咳嗽变异性哮喘的管理最新指南解读

平均厚度 8.6μ m
平均厚度 7.1μ m
平均厚度 5.0μ m
健康对照组
Niimi A, et al. Lancet ,2000;356:564–565
CVA
典型哮喘
CVA与典型哮喘的本质相同
具有与典型哮喘类似的病理生理特性
CVA 气道高反应性 气道嗜酸性粒 细胞炎症 BAL嗜酸性细胞 增多症 对支气管扩张 剂治疗有应答 对吸入激素治 疗有应答 + +/+ + + 典型哮喘 + +/+ + +
1998 年
• 美国胸科医师协会（ACCP）制定了 第一部咳嗽指南
Chest. 1998, 114(2_Suppl): 133S-181S
引入系统诊断程序的概念 咳嗽的研究走进现代水平
2005年
• 中国咳嗽的诊断与治疗指南（草案） •
中华结核和呼吸杂志,2005,28(11):738-744
2006 年
慢性咳嗽的常见病因

咳嗽变异性哮喘（CVA） 上气道咳嗽综合征（UACS） 嗜酸粒细胞性支气管炎（EB） 胃-食管反流性咳嗽（GERC） 变应性咳嗽（AC）
CVA的发现与发展
Glauser 等发现成年 患者的特点为发作性 夜间干咳，无喘息， 短期应用激素可缓解 我国颁布的《咳嗽的诊 断与治疗指南》及修订
ACCP修订咳嗽指南
Chest. 2006;129(1_suppl)
2009年
•
中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413
• •
修订了咳嗽的诊断与治疗指南（2009 • 版）
通过急性、亚急性和慢性咳嗽的定义 以上气道咳嗽综合征（UACS）替代 鼻后滴流综合征（PNDS） 不明原因的咳嗽（Unexplained cough）替代特发性咳嗽
加强咳嗽变异性哮喘（CVA）管理
——尽快遏制慢性咳嗽
咳嗽--最常见的呼吸道症状

一种重要的防御机制, 也是最常见的呼吸道症状，清除咽部、 呼吸道的分泌物或吸入的有害物和异物 因咳嗽就诊者占呼吸专科门诊患者的80％以上 慢性咳嗽患者在3个以上医疗机构就诊，就诊次数超过20 次[1]



平均病程达到58个月以上[1]
入选12例未使用激素治疗的CVA患者，15例未使用激素治疗的典型哮喘患者，分析其 诱导痰中的炎症细胞水平和炎症因子水平
诱导痰中炎症因子水平
P=NS
P=NS
P=NS
De Diegol A, et al. Allergy, 2005: 60: 1407–1411
CVA与典型哮喘患者的气道反应性相似
入选29例CVA患者， 22例典型哮喘患者
感觉神经激活
胆碱能反射
粘液分泌过多
血管扩张 心血管形成
成纤维细胞增殖和 胶原合成 平滑肌细胞肥厚/增生
Barnes PJ, et al. IMAJ 2003;5:68-72
与典型哮喘一样， 嗜酸性粒细胞炎症在CVA发病中发挥重要作用
入选14例CVA患者，21例典型哮喘患者和7例健康对照患者 典型哮喘
2015版咳嗽指南增加及修订内容

指南制定方法和循证方法介绍

增加咳嗽的评估
增加咳嗽中医中药治疗 增加儿童慢性咳嗽病因分布特点和治疗原则 增加慢性咳嗽少见病因 介绍不明原因咳嗽（难治性咳嗽、咳嗽高敏综合征）




中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗指南 (2015版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2016 39(5)
80.82%患者曾被诊断为“支气管炎、慢支或慢性咽炎” [1]

1.赖克方, 李斌恺, 王法霞, 陈如冲, 刘小燕, 钟南山. 慢性咳嗽患者的 诊疗现状调查[J]. 国际呼吸杂志, 2011, 31(9):645-647.
咳嗽诊治研究大事记
1997年
• • • 发表咳嗽的详细综述
Arch Intern Med. 1997;137(9):1186-1191
临床中，碰到一个慢性咳嗽病人，有多大可 能是CVA？
慢性咳嗽：不明原因的慢性咳嗽，咳嗽时间超过8 周, 以咳嗽为唯一症状或主要症状，X 线胸片无明显病变 者。
周新.慢性咳嗽的定义病因与诊断程序. 中国实用内科杂志. 2006;26(1):5-6
2009年中日友好医院调查（北京）
入选2005年10月-2009年2月在中日友好医院门诊或住院的慢性咳嗽患者102例，共发生慢性 咳嗽123例次。入选标准：(1)咳嗽时间≥8周；(2)常规胸部x线检查未见明显病变；(3)年龄 ≥14岁；(4)非吸烟者；(5)近8周内无急性呼吸道感染
慢性咳嗽病因频率分布（%）
35
30 25 20 15 10 5 0
33.3% 24.4% 20.3%
22%
咳嗽变异性哮喘 n=41
鼻炎/鼻窦炎 n=30
胃食管返流性咳嗽 n=25
其他 n=26
刘国梁,林江涛. 不明原因慢性咳嗽的病因构成和临床特征分析. 中华结核和呼吸杂志. 2009;32(6):422-425
17.1%
15
13.6%
12.3%
10 5 0 酸粒细胞性支气管炎 51例次 鼻炎/鼻窦炎 39例次 CVA 31例次 变应性咳嗽 28例次
赖克方, 陈如冲, 刘春丽, 等. 不明原因慢性咳嗽的病因分布及诊断程序的建立[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2006, 29(2): 96-99.
2013年全国多中心慢性咳嗽病因调查

无明显喘息、气促等症状或体征
有气道高反应性 慢性咳嗽最常见病因
中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗指南 (2015版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2016 39(5)
慢性咳嗽严重影响患者生活质量
对295例广州呼 研所门诊慢性 咳嗽患者，以 调查问卷方式 进行的调查。
李斌恺、赖克方、王法霞、钟南山.慢性咳嗽患者的生活质量调查.中华哮喘杂志( 电子版). 2011;5(1):11-14
CVA是慢性咳嗽的最常见病因（上海）
CVA占慢性咳嗽的一半以上 51.4%
50
慢性咳嗽病因频率分布（%）
40
调查对象： 2003年5月至2004年8月连 续105例在上海同济医院呼 吸科就诊的门诊咳嗽患者
30
26.7%
20
8.5% 10
0
5.7%
CVA n=54
后鼻漏综合征 n=28
病毒感染后咳嗽 嗜酸粒细胞性支气管炎 n=9 n=6
前瞻性、多中心研究，中国8大城市的9家医院共同参与，于2009年3月-2010年2月12个月内连 续入选慢性咳嗽患者，入选标准：(1)年龄≥15岁；(2)咳嗽为唯一或主要症状，持续至少8周， 无肺部疾病的影像学证据；(3)受试者为调查区域当地居民；(4)从不吸烟或戒烟至少6个月。 胃食管反流性 咳嗽 4.60% 其它 13.70%
咳嗽诊治研究大事记
2015年
中国咳嗽的诊断与治疗指南（2015版）
修订完成
2016年5月7日正式发布
中华结核和呼吸杂志,2016,39(5)
咳嗽、慢性咳嗽指南的演进
日本呼吸学会
2004年
2005年
2006年
2006年
2009年 2015年
2015版指南修订
从西方到东方，咳嗽指南不断发布，咳嗽研究逐渐深入
Log PD35Grs（单位）
PD35Grs：呼吸 传导 (Grs)自基线 下降35%时 乙酰 甲胆碱的累积剂量
典型哮喘
Nakajima T, et al. Allergol Int, 2006;55:149-155
咳嗽变异性哮喘
与典型哮喘一样，CVA同样存在气道重构
基底膜厚度（µm）
入选16例CVA患 者，22例典型哮喘 患者和8例健康对照 患者，进行支气管 活检，评估支气管 壁的基底膜厚度。
咳嗽变异性 哮喘
变应性咳嗽
13.20%
32.60%
嗜酸粒细胞性 支气管炎 17.30%
上气道咳嗽综 合征 18.60%
Kefang Lai, Ruchong Chen, Jiangtao Lin, et al. CHEST 2013; 143(3):613–620
小结1：
• CVA的主要临床表现是慢性咳嗽，夜间为重 • 慢性咳嗽严重影响患者的生活质量
临床表现
• 主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧烈 • 夜间咳嗽为其重要特征 • 感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽
中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 全科医学临床与教育. 2009;7(5):453-456
CVA的定义（2015版）
CVA是一种特殊类型的哮喘

咳嗽是其惟一或主要临床表现

内容 • 咳嗽变异性哮喘的主要表现和临床负担
• 咳嗽变异性哮喘的本质 • 咳嗽变异性哮喘的临床管理
内容 • 咳嗽变异性哮喘的主要表现和临床负担
• 咳嗽变异性哮喘的本质 • 咳嗽变异性哮喘的临床管理
CVA的主要临床表现：慢性咳嗽
2009 中国咳嗽的诊断与治疗指南
定义
• CVA是一种特殊类型的哮喘，咳嗽是其唯一或主要临床表 现，无明显喘息、气促等症状和体征，但有气道高反应性
• 约1/3的成人慢性咳嗽由CVA所致
内容 • 咳嗽变异性哮喘的主要表现和临床负担
• 咳嗽变异性哮喘的本质 • 咳嗽变异性哮喘的临床管理
哮喘的重要特征是慢性气道炎症
过敏原 巨噬细胞/ 树突状细胞 Th2 细胞 粘液栓 神经激活 嗜酸性粒细胞 上皮脱落 肥大细胞 嗜中性粒细胞
上皮纤维化 血浆渗出 水肿形成
气道 高反应性 气道重塑
气道嗜酸 粒细胞炎症
特应性
+/-
+/•27
席寅, 赖克方, 陈冲如, 等. 咳嗽变异性哮喘的临床特征及其与典型哮喘的关系[J].. 中华哮喘杂志（电子版）. 2011, 5(3): 150-155. Pavord ID. Cough and asthma[J].. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2004;17:399 –402.
版指南中统称为“咳嗽
变异性哮喘”，实现了 与国际命名接轨[3]
症状，命名为“变异
性哮喘” [1]
1972
1979
Irwin等正式提出 CVA的概念[2]
2000 2010
ACCP 咳嗽指南 论述CVA
2005 2009 2015
[1] Glauser F L. Variant asthma[J]. Ann Allergy. 1972; 30: 457-459. [2] Irwin R S, Corrao W M, Pratter M R. Chronic persistent cough in the adult: the spectrum and frequency of causes and successful outcome of specific therapy[J]. Am Rev Respir Dis. 1981;123(4 Pt 1):413-7. [3] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗指南 (草案)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2005; 28(11): 738-744.
血嗜酸性粒细胞 μ L-1 血清ECP水平 μ g-1 支气管肺泡灌洗液分析 总细胞数X106 巨噬细胞 % 淋巴细胞 % 嗜酸性粒细胞% 中性粒细胞 % 上皮细胞 % 支气管嗜酸粒细胞 mm-1 ECP：嗜酸性粒细胞阳离子蛋白；CA：典型哮喘；C：健康对照；CVA：咳嗽变异性哮喘
512
咳嗽变异型哮喘
健康对照
统计分析
CVA和典型哮喘患者的嗜酸性粒细胞炎症水平 显著高于正常对照，但两组间无差异。
Niimi,et A,et al. Eur Respir J, 1998; 11: 1064–1069
CVA与典型哮喘在诱导痰中的 嗜酸粒细胞和嗜酸性细胞阳离子蛋白水平相似
入选41例CVA患者，41例PC20匹配的典型哮喘患者和20例健康儿童作为对照，分析 其诱导痰炎症细胞水平
痰嗜酸性粒细胞计数
痰嗜酸性细胞阳离子蛋白水平
痰嗜酸性细胞阳离子蛋白 （μ g/L）
痰嗜酸性粒细胞计数 （%）
*P<0.01
*P<0.01
CVA
典型哮喘
正常对照
CVA
典型哮喘
正常对照
Yoo Y, et al. Allergy ,2004: 59: 1055–1062
CVA与典型哮喘患者 诱导痰中的炎症因子水平相似
杨忠民, 邱忠民, 吕寒静, 等. 慢性咳嗽病因的前瞻性研究[J]. 同济大学学报: 医学版, 2005, 26(1): 62-64.
CVA是慢性咳Baidu Nhomakorabea的常见病因（广州）
25 22.4%
慢性咳嗽病因频率分布（%）
20
调查对象： 2003 年7月至2004年6月前来广州呼吸疾病 研究所门诊就诊的慢性咳嗽患者，入选资料 完整者194例，包括复合病因，共228例次