第六篇 芳酸类药物分析

（三）柱分配色谱-紫外分光光度法
USP(24)采用此法同时测定ASA胶囊中 ASA和SA。
五、HPLC法
Ch.P(2010)ASA的胶囊剂的含量测定采用此法。
USP（24）ASA片、对氨基水杨酸钠、甲芬那酸、 布洛芬、丙磺舒等及其制剂，采用此法。
阿司匹林栓剂含量测定（离子抑制色谱法）
练习与思考
N-H、 O-H
1610,1570 1480,1440
775cm-1
C=C
Ar-H
水杨酸的红外吸收图谱
第三节 特殊杂质检查
ASA中特殊杂质的检查
1.溶液的澄清度 主要检查Na2CO3中不溶物，有苯酚；醋酸
苯酯；水杨酸苯酯；乙酰水杨酸苯酯。ASA 溶解因此 ASA溶 液应澄清。
2. 游离水杨酸检查 利用SA 可与FeCl3呈色，用比色法检查。
羟肟酸铁。
五、分解产物反应
1. 苯甲酸盐加热分解生成苯甲酸升华物，可用于鉴别。 2. 丙磺舒与NaOH熔融分解成Na2SO3, 经硝酸氧化成 Na2SO4。 3. 丙磺舒加热分解，生成SO2气体，有臭味
六、紫外吸收光谱法
1. 测定λmax
；λmin。
例如：布洛芬用0.4%NaOH溶液制备0.25mg/ml；
3. UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。 4. 芳伯氨基和酚羟基特性： 5. 水解特性：ASA、双水杨酯及其制剂应检查水杨酸,对氨基水 杨酸钠和贝诺酯检查间氨基酚和对氨基酚。
二、苯甲酸类
（一）典型药物结构
COOH(Na)
苯甲酸及其钠盐 (benzoic acid ）
COOC 2H5
3. 易炭化物检查 主要检查ASA中能被硫酸炭化显色的低分 子有机杂质。采用与标准比色液比色的方法检查。
第四节 含量测定
一、酸碱滴定法
（一）直接滴定法 基于本类药物-COOH；可用碱直接滴定，如 ASA的含量测定，其原理如下： 1. 原理：
COOH OCOCH 3 + NaOH COONa OCOCH 3 + H2O
pH4~6 紫堇色铁配位化合物
R
1. 直接反应
SA在中性或弱酸性条件下，与FeCl3生成紫堇色配
位化合物
COOH 6 OH + 4FeCl 3 ( COO O ) 2 Fe Fe 3 + 12HCl
苯甲酸（中性或碱性水溶液） + FeCl3
赭色
2. 水解或分解后与三氯化铁反应
ASA水解成SA后与FeCl3 反应，成紫堇色 丙磺舒与NaOH成钠盐后，在pH 5.0~6.0中与FeCl3生成米黄色
4.分解反应特性：苯甲酸钠分解为苯甲酸；丙磺舒分解为SO2
5. 酸性：苯甲酸、丙磺舒和甲芬那酸有游离的羧基 ，可用
NaOH直接滴定测定其含量。
三、其他芳酸类
(一)典型药物结构
CH 3 Cl O C CH 3
氯贝丁酯（clofibrate）
COOC 2H5
CH3 CHCH 2 CH3 CH CH3
4. 在规定的波长测定吸收度比值（即双波长吸收度 比值法）
例如：对氨基水杨酸钠10μg/ml;
A265/A299 = 1.50~1.56 再例如：甲芬那酸14μg/ml; A278~280/A348~352 = 1.15~1.30
七、红外吸收光谱法
C=O
3700~2900cm-1
1660cm1
布洛芬与高氯酸羟胺，N，N’-双环基己羧二亚胺及高氯酸铁反应，
即显紫色[JP（14）方法]。基于分子中-COOH的结构。
二、重氮化-偶合反应
凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可反应。
SO3H -OH Ar-N=NpH=7 Ar-NH 2 H2O Ar-NH-COCH 3 NaNO 2 + HCl Ar-N 2Cl pH pH 7 Ar-N=Nˉ ˉ
-OH
SO3H OH
7 Ar-N=NˉΒιβλιοθήκη Baidu
NHCH 2CH2NH2
1. 直接反应
2. 水解后反应
对氨基水杨酸钠
贝诺酯具有潜在芳伯氨基
3. 甲芬那酸与对-硝基苯重氮盐在NaOH介质中偶合产
生橙红色。
N COOH NH CH3 CH3 + NO2 NO2 N+ NaOH COOH NH CH3 CH3 N N
OH
羟苯乙酯(ethylparoben)
COOH
SO2
N(CH 2CH 2CH 3)2
丙磺舒(probenecid)
COOH NH
CH 3 CH 3
甲芬那酸(mefenamic acid)
（二）主要理化性质
1. 溶解性: 均为固体。除钠盐溶于水，其余不溶。
2. UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。 3. 具有酚羟基特性：
λmax
；
265nm, 273nm; λmin。245nm, 271nm。
2. 在λmax 处测定一定浓度供试液的吸收度A。 例如：羟苯乙酯，5μg/ml λmax =295nm; A = 0.48
3. 在λmax 处测定供试液的百分吸收系数。
例如：贝诺酯在λmax =240nm; E1%1cm = 730~760
2NaOH + H2SO4
Na2SO4 + 2H2O
条件： 水溶液
具体试验：
I 份NaOH VO I 份NaOH V Vo-V相当于ASA消耗 硫酸的ml数
ASA% = (Vo – V)×F×T/W ×100%
2. 羟苯乙酯的含量测定
HO COOC 2H5 + NaOH HO COONa + C2H5OH
SA
COOH OCOCH 3
阿司匹林（aspirin)
ASA
COONa OH
NH 2
对氨基水杨酸钠
（sodium aminosalicylate)
COOH
O
O C
OH
双水杨酯（salsalate)
OCOCH 3 COO NHCOCH 3
贝诺酯（benorilate)
（二）主要理化性质
1.酸性 SA(PKa2.95)、ASA(PKa3.49)、双水杨酯均有酸性。 2. 溶解性: 均为固体。除钠盐溶于水，其余不溶。
B A
A
A. 直接酸碱滴定法 B. 两步酸碱滴定法 C. 亚硝酸钠溶液滴定法 D. HPLC法 E. 双相滴定法 5. 苯甲酸钠 E 6. 阿斯匹林 B 7. 阿斯匹林栓剂 D 8. 对氨基水杨酸钠 C
[X型题]
1. 直接能与FeCl3产生颜色反应的药物有 A。水杨酸 B. 盐酸普鲁卡因 C. 对氨基水杨酸钠 D. 对氨基酚 E. 阿斯匹林 2. 能发生重氮化-偶合反应的药物有 A。水杨酸 B. 阿斯匹林 C. 对氨基水杨酸钠 D. 对氨基酚 E. 盐酸普鲁卡因
布洛芬（ibuprofen）
COOH
(二)主要理化性质
1.溶解性：水中不溶，有机溶剂溶解，氯贝丁酯为液
体；布洛芬为固体。
2.UV和IR特征吸收光谱：基于分子结构中具有苯环和
特征基团。
第二节 鉴别试验
一、与三氯化铁反应
含有酚羟基药物可与FeCl3反应；能与FeCl3反应不 一定含酚羟基.
OH
Ar-OH + FeCl3
第六章 芳酸及其酯类药物的分析
典型药物 基本要求
鉴别试验
杂质检查
含量测定
练习与思考
基本要求
一、掌握水杨酸类、苯甲酸类药物的鉴别和 含量测定的基本原理与方法。 二、熟悉其他芳酸类药物鉴别和含量测定的 基本原理与方法。
第一节 典型药物分类与理化性质
一、水杨酸类
（一）典型药物结构
COOH OH
水杨酸（salycylic acid）
丙磺舒片的测定：Ch.P 在HCl中，采用百分吸收系数法。 BP 在盐酸-乙醇,采用百分吸收系数法. USP 用氯仿提取后，采用对照品比较法。
（二）离子交换-紫外分光光度法
氯贝丁酯及其制剂 Ch.P(2010)采用酸碱滴定法；当 含有酸性杂质对氯酚时，可采用强碱性阴离子交换树脂 吸附酸性杂质后， 在甲醇溶液中，226nm波长处，采用对照品比较法。
2NaOH + H2SO4
Na2SO4 + 2H2O
（三）两步滴定法
二、亚硝酸钠滴定法
对氨基水杨酸钠有芳伯氨基,在HCl中与 NaNO2发生重氮化反应
Ar-NH2 + NaNO2 + 2HCl Ar-N2Cl + NaCl + 2H2O
因此可用亚硝酸钠滴定法测定其含量，此 法在下章重点讨论。
2. 条件：在中性乙醇中，以酚酞作指示剂；摩尔比为1:1。
3. 应用：药物Pka 3-6时。多国药典用于阿司匹林、苯甲酸、丙 磺舒、布洛芬测定；USP和BP还用于甲芬那酸的测定。
（二）水解后剩余滴定法 1. ASA含量测定
原理：
COOH OCOCH 3 + 2NaOH COONa

OH
+ CH 3COONa
[A型题]
1．阿斯匹林中检查的特殊杂质是 A.水杨醛 B.砷盐 C.水杨酸 D.苯甲酸 E.苯酚 2．对氨基水杨酸钠中检查的特殊杂质是 A.水杨醛 B. 间氨基酚 C.水杨酸 D.苯甲酸 E.苯酚
[B型题]
A.FeCl3反应 C. AgNO3反应 E. 麦芽酚反应 1. 阿斯匹林 2. 水杨酸 3. SMZ D 4. 苯甲酸钠 B.水解后FeCl3反应 D.重氮化-偶合反应
三、氧化反应
+ K2Cr2O7 深蓝色 棕绿色
甲芬那酸 + H2SO4
黄色 △ 绿色荧光[JP(14)
四、水解反应
1. ASA酸水解生成SA和CH3COOH：SA的mp为156℃～
161 ℃。
2. 双水杨酯水解生成SA：SA的mp为158℃。
3. 氯贝丁酯碱水解后与盐酸羟胺生成异羟肟酸盐，
在弱酸条件下再与三氯化铁反应生成紫色的异
三、双相滴定法
是指在水相和有机相中的滴定。如苯甲酸钠 的含量测定：
COONa COOH
+
HCl
+
NaCl
生成的苯甲酸不溶于水，终点pH突跃不明显，不易观察。 苯甲酸在乙醚中易溶，在水相中加入乙醚将滴定中产生 的苯甲酸萃取入醚层。因此用双相滴定可使反应完全终点明 显。
四、紫外分光光度法
（一）直接紫外分光光度法