第8章__合成路线设计

合成路线评价 （自学）
Organic Reactions for Drug Synthesis
反合成分析基本原则
对称切割可简化合成路线 不稳定结构先切割、或先转化官能团 影响反应活性或选择性的基团先转化 C—X键相邻的C—C键优先切割 C —Z键优先切割(酰胺、酯、醚) 切割点靠近中部可提高合成汇聚性 C—C键优先切割多分叉点 多环分子公共原子间的键优先切割 C=C优先切割 饱和碳链添加致活基， 多分支优先添加
NMe2 H
合成艺术时期
1917年Robinson发明了托品酮合成法 合成反应与技术研究的突破
COOH
托 品
CHO
+ NH2Me +
O
三 CHO
COOH
步
合
成
H
法
NMe2 OH
COOH NMe2 O
COOH
NMe2 O
Organic Reactions for Drug Synthesis
• 1962年Woodward领导100多位化学家合成出VB12
Functional Group Addition
(+羧 基 ） O
（+双 键 ）
Organic Reactions for Drug Synthesis
O COOH O
（3）官能团去除（ FGR ）
O 去羟基
O
OH
Organic Reactions for Drug Synthesis
– 官能团转换主要目的
合成设计四大步骤
第一步 目标分子考察：结构特征和理化性质 结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察）
第二步 反合成分析：设计各种路线,寻找可得原料, 构建合成树（战略设计）
第三步 反应选择性控制：选择性活化与保护、 化学选择、立体选择、区域选择 （战术方案）
第四步 合成路线评价：确定最佳合成路线 路线短、产率高、原料易得、分离容易、 反应条件易控
Organic Reactions for Drug Synthesis
第三部分:一基团切断合成设计
醇的合成设计 醇衍生物的合成设计 烯烃的合成设计 芳香酮的合成设计 羧酸的合成设计
Organic Reactions for Drug Synthesis
醇的合成设计
R1 O
R1
CH3
O OR'
• Dieckmann反应的反合成子
O
O
COOEt
EtO
O OEt
Organic Reactions for Drug Synthesis
• Wittig反应的反合成子
R1
R3
R2
R4
R1
R3
O (C6H5)3P
R2
R4
Organic Reactions for Drug Synthesis
著名的化学家Woodward说
Organic Reactions for Drug Synthesis
科学设计时期
• 1972年Corey创造了反合成分析法 综合运用: 各类合成反应 合成设计原则 合成设计策略 CAD设计技术 进行复杂反应的创造性合成设计
Organic Reactions for Drug Synthesis
CN
Organic Reactions for Drug Synthesis
Ph OH
Me
C __CH
Ph
O -C __CH
Me
Ph OH
Me
C__CH
Ph
Me
CH __ C _
Na 液氮
O
HC CH
Ph
OH
Me
Et
Ph
OH
Me
Et
Ph
O -Et
Me
Ph
Et MgBr 或 Et - Li
O
Me
Organic Reactions for Drug Synthesis
OH
C
R2
X
R2
R1
OH +
_ X
R2
生成稳定的离子
切断原则(1): 最佳反应机理
CN CC-R R-(MgBr)
Organic Reactions for Drug Synthesis
Me
OH
C
Me
CN
H
Me
O
+
Me
Me
OH +
_ CN
Me
Me
+
OH
Me
Me
NaCN Me
OH
Me
O H+ Me
H2NOC
Me
Me CONH2
H2NOC
*
Me *
H2NOC
Me
*
*N
*
H N
CNN Co +
N
* *
*
CONH2
*
Me
Me
*
O -O P
O
N H O
*
Me
O
N
*
OH N
*
* Me Me
CONH2
CH2OH * O *
Woodward将有机合成艺术最完美地展现在世人面前
Organic Reactions for Drug Synthesis
创新性：化合物的创新、合成路线创新 化学反应创新、工艺条件创新
Organic Reactions for Drug Synthesis
第一部分:合成设计发展史
有机合成设计基础：有机合成反应 有机合成反应分为：
– classical organic reaction（500多个） http://www.chempensoftware.com/organicreactio
OH
H3C
dis
OH +
CH3CHO
H3C
CH3CH2MgBr
2）C—Z键：酰胺键、酯键、醚键等 3）C=C双键
Organic Reactions for Drug Synthesis
反合成分析手段（二）
连接（Connection，简称 con）
条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团，这种变换 一般是氧化断裂反应或重排反应的逆向过程。
反合成分析手段（四）
官能团转换（FGI、FGA、FGR）
–官能团转换三种方式
官能团互换（ FGI ） Functional Group Interconversion
官能团添加（FGA） Functional Group Addition
官能团除去（FGR） Functional Group Removal
1）将目标分子转换成更易制备的前体化合物 —— 替代目标分子（Alternative target molecule）
O
O
O
FGI
FGI
OH
dis
O
con.
CHO
甾体D环的反合成分析
Organic Reactions for Drug Synthesis
2）将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式， 或添加可去除的必需官能团
反合成子(retrons):反合成分析时 ， 目标分子中宜转化的结构单元 —经典反应为依据的反合成子
Diels-Alder反应反合成子
R
CH2
+
CH2
Claisen重排反应反合成子
R1
O R2
R3
H2C
R1
CH2
O R2
R3
R CH2
H2C
R1
CH2
O C2H5
OH R2
R3
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
反合成分析(Retrosynthetic Analysis )
OH Et
CH3
OH Et
CH3
转换 反应
OH +
Et -
CH3
O +
CH3
Et - MgBr
Organic Reactions for Drug Synthesis
ns.htm
经典有机合成反应——是理论基础
– special organic reaction
特殊反应——靠实践积累
Organic Reactions for Drug Synthesis
学习的目标要求
学会运用已有的知识 化学反应、合成策略、合成经验
最科学、最巧妙地设计 目标化合物的最佳合成路线
Organic Reactions for Drug Synthesis
1987年Kishi等合成出含64个手性碳的海葵毒素
OH
H2N O
HO
O
O
OH
O OH
HO OH
O OH
Me
HO
OH
OH
N
O
HO
OH Me OH Me OH
OH OH
OH
N
O
OH
OH
OH
HO
Me
Me
O
Me
OH
OH OH
Me
O
OH HO
OH OH
OH
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
（1）官能团互换（ FGI ）
Functional Group Interconversion
FGI
O
FGI
OH
SS
FGI
H
Organic Reactions for Drug Synthesis
（2）官能团添加（ FGA ）
OH OH
OH
OH OH OH
O OH OH
HO OH
HO OH
OH OH
第二部分:合成设计及反合成分析
合成设计主要任务
探索合成路线设计的理论与策略 研 究 合 成 设 计 的 技 术 手 段 寻找化合物合成的最佳路线
Organic Reactions for Drug Synthesis
第八章 合成设计
The Design of Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
药物合成设计 最富有挑战性与创新性
挑战性：化学反应理论高深莫测 化学合成难题无穷无尽 已攻克的难题有待优化完善 要求研究人员理论功底要深 知识面要广、思维要敏捷、 经验要丰富、富有创造性。
Organic Reactions for Drug Synthesis
合成子的分类
– 离子合成子： a-合成子——正离子 d-合成子——负离子
– 自由基合成子: r - 合成子—— 自由基 R – 周环反应合成子: e - 合成子 —— 分子
Organic Reactions for Drug Synthesis
目标分子(Target Molecule):合成目标物 合成子(Synthons): 反合成分析时，
目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子
目标分子
OH Et
CH3
转换
合成子
OH + CH3
合成子
Et -
OH Et
CH3
产物
反应
O +Βιβλιοθήκη BaiduEt - MgBr
CH3
等价试剂 等价中间体
• 等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物
Robinson增环反应反合成子
O
Mannich反应反合成子
O
R
H 3C
CH3 N
H 3C
CH3 CH3
O H
CH3
R
CH3
CHO H N
CH3
Organic Reactions for Drug Synthesis
• Claisen反应的反合成子
O
O
O
R2
OR'
R2
OR' + R 1
H 3C
R1
a
a
O + MeMgI
CHO con. CHO
Organic Reactions for Drug Synthesis
反合成分析手段（三）
重排（Rearrangement，简称 rearr） 找出分子中重排反应可生成的结构
N OH O
NH rearr
Beckmann重排 Organic Reactions for Drug Synthesis
1902年Willstatter合成天然产物托品醇 天然产物人工合成第一个里程碑
O
I
托
品 经
NMe2
Br
典
合
成
法
Me2N
Br
（
20
NMe2
NMe2
步 反
Br
Br
Br
应
H
）
NMe2 OH
NMe2 O
Organic Reactions for Drug Synthesis
Br Br
NMe2 Br OH
切割（Disconnection，简称 dis）
– 找出反合成子, 按相应规律进行切割 （主要依据单元反应）
O
O
O N
OH O Mannich反应反合成子
O N
OHC H OH
O
Organic Reactions for Drug Synthesis
– 以“策略性”键为目标进行切割
1）C—X 邻近的 C—C 键
FGI FGA
狄 -奥 CO2Et
+
CO2Et
Organic Reactions for Drug Synthesis
3）添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基， 提高反应的选择性
O
O
CHO 1,5-二羰 基
CHO
+
O CO2Et
Organic Reactions for Drug Synthesis
反合成分析主要手段
切割（Disconnection，简称 dis） 连接（Connection，简称 con） 重排（Rearrangement，简称 rearr） 官能团转换（FGI、FGA、FGR）
Organic Reactions for Drug Synthesis
反合成分析手段（一）
从复杂的化合物推演出四个简单的化学试剂或中间体
Organic Reactions for Drug Synthesis
现 阶 段 有 机 合 成 的 发 展 趋 势 –高 选 择 性 合 成 反 应 –高 难 度 化 合 物 合 成 –高 生 物 活 性 化 合 物
Organic Reactions for Drug Synthesis