关于药物质量研究的一些问题

1、药物质量标准一般包括哪三个方面的内容？

药物质量标准一般包括包括性状、鉴别、检查和含量含量测定等几个方面。药品质量标准是药品的纯度、成分含量、组分、生物有效性、疗效、毒副作用、热原度、无菌度、物理化学性质以及杂质的综合表现。

2、对于仿制药的质量研究，其核心是什么研究？具体包括哪些方面？

对于仿制药研究核心是对中试三批样品和对比制剂进行各个项目的研究，一般包括以下项目的检测：(1)形状和外观；(2)鉴别：包括理化鉴别和色谱鉴别项目；

(3)检查：包括一般检查项、微生物限度检测、片剂的溶出度、有关物质、含量测定等。

3、对于起始原料的质量研究，我们应收集哪些资料？如何制定起始原料的质量

标准？

对于起始原料的质量研究，我们需要收集提供来源厂家的企业营业执照、组织机构代码、生产许可、厂家COA、供应商企业标准，内控标准，自检COA，合同，发票这等资料。

起始物料质量标准中一般包括外观、鉴别、水分、有关物质（对映异构体）、纯度（含量）这些检测项。关于纯度（含量），可以使用HPLC或者GC控制纯度的就用纯度检测，检测项目写成纯度；不能使用HPLC或者GC控制质量就用滴定法、原子吸收等方法，检测项目写成含量；一般用面积归一化法测试纯度，如果工艺有较高要求，可以考虑用外标法制定含量测定项。对于限度的制定，以工艺的要求为主。对于有关物质，起始物料里面的杂质可能会在后续的反应中生成API的杂质，所以要在起始物料中进行控制，可根据工艺要求制定限度。如果在起始物料中有手性控制，可用HPLC、GC手性方法。关于水分，若对合成工艺有影响，则需制定这个检测项。其他某些会影响到工艺反应或者对后续反应有影响的物料，可根据工艺实际的要求增定相关检测项目。

4、一般常选用哪些样品来进行有关物质分析方法的开发？判断该方法可行最重

要的判断标准是什么？

关于有关物质的分析检测，要先分析可能的杂质，比如说合成过程中的中间体、起始原料、副产物等，降解产物等；利用可获得的杂质先初步建立方法，一

般大于0.1%的杂质要定性，经分析可能产生遗传毒性杂质的要严加控制。判断该方法是否可行需要对该方法进行验证，确保该方法在样品分析的一定范围内准确、重现、可靠、耐用性。其次是对方法进行确认，即是对该方法在使用环境中适用性评估，包括人员、仪器、样品和试剂。可用一个确定的方法老挑战现实的分析环境，一般可对专属性、准确度、精密度、LOQ、LOD项目进行确认。最后对该方法进行方法转移。最终即可确定该方法的可行性。

5、为了确保一个有关物质分析方法能顺利通过正式验证，在建立好的有关物质

分析方法通常应满足什么条件？

为了确保有关物质分析方法能顺利通过正式验证，建立好的有关物质分析方法常应满足一下几个条件：理论塔板数：大于3000或4000；分离度：一般要求大于1.8;拖尾因子：0.8-1.2之间；待测五保留时间：最好调至20min左右。

6、一般常选用哪些样品来进行溶剂残留分析方法的开发？为了确保一个溶剂残

留分析方法能顺利通过验证，建立的分析方法通常应该满足什么指标？

溶剂残留分析方法的开发需要对反应溶剂，合成原料来源的有机溶剂和反应副产物有机溶剂种类进行研究。查阅文献，根据合成路线，逐步确定需检测的种类；若原料药为购买产品，可咨询厂家合成过程中使用的相关溶剂，然后确定。

7、有关物质分析方法验证项目包括哪些？具体应如何验证？接收标准是什么？

方法验证内容包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检出限、定量限、耐用性和系统适用性等。

专属性是指分析方法能够将产品和杂质分开的特性，也称为选择性。对于纯度检测，可在标准品中加入产品中的已知杂质，或者直接用粗品，考察产品峰是否受到杂质的干扰。一般要求产品和杂质之间的分离度大于2.0。

线性是在设定的范围内，检测结果与样品中原料或产品的浓度呈线性关系的程度。一般用贮备液经过精密稀释，制备得到一系列被测物质的浓度(5个以上)，按浓度从小到大运行序列，以峰面积和浓度的函数作图，再进行线性回归计算，线性相关系数R应大于0.998。

范围指在能够达到一定的准确度、精密度和线性时，样品中被分析物的浓度区间。需要定量检测的分析方法都需要对范围进行验证，纯度检测时，范围应为测试浓度的80%～120%。

精密度是指在规定条件下，同一均匀样品经多次取样进行一系列检测所得结果之间的接近程度。精密度一般用相对标准偏差表示，取样检测次数应至少6次。精密度可以从三个层次考察：重复性、中间精密度、进样精密度。

a、重复性是在相同的操作条件下、较短时间间隔内，由同一分析人员测定所得结果的精密度。一般是用100%浓度水平的样品测定6次的结果进行评价。

b、中间精密度：同一实验室，在日期、分析人员、仪器等内部条件改变时，测定结果的精密度。

c、进样精密度：指同一样品连续进样至少6次测的结果的精密度。

检出限是指样品中的被分析物能够被检测到的最低量，不需要准确定量。可把已知浓度样品的信号与噪声信号进行比较，S/N在3-5范围内为检出限，一般要求能够达到进样浓度的0.05%。S/N在10-15范围内为定量限。

耐用性是指测定条件发生小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，耐用性主要表明方法的抗干扰能力，主要的变动因素包括：流速、色谱柱、柱温等。经试验，应说明小的变动能否符合系统适用性试验要求，以确保方法有效。

系统适用性便是对整个系统进行评估的指标。一般系统适应性的要求为：分析方法能够达到0.05%的检出限，主峰的拖尾因子0.8-<2-0，主峰与杂质的分离度大于1.5，空白无干扰，主峰处无系统峰干扰。

当原料药合成工艺发生改变时，可能引入新的杂质，就需要对杂质检查方法和含量测定方法的专属性再进行验证，以证明有关物质检查方法能够检测新引入的杂质，且新引入的杂质对主成份的含量测定应无干扰。当分析方法发生部分改变时，如检测波长发生改变，则需要重新进行检测限、专属性、准确度、精密度、线性等内容的验证，以证明改变后的分析方法的合理性、可行性。

8、溶剂残留分析方法验证项目包括哪些？具体应如何验证？接收标准是什么？

溶剂残留分析方法验证项目包括8大项目：专属性、精密度、检测限、定量限、线性、线性范围、回收率、耐用性。