氧化应激、自身免疫与慢性阻塞性肺疾病

氧化应激、自身免疫与慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种影响人们生活质量、医疗费用耗损大和致生产力丧失的疾病。

主要致病机制是吸入有害颗粒和气体引起增强的持续的异常炎症反应，吸烟是主要的危险因素。

氧化应激、自身免疫也发挥重要作用。

Abstract：Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）is a disease related loss of quality of life，medical expenses and loss of productivity.An enhanced and persistent inflammatory response to the inhalation of particles and gases，mostly tobacco smoking，is considered the main pathogenic mechanism of COPD.Oxidative stress、autoimmunity aslo play a significant role in this response.
Key words：Pulmonary disease；Chronic obstructive；Oxidative stress；Autoimmune
慢性阻塞性肺疾病是一可预防和治疗的常见疾病，以持续性气流受限为特征，与气道和肺内对有害颗粒或气体的慢性反应增强有关。

认为其发病与慢性炎症、蛋白酶和抗蛋白酶失衡、氧化与抗氧化失衡等有关。

1氧化应激与COPD
1.1氧化应激是机体内高活性分子如活性氧簇（ROS）和活性氮簇（RNS）产生过多或消除减少而导致组织损伤，人体内存在酶类和非酶类两大抗氧化系统。

COPD患者全身和局部均存在氧化剂/抗氧化剂失衡，氧化应激水平增强。

1.2吸烟是COPD发生发展的重要危险因素，烟雾中高浓度的NO被氧化为NO2与多种有机化合物反应产生自由基；焦油含更多稳定自由基，与铁反应生成焦油-半醌基和焦油-Fe2+产生更多H2O2。

吸烟促进中性粒细胞、巨噬细胞活化，释放更多氧化剂。

吸烟者肺泡巨噬细胞释放更多自由铁，促进活性强的羟基自由基生成。

吸烟者气道上皮和气道黏膜分泌液层（ELF）维生素C和维生素E 水平减低，急性暴露期血浆、细胞内、气道上皮和气道黏膜分泌液层谷胱甘肽水平明显减低。

1.3氧化应激可导致肺损害包括凋亡、衰老和炎症。

氧化应激减弱PMN的变形性，诱导炎症细胞在肺微循环中滞留、募集和活化，释放大量ROS、蛋白水解酶；调节中性粒细胞表面粘附分子表达，释放ROS；激活转录因子核因子κB （NF-κB）、活化蛋白1（AP-1），导致炎症介质释放，都会加剧炎症反应，同时炎症反应产生更多的氧化物加重氧化损伤；降低组蛋白去乙酰化酶的活性，使组蛋白乙酰化-去乙酰化失衡而导致染色质重构，DNA和NF-κB结合导致炎症基因表达增加和炎症介质的释放。

活性氧与细胞凋亡密切相关。

体外实验证实，H2O2可诱导支气管上皮细胞和肺成纤维细胞凋亡，抗氧化剂后可对抗氧化剂诱导的细胞凋亡，氧化剂/抗氧化剂平衡失调使肺实质细胞凋亡增多，肺组织破坏、消失，引发COPD[1]。

衰老相关的炎症/结构性变化与活性氧清除失败、受损DNA修复
失败有关[2]。

2自身免疫與COPD
吸烟是导致气道慢性炎症发生发展的重要因素，也是其自身免疫反应的重要因素。

研究发现，吸烟停止后肺部炎症仍持续存在，似乎难以终止。

Sopori强调长期吸烟可以调控固有和适应性免疫应答。

①香烟烟雾直接或通过病原体相关分子模式（PAMPs）激活上皮细胞和巨噬细胞等固有免疫细胞与模式识别受体如Toll样受体相结合。

②适应性免疫应答被香烟烟雾激活，包括Th1和Th17 CD4+T 细胞等辅助T细胞，细胞毒性CD8+细胞和活性增强的B细胞。

Cosio和他的同事定义了香烟烟雾激活COPD免疫反应的3步过程。

在最初固有免疫应答中，香烟烟雾损伤的黏膜上皮释放危险信号致趋化因子及细胞因子表达增强，包括CXCL8、IL-1β、TNF-α、GM-CSFα、CXCL10；受损的上细胞释放蛋白酶如弹性蛋白、基质金属蛋白、生长因子和基质修饰酶，致TLR配体释放提供炎症的前馈驱动加重组织损伤和致小气道重塑。

同时，DCs被活化并迁移到局部淋巴结激活T细胞增殖，气道中的TLR配体直接刺激DCs表面标志分子CD80和CD86表达增强和提供利于T细胞抗原提呈，Th17、Th1、细胞毒性CD8+T细胞增殖的炎症环境。

Treg和CD8+γδT细胞阻遏这一过程可由活化DCs分泌的IL-6对抗[3]。

COPD患者小气道中DCs数量显著增加且和病情的严重程度相关，DCs 参与气道中中性粒细胞募集、前列腺素E生成及免疫调节。

气道DCs分布在气道黏膜上皮，产生的中性粒细胞趋化因子促进中性粒细胞转移到气道管腔。

Robert Vassallo等研究发现香烟烟雾暴露模型肺部DCs是产生PGE2的来源，诱导和分泌的COX-2和PGE2与香烟的氧化能力无相关性，表明并不是所有的香烟烟雾诱导促炎性细胞反应是由氧化应激介导[4]。

DCs作为体内重要的专职性APCs，是启动、调控并维持特异性免疫应答的中心环节。

DCs在由非成熟到成熟、体循环迁移至淋巴器官需多种趋化因子及其受体、共刺激分子共同作用才能完成。

目前国内外研究结果均提示DCs参与了COPD的发病，但有关DCs与COPD关系结果并不一致。

Galgani[5]等发现COPD患者外周血DCs数量较COPD 者减少。

Robbins[6]等在卷烟烟雾造模的COPD大鼠模型中发现肺组织内DCs 数量明显减少。

Demedts[7]等研究发现吸烟COPD患者气道内DCs数量比吸烟无COPD者以及单纯COPD患者明显增多。

Bracke[8]等发现慢性卷烟烟雾造模的大鼠肺部DCs较对照组明显增加。

不一致的结果可能与实验中选择的DCs细胞表面标记物不同且各种标记物分别表达于不同成熟程度DCs有关。

Nunez和他的同事研究表明自身免疫成分可能在COPD的发病机理中起重要作用。

Hemminki等人报道患有自身免疫疾病的COPD患病率增加，认为自身免疫的存在是COPD发生发展的危险因素。

但Cottin等研究没有证据表明肺纤维化合并肺气肿患者抗弹性蛋白抗体增加；Greene等研究了COPD和α1-抗胰蛋白酶缺乏的患者没有观察到抗弹性蛋白自身抗体。

Brandsma等在COPD和健康对照组中没有发现抗弹性蛋白、胶原和蛋白多糖抗体存在，但既往吸烟与目前吸烟COPD 患者者比较有显著较高水平的抗核心蛋白聚糖IgG自身抗体。

以上不一致的结果可能与样本量大小、吸烟状态、自身抗体特异性等因素有关[9]。

3展望
COPD发病过程中存在氧化与抗氧化失衡，积极研究出有效的抗氧化剂成为防治COPD的重点。

自身免疫机制成为近来研究的热点，有助于我们发现治疗的新靶点。

参考文献：
[1]曾小康.COPD与细胞凋亡.临床肺科杂志2010，4：523-524.
[2]Kazuhiro Ito.COPD is an accelerated aging diseases of lung[J]. CHEST，2009，135；173-180.
[3]Brusselle GG.New insights into the immunology of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Lancet，2011，378（9795）：1015-1026
[4]Robert Vassallo，Nicotine and oxidative cigarette smoke constituents induce immune-modulatory and pro-inflammatory dendritic cell responses[J]. Mol Immunol，2008，45（12）：3321-3329.
[5]Galgani.Imbalance of circulating dendritic cell subsets in chronic obstructive pulmonary disease[J].Clin Immunol，2010，137（1）：102-10.
[6]Robbins CS.Cigarette Smoke decreases pulmonary dendritic cells and impacts antiviral immune responsiveness[J].Am J Respari Cell Mol Biol，2004，30（2）：202-211.
[7]Demedts IK.Accumulation of dendritic cells and increased CCL20leveis in the air ways of patients with chronic obstructive pul monary disease[J].Am J Respir Crit Care Med，2007，175（10）：998-1005.
[8]Bracke K.Time course of cigarette smoke-induced pulmonary inflammation in mice[J].Eur Respir J，2005，26（2）：204-213.
[9]Marwa M.Role of autoimmunity in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Egyptian Journal of Chest Diseases and Tuberculosis，2014，63：355-361.
編辑/王海静。