问题 可获得治疗 的比例？
代表性? 代表性? 推荐性?
依从性?
药物流行病学研究方法
真实世界研究 (RWS) 队列和病例对照研究 病例报告和病例系列
12 (3-47)
NNT (95% CI)
2.3 (2.0-2.6)
4.3 (3.6-5.2)
11 (8-15)
无法工作和卧床天数
变量
6 个月内无法工作天数 (已经受雇者)
12 个月内无法工作天数 (已经受雇者)
6 个月的卧床天数 (所有患者)
12 个月的卧床天数 (所有患者)
依那西普
对照
p值
3 (7)
• STRONG(Safety & efficacy analysis of coversyl amlodipine in uncontrolled and Newly diagnosed hypertension)
• Management of Hypertension with the Fixed Combination of Perindopril and Amlodipine in Daily Clinical Practice: Results from the STRONG Prospective, Observational, Multicenter Study.