念珠菌的耐药机制及应对策略研究

同的药物 ， 同的菌种 ， 不 其具 体 耐药机 制 亦不 同 。 １１ 对唑 类 的耐药 ．
靶标 基 因的 改 变 或表 达 上调 Ｅ Ｇ １基 因编 Ｒ １
码 的 １ｃ去 甲 基 化 酶 是 唑 类 药 物 作 用 的 靶 标 蛋 ４ｘ 白 ， 耐药 菌株 中常发 现此基 因的位点 变 异 或过 度 在 表达 。 当它 的基 因序列 发生 改变 时 ， 引起 唑类 药 会
如 Ｎｃ ｉ ｏ等 在 Ｅ Ｇ １表 达 上 调 的 临 床 氟 康 唑 耐 Ｒ １ 药 白念珠 菌 中 ， 现 Ｕ ｃｐ上 的一个 等位 基 因发生 发 ｐ２ 了 Ｇ ４ Ｄ的核苷 酸 突 变 ， 该 突 变 的 等 位 基 因转 ６８ 将 到敏 感 菌株后 ，ＲＧ 达 亦 上 调 ， 对 氟康 唑表 Ｅ １ １表 且
【 摘要 】 念珠 菌是临床上深部真菌感染 的主要 致病 菌 ， 死率 高 ， 致 耐药性 严重 ， 药机制 主要 包括 ： 物作用 靶标 结构 变 耐 药
异； 靶标表达增加 ； 靶标缺失 ； 影响药物外排 ； 改变细胞膜 甾醇成分 ； 形成 生物被膜 ； 钙调 神经磷酸 酶通路激 活等。针对 真菌 耐药性 问题 ， 首要 的应对 策略应是研究发现新 的药靶 ， 开发全新结构和作用 方式 的新 药。同时 ， 筛选研究 能降低 真菌耐药性 的新 药 ， 通过 与现 有的抗真菌药物联合使用 ， 也可作为临床克服真 菌耐 药 ， 防治真菌感染 的有效 策略。
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Ｇ２０ Ｄ ，Ｇ２ ７Ｄ ， ４ ６ ２ Ｎ３ ９Ｓ， ４１ Ｆ ６Ｓ， ２ Ｆ４ ２Ｌ， ４８ Ａ［ Ｔ ２
。
但 由于仅具有抑菌作用 ， 在临床尤其是艾滋病 患者
的真菌 感染 中 ， 期 反 复 治 疗 易 产 生 快 速 耐 药 性 。 长 同时 ， 近来 亦有 对两 性霉 素 Ｂ和棘 白菌素类 耐 药菌
【 关键词 】 念珠菌 ； 耐药机制 ； 新药靶 ； 对策 【 中图分类号 】 Ｒ９８５ ． ７ 【 文献标识码 】 Ｂ 【 文章编号 】 １７． ２ （０ １０ － ９－ ６３３ ７ ２１ ）４ １３ ６ ８ ０ ０
真菌大多属条件性致病菌 ， 在免疫缺陷患者如
艾 滋病 、 症等 患 者 中 ， 深 部 真 菌 感 染 致 死 率 极 癌 其 高 。念 珠 菌是 临床 上深 部真 菌感 染 的主 要致 病 菌 ， 感 染率 居 前五 位 的 真 菌 菌种 为 ： 白念 珠 菌 、 滑 念 光 珠菌 、 近平 滑念 珠 菌 、 带念 珠菌 和克 柔念 珠 菌 ¨ 。 热
中 国 真 菌学 杂 志 ２ １ ０ １年 ８月 第 ６卷 第 ４期
Ｃ ｉ ＪＭ ｃｌＡ ｇ ｓ２ １ ， ｏ ６， ｏ４ ｈｎ ｙｏ， ｕ ｕｔ ０ １ Ｖ ｌ Ｎ ．
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１ ３・ ９
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专家论坛 ・
念 珠 菌 的耐 药 机 制及 应 对 策 略研 究
姜远 英 刘 伟 曹永 兵 （ 国人 民解放 军第二 军 医大 学新 药研 究 中心 ， 海 ２０ ３ ） 中 上 ０４ ３
存在 一 个 或 多 个 氨 基 酸 的 改 变 ， 要 为 ： １Ｅ， 主 Ｄ１６
Ｙ１ ２Ｈ， Ｄ１ ３Ｅ， Ｅ２ ６Ｄ， Ｖ４３ Ｉ，Ｇ４４ ３ ５ ６ ７ ８Ｅ，Ｇ４６ ４Ｓ，
Ｒ４ Ｋ ， Ｖ４ Ｉ Ｆ７ ６７ ８８ ， ２Ｓ， ＦＩ ３Ｌ， Ｆ１ ５Ｉ Ｏ ４ ， Ｆ１ ９８Ｌ，
目 临床可选的抗深部真菌感染药物种类有限 ， 前 主 要为多烯类如两性霉 素 Ｂ 三唑类如氟康唑 、 曲 ， 伊 康唑 、 伏立康 唑 ， 白菌素类 如卡泊芬净 、 棘 阿尼芬 净、 米卡芬净等。其 中两性霉素 Ｂ因毒性大 ， 限制 了其应 用 ， 白菌 素 类 虽 然 有 较 好 的 安 全 性 和 疗 棘 效， 但较高的价格和不利的给药途径影 响其广泛使
目前较 为 明确 的真 菌 耐 药 性 产 生 机 制 主 要 有 以下几 类 ： 药物 作用 靶标 结构 变异 ； 标 表达 增 加 ； 靶 靶 标缺 失 ； 影响 药物 外排 ； 变细胞 膜 甾醇成 分 ； 改 形
成生物被膜 ； 通过钙调神经磷酸酶通路等。但对不
基金项 目： 国家高技术研究 发展计划 （ ６ 计 划 ， ０ Ａ ０ Ｚ ２ ） ８３ ２ ８ Ａ ２ １８ ０ 上海市基础研究重点项 目 （ ８Ｃ ４ ５ ０ ） ０ Ｊ １０ ９ ０ 作者简介 ： 姜远英 ， （ 男 汉族 ） 教授 ， ， 博士研究生导师． ａ ： Ｅｍ ｉ ｌ
此外 ， Ｅ Ｇ １ 因过 度 表达 时 ， 引起 编 码 当 Ｒ １基 可 产物 １ａ去 甲基 化 酶 水 平 升 高 ， 治 疗 过 程 中需 ４ 故 要更 高浓 度 的药物 来抑 制该 酶 的活性 ， 而 导致 耐 从 药性 发生 。虽 然 目前对 念 珠 菌如 何 提高 Ｅ Ｇ １基 Ｒ １ 因表 达 的机制 还未 明确 ， 但最 近研 究 报道 发 现转 录
因子 Ｕ ｃ ｐ突变 可 能 与 Ｅ Ｇ１ 度 表 达 相关 。 ｐ２ Ｒ １过 Ｊ
பைடு நூலகம்
株的报道 ， 这进一步增加 了深部真菌感染 的治疗难
度 。因此对 念珠 菌 耐药 性 产 生 机 制 的 阐 明及 应 对
策 略 的探 寻一 直是研 究者 们 关注 的焦 点 。
１ 耐 药性 产 生机 制
用 。三 唑类 如 氟康 唑 因其 良好 的生 物 利 用 度 和 较 少 的不 良反应 ， 临床 应 用 最 广 泛 的抗 真 菌 药 物 。 是
物对该靶标的亲和力下降 ， 从而导致药物作用发挥 受 阻 。有 研 究 者 将 耐 药 白念 珠 菌 与 敏 感 菌 株 的 Ｅ Ｇ １基 因序列 比较 发 现 ， 药 菌株 Ｅ Ｇ １基 因 Ｒ １ 耐 Ｒ １