多发性骨髓瘤(MM)

6. 髓外浸润：肝、脾、淋巴结、肾肿大； 神经系统损害：胸、腰椎破坏压迫脊髓所致 截瘫较常见，其次为神经根受累，脑神经瘫 痪较少见；髓外浆细胞瘤；④浆细胞白血 病，为骨髓瘤细胞浸润外周血所致，浆细胞 超过2.0×109/L时即可诊断。
三.多发性骨髓瘤的实验室检查及意义
（1）血象 ①多为正细胞、正色素性贫血；②红细胞呈缗 钱状；③白细胞、血小板可正常或减低，晚期可 见大量浆细胞。 （2）骨髓象 骨髓中浆细胞异常增生，并伴质的改变。骨髓 瘤细胞大小不一，成堆出现，核内可见核仁1-4 个，并可见分化良好或呈原、幼浆细胞，核内可 见核仁1~2个、双核或多核浆细胞。骨髓瘤细胞 免疫表型CD38+、CD56+。
二.多发性骨髓瘤的临床表现
1.浆细胞侵润引起的症状： （1）骨骼损害：成骨细胞过度表达IL-6，激 活破骨细胞，表现为骨骼疼痛、溶骨性损 害或全身骨质疏松、病理性骨折以及骨骼 肿块等； （2）贫血：是多发性骨髓瘤常见的临床症状。 原因：①骨髓瘤恶性增生排挤正常造血组 织；②肾功能衰竭、慢性病贫血、营养等 原因引起。
（3）血清、尿蛋白检测 ①高球蛋白血症、白蛋白正常或减低。 ②血清蛋白电泳可见异常单株Ig，即M带 （轻链型及不排泌型患者例外）；免疫电泳 可进一步鉴定M蛋白类型及亚型（免疫球蛋 白IgG、 IgA、 IgM、 IgE、 IgD以及轻链亚 型）。 ③ ④血钙、血磷测定：高钙血症、血磷正常。



次要指标为： 骨髓中浆细胞10%-30%；血清中有M蛋白， 但未达上述标准；出现溶骨性病变；④其 他正常的免疫球蛋白低于正常值的50% 。 诊断MM至少要有一个主要指标和一个次要 指标，或者至少包括次要指标和在内的 三条次要指标。 六.国际分期系统分期 Ⅰ期：血清β2微球蛋白<3.5mg/L,白蛋白 ≧35g/L；Ⅱ期 介于一期和三期之间 ；Ⅲ期 血清β2微球蛋白≧5.5mg/L .
（4）病毒感染：EB病毒与MM的发生可能有关。 （5）染色体与肿瘤基因:部分病人有染色体异常和肿瘤基因突 变。
发病机制：
① 将激活的H-ras基因转入EB病毒感染的人 B淋巴细胞，可导 致其转化为恶性浆细胞。 ② 骨髓新生血管形成机制与骨髓瘤的进展可能有关。LAF-1 （淋巴细胞活化因子）、VLA- 4（粘附分子极迟活化抗原）、 CD44等与血管形成有关的因子在骨髓瘤细胞中高表达。 ③ IL-6是骨髓瘤细胞最主要的生长因子，骨髓瘤细胞可分泌 IL-6，也表达IL-6受体；因此IL-6的异常分泌可能与骨髓瘤的发 病有关。 ④骨髓瘤可产生IL-1、IFN（干扰素）等因子能够激活破骨细 胞，导致骨质破坏和疏松。
7. 生物制剂 （1）干扰素：α-干扰素具有抗肿瘤活性和下调IL-6R 的作用，20%有效；300万U，皮下或肌注，3次/周， 应用0.5~1年。 （2）IL-6单抗：能降低患者血中IL-6浓度；糖皮质激 素也可抑制IL-6基因转录；维甲酸也可下调IL-6R。 8. 双膦酸盐类 可抑制破骨细胞活性，阻止骨质破坏，缓解疼痛。 如博宁60~90mg，静滴，1~2次/月。 9. 反应停 可抑制骨髓瘤血管的形成。用量：每日200mg，每2 周增加200mg，逐渐增至每日800mg。
多发性骨髓瘤（MM）
一.多发性骨髓瘤的概念、病因及发病机制
概念： MM是浆细胞的恶性肿瘤。骨髓瘤细胞在骨髓内克隆性增殖引 起溶骨性骨骼破坏；骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白，正常的多 株免疫球蛋白合成受抑制，本周蛋白随尿排出；常伴有贫血，肾 功能衰竭和骨髓瘤细胞髓外浸润所致的各种损害。
病因 ： （1）遗传：不同的人种，其发病率不同；发病率由高到低依次 为黑人、白人、黄种人。 （2）理化因素：长期接触离子放射、化学毒物杀虫剂、除草剂、 石棉、染发剂等与MM的发生有关。 （3）慢性炎症（长期抗原刺激）：淋巴网状系统长期的化学、 细菌、病毒等刺激的联合作用可能会导致本病的发生。
⑤ 血清β2微球蛋白和血清白蛋白检测。血 清β2微球蛋白由浆细胞分泌，白蛋白与骨 髓瘤生长因子IL-6活性呈负相关。 ⑥ C-反应蛋白（CRP）和乳酸脱氢酶（ LDH）：CRP与IL-6成正相关。 ⑦尿和肾功能：90%患者有蛋白尿，血清尿 素氮和肌酐可升高。半数患者尿中可出现 本周蛋白。
⑧高尿酸血症，大量瘤细胞溶解所致，可引起 肾功能损害。 （4）放射学检查 ①溶骨性改变：骨骼有穿凿样溶骨改变；② 弥漫性骨质疏松；③ 在骨质破坏的基础上发 生病理性骨折； ④骨质硬化，多为局限性改 变，较少见。以上病变可见于颅骨、椎骨、肋 骨、骨盆骨、锁骨及长骨近端等部位。 （5）遗传学检查
3. 出血倾向： 血小板减少； 凝血功能障碍 ； 血管壁因素：高免疫球蛋白和淀粉样变损 伤血管壁。 4. 淀粉样变和雷诺现象：淀粉样物质沉积在多 个脏器引起相应的症状，如腮腺肿大、舌肿 大、心脏扩大、肾功能不全；M蛋白为冷球 蛋白则引起雷诺现象。 5. 肝、脾肿大：淀粉样变导致肝、脾肿大，多 为轻度肿大；
3. 化疗 化疗为现阶段的主要治疗手段。常用方案有MP、 M2、VAD等（详见多发性骨髓瘤常用的化疗方案） 4. 放疗 放疗对孤立性骨髓瘤和髓外浆细胞瘤目前仍是最好 的办法。局部放疗可缓解局限性骨痛症状，总剂量 15~20Gy分次照射；半身和全身照射仅适合于常规 治疗无效的难治与复发的MM。 5. 并发症的治疗 （1）高钙血症：①水化：每日补液2000ml以上，增加 钙的排泄；②利尿：大剂量速尿，80mg，静注，同 时补充液体和电解质；③激素：波泥松40~60mg/d； ④降钙素：4U/㎏，肌注，1次/12h。

（4）肾脏功能损害：蛋白尿、管型尿、急 性肾衰竭和慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因 脱水、感染、静脉肾盂造影等引起。慢性 肾衰竭的发病机制： 本周蛋白被近曲小 管吸收后沉积在上皮细胞胞质内，使肾小 管细胞变性，功能受损，如蛋白管型阻塞 ，则导致肾小管扩张； 高血钙引起多尿 以及少尿； 尿酸过多，沉积在肾小管， 导致尿酸性肾病。
四. 分型 根据血清M蛋白成分特点可把本病分为IgG、 IgA、IgD、IgM、IgE 型、轻链型、非分泌型 以及双克隆或多克隆免疫球蛋白型，其中IgG 型最常见，其次为IgA型。 五.多发性骨髓瘤的诊断标准 主要指标： 骨髓中浆细胞>30%；组织活检 证实为浆细胞瘤； 血清中出现大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白） IgG>35g/L、IgA>20g/L或尿中单克隆免疫球 蛋白轻链（本-周蛋白）>1g/24h；
（2）高尿酸血症：①水化，补液，利尿；②碱化尿液： 碳酸氢钠，口服或静脉注射；③别嘌呤醇：100mg， 口服，3次/日。 （3）高粘滞综合征：血浆分离术。 （4）肾损害的治疗：①预防肾炎、高钙血症、高尿酸 血症等诱发肾衰的因素；②避免使用肾毒性药物； ③肾衰时行腹膜透析或血液透析。 6. 造血干细胞移植 （1）异基因造血干细胞移植：适用于45岁以下者，可 使部分患者达到治愈；但相关病死率高并受到供者 来源的限制。 （2）自体造血干细胞移植：适用于70岁以下老年患者， 不受供者配型的限制，可提高疗效；但复发率高， 不宜根治。
2.骨髓瘤分泌单株Ig引起的症状 （1）高粘滞血症：临床出现头痛、头晕、视力 障碍、手足麻木、肾功能损害、昏迷、昏睡 等症状。血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合 成多聚体，使血液粘滞性过高，引起血流缓 慢、组织淤血和缺氧。 （2）发热与感染：与正常Ig合成受抑制有关。 常见呼吸道、皮肤、泌尿系和肠道感染，以 革兰阴性细菌肺炎最多见。易有带状疱疹反 复发作； （3）高钙血症：可引起恶心、呕吐、多尿、头 痛、嗜睡、心率紊乱，甚至昏迷；

七. 多发性骨髓瘤的治疗
1. 治疗原则 ①无症状、病情稳定的MM患者及冒烟型骨髓瘤暂 不治疗，定期随访；当病情进展（临床和实验室指 标）、出现症状时即行治疗。②症状性MM无论分 期均应立即治疗。③缓解后可行干扰素维持治疗。 2. 支持治疗 ①除非发生脊椎压缩骨折外，应适当活动、多饮水、 预防感染。②血制品输注：贫血严重时应与予以输 血；低蛋白血症时输白蛋白等。③改善患者一般状 况，缓解临床症状，提高化疗耐受性。