咳嗽变异性哮喘(CVA)

2006英国咳嗽指南8：
• 已有报道证实LTRA 用于治疗CVA可缓解 咳嗽 • 推荐在第3阶段，证 据支持应用LTRA的 方案
我国2008年支气管哮喘防治 指南7：
• 常用控制药物包括LTRA； • 除ICS外，LTRA是唯一可单 独应用的长期控制药，可作 为轻度哮喘的替代治疗和中 重度哮喘的联合治疗用药
国内一项针对132例确诊CVA患者为期4周的随机对照临床研究显示：
孟鲁司特钠+盐酸丙卡特罗较单用盐酸丙卡特罗 显著降低CVA患者日间、夜间咳嗽评分
P<0.01
P<0.01 P<0.05 (盐酸丙卡特罗) P<0.05 (孟鲁司特钠+盐酸丙卡特罗 )
日间咳嗽评分
夜间咳嗽评分
数据来源于国内一项随机对照临床研究，目的是探讨白三烯受体拮抗剂对CVA 的控制预防作用。入组132例确诊的CVA患者，分为治疗组64例（孟鲁司特钠 10mg qN，联合盐酸丙卡特罗 25μg bid），对照组 68例（仅予盐酸丙卡特罗 Slide19 13.何智敏,等.白三烯受体拮抗剂对咳嗽变异性哮喘的作用 .南方医科大学学报 .2009;29(4):694-6.
哮喘时咳嗽发生机制
1.支气管痉挛：
刺激信号通过平滑肌中牵张传入 纤维引起平滑肌痉挛使气管腔狭窄 。 当PEF预计值下降超过20%即可发 生咳嗽。 β2 激动剂、白三烯受体拮抗剂 可缓解咳嗽
哮喘时咳嗽发生机制
2.炎症介质: 气道慢性炎症，炎症细胞活化、产生、分泌、 释放多种炎症介质(LTs、PG、BK等)可直接引 起咳嗽； 3.气道高反应: 气道上皮损伤、脱落，使无髓鞘传入神经c纤 维裸露释放神经肽，使轴索反射对刺激异常敏感 ； 以上两者用ICS及LTRA均有良好控制作用
• 细胞因子和其它炎症介质也会增强半胱胺酰白三烯的活性及生成
Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56 M. Peters-Golden,et al. Clinical and Experimental Allergy 2006;36:689–703
各国指南均推荐LTRA(白三烯受体拮抗)作为CVA单独或联合治疗之选
William Busse and Monica Kraft. Chest 2005;127;1312-1326
白三烯与其它炎症介质的相互作用

半胱胺酰白三烯会增强细胞因子及其它炎性介质的活性及生成
半胱胺酰白三烯 CysLTs
细胞因子和其它炎性介质
(IL-4、IL-5、IL-13、TNF、MIP、NO、 GM-CSF等)
咳嗽患者的调查研究，目的是进一步明确慢性咳嗽病因构成及临床特征，为经验性诊治 慢性咳嗽提供依据。研究遵循我国的慢性咳嗽病因诊断流程，在询问病史和查体的基础 上，进行常规肺通气功能测定和支气管激发试验、诱导痰细胞学检查、X线或CT等检查， 根据榆查结果和治疗后反应，最后确立病因诊断。
1.练睿,等.咳嗽变异性哮喘的诊治进展.中华结核和呼吸杂志.2008;31(3):218-20. 2.Wei W, et al. Comparison of cause distribution between elderly and non-elderly patients with chronic cough. Respiration. 2009;77:259-64. 3.刘国梁,等.“不明原因"慢性咳嗽的病因构成和临床特征分析.中华结核和呼吸杂志.2009;32(6):422-5.
白三烯受体拮抗剂和糖皮质激素均可减轻哮喘的气道炎症
P = 0.03
痰 中 嗜 酸 粒 细 胞 （%）
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
P = 0.02
安慰剂
氟替卡松
孟鲁司特
Palmqvist M, et al . Allergy 2005: 60: 65–70
慢性咳嗽患者气道各种炎症介质水平升高 • 研究人群：
我国咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)5：
• CVA治疗原则与支气管哮喘治疗相同 • 有报道LTRA治疗CVA有效，但观察例数 较少
Slide18
4. Dicpinigaitis PV. Chronic cough due to asthma: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006;129:75S-79S. 5.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗指南(2009 版). 中华结核和呼吸杂志, 2009;32:407-13.
AC
• 刺激性干咳，多 阵发性 • 白天或夜间咳嗽 咽喉发痒 油烟、灰尘、冷空 气、讲话等 (-)
伴随症状 咳嗽的诱发或 加重因素 气道高反应性 相关辅助检查 及诊断依据
感冒、冷空气、灰尘、 与鼻部、咽喉部 油烟等 疾病相关 (+) 肺功能检查： •支气管激发试验(+) •呼气峰流速日间变异 率>20% •支气管舒张试验(+) • 支气管舒张剂治疗有 效 局部影像学检查 变应原检查
加强认识，帮助正确鉴别CVA
• CVA与其他常见慢性咳嗽病因的鉴别诊断
CVA 慢性咳嗽特点
• 刺激性干咳，较剧 烈 • 夜间咳嗽为主
UACS/PNDS
• 咳嗽、咳痰， 伴鼻塞、鼻腔 分泌物增加等 鼻、鼻窦、咽、 喉部等不适
EB
• 刺激性干咳或伴 少量白黏痰 • 白天或夜间咳嗽
GERC
•干咳或咳少量白 黏痰 •白天咳嗽为主 烧心、反酸、嗳气 等
7.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案).中华结核和呼吸杂志.2008;31:177-185. 8. Morice AH, et al. Recommendations for the management of cough in adults. Thorax. 2006;61(suppl 1):i1-24.
国内一项针对132例确诊CVA患者为期4周的随机对照临床研究显示：
孟鲁司特钠+盐酸丙卡特罗较单用盐酸丙卡特罗 显著缩短CVA急性期症状缓解时间，并显著降低6个月内复发率
• CVA患者急性发作期临床症状缓解时间
咳嗽变异性哮喘（CVA）
王华1945
咳嗽变异性哮喘（CVA）
• • • • CVA 是一种特殊类型的哮喘 咳嗽是其唯一或主要临床表现 无明显喘息、气促等典型哮喘症状 有气道高反应性（AHR）
CVA 的临床表现
• • • • 主要表现为刺激性干咳 通常咳嗽比较剧烈 夜间咳嗽为其重要特征 感冒、冷空气、灰尘、油烟等诱发或加重咳嗽
22例特发性咳嗽
20例嗜酸性支气管炎（EB）/咳嗽变异性 哮喘（CVA） 20例非哮喘性慢性咳嗽
18例正常人群
• 检测指标：诱导痰上清液中的组胺、半胱 氨酰白三烯、前列腺素D2和E2、IL-8浓度、 细胞计数
慢性咳嗽患者白三烯浓度显著增加
p<0.01
痰 中 白 三 烯 浓 度 (ng/ml )
6 5
UACS/PNDS=上气道咳嗽综合征/鼻后滴流综合征，EB=嗜酸粒细胞性支气管炎，GERC=胃食管反流性咳嗽，AC=变应性咳嗽
5.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.
咳嗽的诊断与治疗指南(2009 版). 中华结核和呼吸杂志, 2009;32:407-13.Slide9
糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂联合 共同影响气道的炎症过程
油烟、灰尘、异味 或冷空气 (-) 痰细胞学检查： •嗜酸粒细胞比例 ≥2.5% X线胸片(-) 肺通气功能(-) • 排除其他嗜酸粒细 胞增多性疾病 • 口服或吸入糖皮质 激素有效
进食酸性、油腻食 物
其他诊断依据
针对基础疾病治 疗能有效缓解咳 嗽
24h食管PH值监测： 肺通气功能(-) •Demeester积分 具有下列指征之一： ≥12.70，和 •有过敏性疾病史 (或)SAP≥75% 或过敏物质接触史 食管阻抗检测或胆 •变应原皮试(+) 汁反流监测 •血清总IgE或特异 性IgE增高 • 抗反流治疗后咳 •咳嗽敏感性检查 嗽明显减轻或消 增高 失
CVA 的诊断标准
• 慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽 • 支气管激发试验阳性或最大呼气流量（PEF） 昼夜变异率>20% • 支气管舒张剂治疗有效 • 排除其他原因引起的慢性咳嗽
咳嗽的诊断与治疗指南 (2009版). 中华结核和呼吸杂志 2009年6月第32卷第6期
CVA在我国慢性咳嗽中约占1/3
Slide7
• 数据来源于一项上海同济医院呼吸科为期 1.5年针对2989例患者的调查研究，其中 287例患者存在慢性咳嗽持续>8周并纳入分 析。依据年龄将患者分为2组：年龄≥60岁 为老年组(n=104)，其余为非老年组(n=183) 。慢性咳嗽病因的诊断标准来自ACCP等指 南，并根据诊断流程逐步评估。其目的是 调查老年人慢性咳嗽的病因分布并与非老 年人作比较。
• 咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以慢性咳嗽为主要或唯一 临床表现的一种特殊类型的哮喘1 • CVA是慢性咳嗽的主要病因之一，在我国慢性咳嗽患者中约占1/3
2,3
2*
<60岁 41.5% (P=0.37) ≥60岁 34.6%
3†
慢性咳嗽患者 中CVA比例
† 数据来源于一项2005-2009年卫生部中日友好医院针对门诊或住院103例不明原因慢性
白三烯 对嗜酸粒细胞的募集作用
细胞黏附分子表达
MAC1 140
细胞趋化性
140 120
平 均 120 荧 100 光 度 80
60 40 20 0
p<0.01
p<0.001 p
嗜 酸 粒 细 胞 计 数
100 80 60 40 20 0
固有表达
LTD4刺激表达
随机移行
LTD4刺激移行
LTD4 能够增强嗜酸粒细胞黏附分子的表达以及定向移行
慢性咳嗽患者气道嗜酸粒细胞水平升高
痰 中 嗜 酸 粒 细 胞 (%)
4.2
4.4 4.0
p<0.001
3.6 3.2
2.8
2.4 2.0
1.6 1.2 0.8 0.4 0
Байду номын сангаас
0.3
正常 CVA/EB
0.3
0.3
非哮喘性慢性咳嗽 不明原因慢性咳嗽
CVA/EB患者嗜酸粒细胞水平高于正常人群
Birring SS et al. Am J Reapir Crit Care Med, 2004; 169: 15-19
4 3 2 1 0 1.1
5.3
2.2 1.3
正常
CVA/EB
非哮喘性慢性咳嗽 不明原因慢性咳嗽
不同类型慢性咳嗽患者，包括CVA/EB、非哮喘性慢性咳嗽 与不明原因慢性咳嗽痰液中白三烯浓度高于正常人群，其中 在CVA/EB患者中尤为显著
Birring SS et al. Am J Reapir Crit Care Med, 2004; 169: 15-19
2006 美国
2006 英国 2008 中国
2009 中国
2006美国胸科医师协会 (ACCP)咳嗽指南4：
• 推荐初始治疗应给予标准 平喘方案；LTRA治疗CVA 疗效明显，经LRTA治疗可 更为有效地调节气道上皮 咳嗽感受器的炎症环境； • 对于ICS与支气管舒张剂疗 效不佳的难治性患者，排 除患者依从性不佳或其它 原因后，建议在使用全身 激素前先考虑加用LTRA。
半胱氨酰白三烯
激素敏感炎症介质 (如细胞因子) 吸入型糖皮质激素
白三烯受体拮抗剂
阻断白三烯
抑制激素敏感炎症介质 (如细胞因子)
Sampson DZ. Clin Exp Allergy 1999;29:1449–1453 Barnes PJ. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S21–S27 Claesson H E, et al. J Intern Med 1999;245:205–227 Price DB et al Thorax 2003;58:211–216
即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯
痰 液 中 白 三 烯 浓 度 （pg/ml)
14 12 10
P<0.02* P<0.05* P<0.02*
8
6 4 2 0
*与正常对照组比较
对照组
所有哮喘患者 持续哮喘患者
哮喘急性发作 48小时内
每天吸入糖皮质激素的剂量: 1444 µg
933 µg
Pavord ID et al.Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905-1909