大肠癌筛查现状及早期诊断进展_刘国伟

大肠癌筛查现状及早期诊断进展

刘国伟,蔡全才

【关键词】大肠癌;早期诊断;筛查方案

【中图分类号】R73-31;R735.3+4　【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(2009)04-0770-05

大肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一,其发病率位居全球恶性肿瘤第三位[1]。2006年国家卫生部的统计数据显示,我国大肠癌死亡率已位居恶性肿瘤第5位[2],其发病率在40岁开始上升,至60-75岁时达到高峰。发病率呈逐年上升趋势[1,3-5]。对大肠癌的筛查有助于早期诊断及早期治疗,减少病死率。然而与其他肿瘤不同,大肠癌的筛查手段多种多样,牵涉到公共卫生政策的制定,还必须考虑效价比等问题,导致了在究竟采取何种方式方法最有效方面还缺乏全球性统一认识。

1　筛查策略

美国癌症协会[6](a m e r i c a n c a n c e r s o c i e t y,A C S)、联邦预防医学特别委员会(u n i t e d s t a t e s p r e v e n t i v e s e r v i c e s t a s kf o r c e, U S P S T F)、美国胃肠病学会(A m e r i c a n c o l l e g e o f g a s t r o e n t e r o l o-g y,A C G)、联邦大肠癌协作组(U.S.m u l t i s o c i e t y t a s kf o r c eo n c o l o r e c t a l c a n c e r)、美国消化内镜协会(A m e r i c a ns o c i e t yf o r g a s t r o i n t e s t i n a l e n d o s c o p y,A S G E)、美国综合国家癌症网(n a-t i o n a l c o m p r e h e n s i v e c a n c e r n e t w o r k,N C C N)等,各自发布了大肠癌筛查指南。此外英国、加拿大、新加坡也有各自的筛查指南。因为联邦大肠癌协作组是由美国胃肠病学会(A C G)、美国胃肠病研究所(a m e r i c a ng a s t r o e n t e r o l o g i c a l a s s o c i a t i o ni n-s t i t u t e)和美国消化内镜协会(A S G E)联合组成的机构,发布的指南比较有广泛的代表性,而A S G E[7]和N C C N[8]均在2006年更新了自己的指南,故选择此三者进行比较。

1.1　普通人群

约75%的大肠癌发生于普通人群。所有指南均建议这一人群在50岁后接受大肠癌筛查,一般有以下五种方法:①大便隐血检查(f e c a l o c c u l t b l o o dt e s t,F O B T);②可屈式乙状结肠镜检查(f l e x i b l e s i g m o i d o s c o p y,F S);③F O B T结合F S;④双重对比钡剂造影(d o u b l ec o n t r a s t b a r i u m e n e m a,D C B E);⑤全结肠镜检查。美国三大机构对普通人群的筛查方案见表1。

1.2　高危人群

人群中约有30%的个体为大肠癌的高危人群,拥有各种大肠癌的危险因素:大肠腺瘤和(或)大肠癌病史和(或)家族史,卵巢癌/子宫内膜癌病史,炎症性肠病病史,家族性息肉腺瘤病(f a m i l i a l a d e n o m a t o u s p o l y p o s i s,F A P)家族史,遗传性非息肉性大肠癌(h e r e d i t a y n o n p o l y p o s i sc o l o n c a n c e r, H N P C C)家族史等等。现分别描述如下。

【收稿日期】　2008-05-09

【修回日期】　2008-06-25

【作者单位】　第二军医大学长海医院消化内科,上海　200433

【作者简介】　刘国伟(1977-),河南汤阴人,主治医师,硕士,主要从事大肠癌的临床研究。1.2.1　家族性息肉样腺瘤病(F A P)　我国的家族性息肉样腺瘤病筛查标准:大肠内弥漫腺瘤性息肉100颗以上;腺瘤不足100颗者,伴有家族史或先天性视网膜色素上皮肥厚。一旦发现符合上述标准者,应当立即做A P C基因检测。见表2。

表1　美国三大机构关于普通人群大肠癌的筛查方案联邦大肠癌协作组

1每10年1次全结肠镜检查。

2每年1次F O B T。

3每5年1次F S。

4每年1次F O B T加每5年1次F S。

5每5年1次D C B E。

没有特别指定哪种为首选。

A S G E

1每10年1次全结肠镜为标准方案。

2每年1次F O B T、每5年1次F S、每年1次F O B T加每5

年1次F S,三者均可作为替代方案。

N C C N

1每10年1次全结肠镜为标准方案。

2每年1次F O B T加每5年1次F S或每5年1次D C B E

作为替代方案。

1.2.2　遗传性非息肉病性大肠癌(H N P C C)　我国的遗传性非息肉病性大肠癌筛查标准[9]:家系中至少2例组织病理学诊断明确的大肠癌患者,其中存在父母与子女或兄弟姐妹的关系。符合下列一条:a:至少1例为多发性大肠癌患者(包括腺瘤);b:至少1例患者发病早于50岁;c:至少1例患有H N P C C相关的肠外恶性肿瘤(胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管癌、卵巢癌、肝胆系统癌)。

我国遗传性大肠癌协作组建议[9]:在实验室条件允许的情况下,符合中国人H N P C C筛查标准的家系应该进行h M-L H1、h M S H2基因的免疫组化研究和微卫星不稳定性(M S I)检测,两者均阴性者,无需进行突变检测分析;两者之一为阳性者,则进一步进入h M L H1、h M S H2基因种系突变检测分析(g e r m l i n e m u t a t i o n)。一旦突变被明确诊断,该患者的一级亲属应当接受同样的检测。所有可能患有H N P C C的个人均应在20-25岁起或是家族里被诊断为H N P C C最年轻的年龄减10岁起。每1-2年检查肠镜1次,直到40岁,自40岁起每年检查1次肠镜。此外H N P C C易发生肠外肿瘤,一旦诊断为H N P C C,必须同时对肠外恶性肿瘤进行筛查。

1.2.3　散发大肠癌或大肠腺瘤性息肉　有散发大肠癌或大肠腺瘤性息肉一级亲属的个体患大肠癌的危险度会增加2-4倍。对这类患者筛查建议见表3。

1.2.4　炎症性肠病　有炎症性肠病病史的患者患大肠癌的危险取决于结肠炎症的范围和持续时间、炎症性肠病的发病年龄(越年轻越容易患大肠癌)、是否存在反流性回肠炎、大

肠癌家族史以及是否并发原发性硬化性毛细胆管炎。单纯的直肠炎并不增加患大肠癌的危险度。

表2　美国三大机构关于F A P患者及家族成员的大肠癌筛查方案

联邦大肠癌协作组

F A P患者以及因种种原因不能进行基因检测但符合筛选标准的患者及其家族成员从10-12岁起应每年1次F S,一旦发现多发

性腺瘤即做肠段切除术。

A S G E

1如发现A P C基因突变阳性者,家族中所有10岁以上成员都应做同样的基因检测。

2F A P患者从10-12岁起应每年1次F S,一旦发现多发性腺瘤即做肠段切除术。如未发现过腺瘤,40岁后可每3-5年做1次F S。

3F A P家族中的A P C基因检测阴性者,每7-10年做1次F S。

4如因种种原因不能进行基因检测,符合筛选标准的患者及其家族成员应从10-12岁起应每年做1次F S。

N C C N

1除了在检查方面增加了结肠镜之外,处理A P C基因突变阳性者与A S G E基本一致。

2A P C基因检测阴性者按普通人群处理。

3不能做基因检测的患者,10-15岁起每年1次全结肠镜或F S;24岁起每2年1次全结肠镜或F S;34岁起每3年1次全结 肠镜或F S;44岁起每3-5年1次全结肠镜或F S。

表3　美国三大机构关于散发大肠癌或大肠腺瘤性息肉患者的家族成员的大肠癌筛查方案联邦大肠癌协作组

1有1个一级亲属在60岁之前诊断大肠癌(或腺瘤),或有2个一级亲属在任一年龄诊断大肠癌的个体,应当在40岁起(或是 家族里被诊断为H N P C C最年轻的年龄减10岁起)接受肠镜检查,每5年随访一次。

2有1个一级亲属在60岁之后诊断大肠癌(或腺瘤),2个二级亲属患有大肠癌,可作为普通人群处理,筛查时间提前到40岁。

3有1个患大肠癌的二级亲属(或任意数目的三级亲属)的个体,筛查策略同普通人群。

A S G E

1有1个大肠癌患者的一级亲属个体,应当从40岁起(或是家族里被诊断为H N P C C最年轻的年龄减10岁起)接受肠镜检查。

如果一级亲属诊断患该病时<60岁,需要每3-5年1次肠镜检查;否则每10年1次肠镜检查。

2有1个大肠腺瘤患者的一级亲属个体,应当从40岁起(或是家族里被诊断为H N P C C最年轻的年龄减10岁起)接受肠镜检查。

如果一级亲属诊断患该病时<60岁,需要每3-5年1次肠镜检查。

3一级亲属>60岁被诊断的情况下,采取任何对策尚无定论。

N C C N

1有1个<50岁时(或是有2个在任何年龄)诊断大肠癌的一级亲属个体,应当从40岁起(或是家族里被诊断为H N P C C最年 轻的年龄减10岁起)接受肠镜检查。如果一级亲属诊断患该病时<60岁,需要每3-5年1次肠镜检查。

2有1个患大肠癌的一级亲属个体,应当从40岁起(或是家族里被诊断为H N P C C最年轻的年龄减10岁起)接受肠镜检查,每 5年随访一次。

3有2个患大肠癌的二级亲属的个体,筛查策略同2。

4有1个患大肠癌的二级亲属(或任意数目的三级亲属)的个体,筛查策略同普通人。

A S G E和N C C N采纳下述方案:溃疡性结肠炎(u l c e r a t i v e c o l i t i s,U C)及累及区域>1/3的C r o h n患者在发病的8-10年之后必须进行大肠癌的筛查。方法为:每1-2年检查1次全结肠镜。如果患者存在回肠炎,病理采样时必须从回盲部到直肠,每隔10c m在视野的全部4个象限取样,至少取32处样本;如果炎症较局限,可以在病理表现明确的区域取样;如果病理诊断为高级别的不典型增生,或是多处出现低级别的不典型增生,则建议病变肠段切除。单个低级别的不典型增生处理尚有争议。联邦大肠癌协作组强调了肠镜检查时要加强系统性采样。

1.2.5　大肠腺瘤性息肉　既往检查发现有大肠腺瘤性息肉的患者筛查方案取决于息肉的大小、数量及病理,随访策略见表4。

2　指南中主要筛查方法的评价

2.1　大便隐血检查(F O B T)

F O B T是一种简单、快速的大肠肿瘤筛查方法。据统计,大肠癌患者中50%-60%、大肠息肉患者中30%的F O B T试验均呈阳性。本试验有3种检测方法:愈创木脂为代表的化学法、免疫金标法为代表的免疫法和卟啉试验。作为经典的方法,虽然最新的指南已将全结肠镜作为首选方案,目前F O B T无疑仍占有重要地位。如果F O B T阳性需行全结肠镜检查。其正确的操作方法为:每个标本采样2次,连续采3个标本为一次检测过程。阳性的样本越多,阳性的结果越有意义。值得注意的是,F O B T是目前唯一得到循证医学证实能有效降低大肠癌病死率的筛检手段[10-11]。有约25万人分别参加了美国、英国、丹麦3个相关的大型随机临床对照试验(R C T),最长的历时18年。试验证明,F O B T可减低15%-33%的大肠癌病死率,此据推算,每2年1次的F O B T 可降低0.8/1000人·年大肠癌病死率,每年1次F O B T降低4.6/1000人·年。

2.2　可屈式乙状结肠镜(F S)

F S支持依据主要来自3个病例对照研究,最早的一个采用硬式乙状结肠镜,这3项研究证实此检查可减少59%-79%的大肠癌的病死率,但出乎意料的是这种保护作用可以16年后继续有效[12]。目前应用F S筛查有两个大型R C T(美国的P L C O和英国的F l e x i S c o p e),但都尚未完成。乙状结肠镜仅有60c m,检查范围较局限容易造成漏诊。一项基本针对男性的研究表明F S阴性者中约有2.7%在近端结肠存在高危病变;52%的近端结肠存在高危病变患者的远端大肠是正常的。与之相对应的一项基本针对女性的研究表明,相对全结肠镜检查,单纯的F S检查可能会造成65.3%的高危病变漏诊率。

表4　美国三大机构关于大肠腺瘤性息肉患者随访策略

联邦大肠癌协作组

1多发性息肉(>3个)或高级别息肉,在3年内复查全结肠镜。

2发现1-2个管状小腺瘤(<1c m),在5年内复查全结肠镜。

A S G E

11-2颗低度不典型增生的管状小腺瘤(<1c m),可最长在5年后复查肠镜。

2有高级别的腺瘤性病灶或3颗以上(包括3颗)息肉患者,每3年随访1次肠镜,直到所有可见的息肉被全部摘除为止。 310颗以上(包括10颗)息肉患者,肠镜检查不成功以及肠镜前准备不满意的患者,需要在更短的期间内进行随访。如果 随访肠镜阴性,可在5年内进行第二次随访。

4大的无蒂型息肉在被分块切除的2-6个月后必须复查。

N C C N

1不多于3个的管状小腺瘤(<1c m),在3-6年内复查全结肠镜,如果阴性,每5年随访全结肠镜1次。

2下列情况下在3年内复查全结肠镜,如果正常,每3-5年复查1次:①高级别不典型增生或原位癌,②腺瘤直径>1c m, ③绒毛状腺瘤(绒毛成分占25%以上),④任何大小的多发性腺瘤(>3个)。

3第一次全结肠镜检查中未完全将息肉全部摘除,则需根据病理在3-6个月内复查全结肠镜。

N C C N所特有的子宫内膜癌或卵巢癌患者的大肠癌筛查策略:建议患者从诊断子宫内膜癌(或40岁)起每5年全结

肠镜检查1次。

值得注意的是,如果F S发现病灶并切除,需不需要再做全结肠镜检查?A C S的建议是,如果在远端结肠发现高危病灶,无论是否切除均要再做全结肠镜检查。A S G E则认为,无论发现何种病变均要做全结肠镜进一步检查。目前仍没有循证医学的证据能证明5年1次F S结合每年1次F O B T较单纯每年1次F O B T能更好地降低大肠癌的死亡率。

2.3　双重对比钡剂造影(D C B E)

至今仍没有循正医学证据证明D C B E可以降低大肠癌病死率,各最新发布的指南均将其作为一种替代的方案。

D C B E的特点是能检查全结肠,但它既不能进行诊疗操作,敏感度也较结肠镜差。唯一公开发表的有关D C B E的R C T显示,D C B E在发现大肠腺瘤敏感度仅为结肠镜的39%,当腺瘤直径小于0.5c m时下降到32%,腺瘤直径0.5-1.0c m时为53%,腺瘤直径>1.0c m时为48%[13]。D C B E在那些不愿或无法行结肠镜检查的患者不失为一种补充手段。目前其地位还受到了C T仿真肠镜的挑战。

2.4　全结肠镜检查

目前全结肠镜检查在大肠癌的早期诊断、介入、治疗等各方面的作用是其他各方法所无法取代的,不仅可以直接观察大肠黏膜的病变,还可以活检对病变进行组织学评价,也是结肠癌术后随访的主要手段。目前各新指南中绝大部分均推荐为筛查中首选检查手段。随着内镜技术的不断完善,配合放大、染色、窄带影象、自发荧光、共聚焦、超声等技术的不断加入,未来前景广阔。

3　大肠癌早期诊断的进展

3.1　直肠指诊

直肠指诊是一项无创、低价、简单、有效的检查方法, 75%-80%的直肠癌发生在距肛门7c m之内,均可在手指可触及的范围之内,临床工作中需强调直肠指诊的重要性。3.2　大便隐血检查(F O B T)

三种方法中,免疫法由于受食物、药物影响较小,在大肠癌普查中有较好的应用前景。F O B T阳性再行全结肠镜检查。

3.3　粪大肠脱落标志物检测

本方法为非侵入性,为目前诊断大肠癌的最新前沿技术。①脱落细胞检测,收集粪便中大肠脱落上皮细胞进行常规病理检测,对恶性肿瘤的诊断具有较高的特异性。②粪便D N A检测,许多研究显示,在大肠癌组织中检出的基因突变同样可以在患者的粪便中检出,具有很高的一致性。目前尚未发现所有大肠癌均发生的单一突变基因,因此目前研究的热点已由过去检测单一基因转向同时检测多个基因突变。目前可检测的基因变异包括:K-R A S、A P C、B A T26、p53等[14]。③粪便大肠脱落细胞蛋白标志物检测,为一类非大肠上皮的蛋白成分如钙卫蛋白,对大肠癌高危患者的筛查可能具有一定价值;另一类为大肠上皮细胞本身的蛋白成分。此项非侵袭性检查非常具有发展前景,随着分子生物学技术、功能蛋白组分析技术的发展将可能用于临床。

3.4　血清肿瘤标志物检测

①糖类抗原,可用与大肠癌的诊断,其中C E A最为普遍,但缺乏特异性,不能作为确诊证据,可作为术后监测和判断预后的一项指标。此外,C E A抗原存在于肿瘤的细胞表面,所以有作者认为粪便大肠癌相关抗原的检出率会高于血液。其他标志物如C A242、C A19-9、C A50等对大肠癌诊断的特异性和敏感性均较低,若联合测定,可提高诊断的敏感性和阳性预测值。②血管内皮生长因子(V E G F),该因子是特异作用于血管内皮细胞最重要的促血管生长因子,与大肠癌的演进、转移、复发、分期极其相关,可作为早期诊断、疗效判定及预后的指标。

3.5　蛋白芯片技术

蛋白组织学研究中蛋白芯片质谱是一种全新的技术平台。目前在该领域的研究中有几个已鉴定出的多肽与调控特殊细胞功能的蛋白相关,如一种分子量为13800的蛋白质出现在所有大肠癌及癌前病变的血清中,而正常或良性结肠疾病的血清中则测不到;另一种分子量为12000的蛋白质目前已鉴定为胸腺素原,其表达水平在结肠癌细胞中明显高于正常黏膜,有望成为对结肠癌诊断有意义的生物学标志;人中性粒细胞防御组分在结肠癌患者中和结肠癌组织蛋白提取物中表达上调,该指标可能作为新型的结肠癌标志物。该技术仍在不断进展中,对新发现的蛋白标志物需经鉴定才能最终应用于临床。

3.6　气钡双重造影

该方法简单可靠,既往为常规检查项目,可显示<1c m 的息肉样病灶,但定性困难。

3.7　C T仿真内镜

历经10年的发展后,目前已成为一项主流的检查项目。根据2005年以来的几个M e t a分析,结果比较一致,其敏感度和特异度均随着息肉的增大而增加,对于>9m m的息肉, M u h a l l[15]结论:敏感度与特异度分别是85%和97%,S o s n a [16]结论:敏感度与特异度分别是81%和95%,该法可提供腔外表现。其检查前仍需肠道准备、小于1c m病灶检出能力低、不能活检等缺点影响了仿真内镜的工作效率。该方法可作为无法进行电子结肠镜检查或结肠镜观察不全的结肠癌患者的重要补充检查手段。

3.8　内镜检查

目前内镜诊断肿瘤的方式已由过去的发现肿块、常规活检、明确病理转变为向异常黏膜表面形态、腺管形态、微血管形态直至直接观察细胞的方向进展,内镜技术的进展明显提高了早期肿瘤的发现,从而提高治愈率,降低了死亡率。

3.8.1　全结肠电子内镜　目前几乎所有指南均列为首选检测手段,不仅直接观察大肠黏膜的病变,还可以活检对病变部位进行组织学评价,同时还是大肠癌术后随访的主要手段。

3.8.2　放大内镜及染色内镜　放大内镜结合染色技术可清楚显示肠黏膜表面隐窝的形态,可观察到大肠黏膜微细结构,如腺管开口形态。常用的染色色素为靛胭脂,直接喷洒,隐窝着色而显示形态和大小,病变组织均不显色。美兰染色直接存留于病变处,显露微小病变。该技术可大致确定病变的组织学分型,符合率达95%。

3.8.3　窄带影像(N B I)　N B I是随着早期癌内镜诊断技术发展应运而生的一种内镜诊断新技术,着眼于黏膜表面的细微腺管形态(p i t p a t t e r n)及微血管形态(c a p i l l a r y p a t t e r n)的观察,它操作简单,耗时短,通过清晰地观察黏膜微血管结构,有助于疾病的诊断、预后判断及治疗策略的选择。目前认为可较大程度地替代染色技术,改善色素内镜的不足。多项研究均报道N B I技术下靶向活检可明显提高结肠癌的早期诊断率[17]。但是N B I技术下对图象的分析存在着较大的主观性,随着内镜分辨率的逐步提高,N B I诊断的正确率有望进一步提高[18]。

3.8.4　自发荧光技术　当人体组织暴露于短波长光(如紫外光、蓝光或紫光)时,组织内一些成分会散射自发荧光(a u-t o f l u o r e s c e n c e,A F)。早期研究表明,肠道内正常和异常的组织的自发荧光谱有很大不同。经过10余年的研究发展,新的自发荧光内镜可以提供内镜直视下的A F图象(A F I),有助于区分消化道正常和异常病灶,提高异型增生和早期癌的检出率。采用A F I来发现结肠的肿瘤病灶,A F I下病灶的边界更为清晰,可以更好地识别普通内镜下很难发现的小病灶。A F I诊断结肠肿瘤的特异性和敏感性分别为81%和89%[19]。荧光内镜技术的临床应用可以更精确地引导活检,提高诊断的准确率,但仍有一定局限性,目前荧光内镜对组织所产生的自发荧光仍缺乏敏感性,其图象质量有待提高。该技术在更多的大样本随机对照研究结果验证后有望成为临床实用而普遍的辅助诊断工具。

3.8.5　共聚焦内镜　是微型共聚焦显微镜与标准内镜的联合,使内镜成像放大1000倍,可在活体看到细胞和亚细胞结构,还可以看到黏膜表面以下250μm深度表现[20]。目前国内外该技术刚应用于临床,其临床有效性有待进一步验证。3.8.6　超声内镜　超声大肠镜具有超声显像的功能,能观察结直肠及周围的横断面,显示肿瘤的侵犯深度,判断有无淋巴结转移,进行T N M分期等。目前应用的超声内镜有两类:一类是内镜前端安装有超声探头,比较适用于较厚的病变或腔外病变的诊断,但进行超声探查的同时无法进行内镜的观察;另一类是通过内镜的活检孔插入细口径的超声探头,主要适用于表面型病变和较浅病变的观察,优点是容易插入,在内镜观察的同时实施超声检查,还可以同时进行活检。

4　我国大肠癌筛查策略

大肠癌的筛查可以降低大肠癌的病死率,但即使是在欧美等发达国家,接受大肠癌筛查的人数不到50%,如何提高筛查方案的顺从性,增加筛查率是一个普遍有待解决的问题。对于我国来说,目前还没有完整的全国性大肠癌筛查统计数据,这对于制定全国性筛查策略是一大不利因素。2007年初,国家卫生部组织制定了《大肠癌早诊早治项目技术方案》[21]。该方案以危险因素数学模型评估问卷和F O B T为普通人群初筛手段。评估问卷所涉及的危险因素主要包括大肠癌家族史、癌症史或肠息肉史和大肠癌相关症状。从方案的“筛查及早诊早治流程图”中可以看出,危险因素数学模型评估的目的是从普通人群中挑选出高危人群(评估结果阳性)进行进一步筛查,而对于评估结果阴性的人群(近似于无症状平均风险人群)除了免疫法F O B T筛查外,并未对其进行进一步的危险分层分析。就我国目前的医疗普及程度而言,单就在全国范围内推广F O B T也许都还做不到,我们设想能不能针对普通人群根据简单易行的信息获取,如姓名、性别、身高、体重、饮食模式,烟酒嗜好等信息先进行危险分层,再进一步重点筛查危险系数较高的人群,节省医疗资源、提高诊断率,这值得我们进一步思索与研究。

【参考文献】

[1]　P a r k i nD M,B r a yF,F e r l a yJ,e t a l.G l o b a l c a n c e rs t a t i s t i c s,2002

[J].C AC a n c e r J C l i n,2005,55:74-108.

[2]　中国国家卫生部.2006年中国卫生统计提要[S].2007.

[3]　郑树.结直肠癌的预防[J].中华肿瘤防治杂志,2006,13(1):1

-2.

[4]　郑树.我国的结直肠癌筛查方案[J].医学研究杂志,2006,35

(2):8-9.

[5]　S u n gJ.D o e sf e c a l o c c u l t b l o o dt e s t h a v eap l a c ef o rc o l o r e c t a l

c a n c e r s c r e e n i n gi n C h i n a i n2006[J].A m J G a s t r o e n t e r o l,2006,

101:213-215.

[6]　Wi n a w e r S,F l e t c h e r R,R e xD,e t a l.C o l o r e c t a l c a n c e r s c r e e n i n g

a n ds u r v e i l l a n c e:c l i n i c a l g u i d e l i n e sa n dr a t i o n a l e-u p d a t e

b a s e d

o nn e we v i d e n c e s[J].G a s t r o e n t e r o l o g y,2003,124(2):544-560.

[7]　D a v i l a R E,R a j a nE,B a r o nT H.A S G Eg u i d e l i n e:C o l o r e c t a l c a n c e r

s c r e e n i n g a n d s u r v e i l l a n c e[J].G a s t r o i n t e s t E n d o s c,2006,63(4):

546-557.

[8]　L e v i nB,B a r t h e l J S,B u r t R W,e t a l.C o l o r e c t a l c a n c e r s c r e e n i n g

c l i n i c a l p r a c t i c eg u i

d

e l i n e s.JN a t l C o m p rC a n c e r N e t w,2006,4

(4):384-420.

[9]　全国遗传性大肠癌协作组.中国人遗传性大肠癌筛查标准的实

施方案[J].中华肿瘤杂志,2004,26(3):191-192.

[10]　Ma n d e l J S,C h u r c hT R,E d e r e r F,e t a l.C o l o r e c t a l c a n c e r m o r t a l i-

t y:e f f e c t i v e n e s s o f b i e n n i a l s c r e e n i n g f o r f e c a l o c c u l t b l o o d[J].J

N a t l C a n c e r I n s t,1999,91(5):434-437.

[11]　S c h o l e f i e l dJ H,M o s s S,S u f i F,e t a l.E f f e c t o f f a e c a l o c c u l t b l o o d

s c r e e n i n g o nm o r t a l i t yf r o m c o l o r e c t a l c a n c e r:r e s u l t f r o m ar a n-

d o m i s

e d c o n t r o l l e d t r i a l[J].G u t,2002,50(6):840-844.

[12]　N e w c o m bP A,S t o r e r B E.L o n g-t e r me f f i c a c y o f s i g m o i d o s c o p y i n

t h e r e d u c t i o no f c o l o r e c t a l c a n c e r i n c i d e n c e[J].JN a t l C a n c e r

I n s t,2003,95(8):622-625.

[13]　W i n a w e r S J,S t e w a r t,Z a u b e r A G,e t a l.Ac o m p a r i s o n o f c o l o n o s c o-

p ya n d d o u b l e-c o n t r a s tb a r i u m e n e m a f o rs u r v e i l l a n c ea f t e r

p o l y p e c t o m y.N a t i o n a l p o l y ps t u d yw o r kg r o u p[J].NE n g l M e d,

2000,342(24):1766-1772.

[14]　J e t e r J M,K o h l m a n nW,G r u b e r S B.G e n e t i c so f c o l o r e c t a l c a n c e r

[J].O n c o l o g y,2006,20:269-276.

[15]　M u l h a l l B P,V e e r a p p a nG R,J a c k s o nJ L.M e t a-a n a l y s i s:c o m p u-

t e dt o m o g r a p h i c c o l o n o g r a p y[J].A n n I n t e r n M e d,2005,142(8):

635-650.

[16]　S o s n a J,M o r r i nM M,K r u s k a l J B,e t a l.C Tc o l o n o g r a p y o f c o l o r e c-

t a l p o l y p s:a m e t a-a n a l y s i s[J].A J RA mJ R o e n t g e n o l,2003,181

(6):1593-1598.

[17]　K u z n e t s o v K,L a m b e r R,R e yJ F.N a r r o w-b a n di m a g i n g:p o t e n t i a l

a n d l i m i t a t i o n s[J].E n d o s c o p y,2006,38:76-81.

[18]　M a c h i d aH,S a n oY.N a r r o w-b a n di m a g i n gi nt h ed i a g n o s i s o f

c o l o r e c t a l m u c o s a l l e s i o n s:ap i l o t s t u

d y[J].E n d o s c o p y,2004,

36:1094-1098.

[19]　M c N a i i y J B,K i r k p a t r i kN D,H a r i r i L P,e t a l.T a s k-b a s e d i m a g i n g

o f c o l o n c a n c e r i n t h e A p c(M i n/+)m o u s e m o d l e[J].A p p l O p t,

2006,45:3049-3062.

[20]　E v a n s J A,N i s h i o k aN S.E n d o s c o p y c o n f o c a l m i c r o s c o p y[J].C u r r

O p i n G a s t r o e n t e r o l,2005,21:578-584.

[21]　中国国家卫生部.大肠癌早诊早治项目技术方案[S].2007.

(编校:张志明)

A m i f o s t i n e在恶性肿瘤放疗中的应用

夏红强,金冶宁

A d v a n c e d r e s e a r c h o f A m i f o s t i n e i n t h e r a d i o t h e r a p y t o m a l i g n a n t t u m o r s

X I AH o n g-q i a n g,J I NY e-n i n g

O n c o l o g yD e p a r t m e n t o f R u i j i nH o s p i t a l a f f i l i a t e d t o S h a n g h a i J i a o t o n gU n i v e r s i t y,S h a n g h a i200025,C h i n a.

【A b s t r a c t】R a d i o t h e r a p yi so n eo f v i t a l t r e a t m e n t s t om a l i g n a n t t u m o r s,b u t a l w a y si n e v i t a b l yc o m e s u pw i t hs i d e

e f f e c t s.T h e c e l l p r o t e c t o r a m i f o s t i n e c a np r o t e c t m a r r o w,l i v e r a n dk i d n e y w i t h o u t r e d u c i n ga n t i-t u m o r e f f i c i e n c y.

S u b c u t a n e o u s o r i n t r a r e c t a l a d m i n i s t r a t i o n i s m o r e s u i t a b l e t o s o m e p a t i e n t s.T h e p r o t e c t i o n e f f e c t h a s d o s e d e p e n d e n c y

a n d l i m i t a t i o n,c a n n o t s t i l l i m p r o v e t h e s u r v i v a l r a t e.

【K e y w o r d s】a m i f o s t i n e;c e l l p r o t e c t o r;t u m o r;r a d i o t h e r a p y

M o d e r n O n c o l o g y2009,17(04):0774-0776

【指示性摘要】放疗是治疗恶性肿瘤的主要治疗方法之一,但往往不可避免地出现骨髓抑制等不良反应。细胞保护剂阿米福汀可以对骨髓、肝、肾等起保护作用而不影响抗肿瘤疗效。皮下注射或直肠内给药可能更适合某些病人。其细胞保护作用有一定剂量依赖性和局限性。尚不能影响肿瘤患者的生存率。

【关键词】阿米福汀;细胞保护剂;肿瘤;放疗

【中图分类号】R730.55 【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(2009)04-0774-03

放疗,同手术、化疗一样,是当前恶性肿瘤的主要治疗方法。但往往不可避免地出现骨髓抑制,心、肝、肾等脏器损伤,甚至因患者不能耐受而不得不减少放射剂量或终止治疗,影响疗效。一直以来人们都在寻求既能保护正常细胞而不影响抗肿瘤疗效的药物。A m i f o s t i n e(阿米福汀,WR-2721,A M I)就是美国F D A批准的上市的第一个泛细胞保护剂,对机体的造血系统、肝、肾、唾液腺等起保护作用,而对肿瘤组织不产生保护作用。本文就A M I在恶性肿瘤放疗中的应用研究情况作一综述。

【收稿日期】　2008-05-21

【作者单位】　上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤放化疗科,上海　200025

【作者简介】　夏红强(1975-),男,上海人,在读硕士研究生,主治医师,主要从事肿瘤放化疗工作。1　作用机制

A M I是一种有机硫代磷酸类化合物,在组织中由碱性磷酸酶水解脱磷酸后变成活性代谢产物WR-1065,后者进一步代谢成半胱胺、亚磺酸和WR-33278。WR-1065分子内的氢-硫键很容易断裂提供氢原子,可以消除放疗或化疗后体内产生的自由基如羟基、氧自由基。而这些自由基可以作用于细胞内的大分子如D N A,引起D N A分子内链的断裂,从而导致细胞死亡。WR-1065通过清除自由基提高D N A的修复速率,促进分子内的修复,逆转细胞的损伤。

此外,A M I在肿瘤和正常组织的蓄积比为1∶(50-100),这种分布不均匀性可能与肿瘤及正常组织中膜碱性磷酸酶活性和p H值不同有关,也造成了A M I对组织的选择性保护作用。正常上皮组织、纤维组织及脉管系统中含量很高,而大多数肿瘤组织膜碱性磷酸酶表达丢失。而且肿瘤组织多为厌氧代谢,p H值较低,膜碱性磷酸酶活性远低于正常