酰化反应

COOC12H25
TsOH +
HO OH OH
C12H25OH
Xylene
HO OH
OH
12
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
(4) DCC 二环己基碳二亚胺
R-N=C=N-R CH3-N=C=N-C(CH3)3 CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2 N C N (CH2)2 N
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2· HCl
17
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
2)羧酸酯为酰化剂
RCOOR'+R''OH RCOOR''+R'OH
沸点低R'=CH3 , CH2CH3
O
酸催化：
+ RCOOR' + H O -R'OH R C
R''OH R'' RCOOR' [ H H O
-环 戊 基 --羟 基 苯 乙 酸 甲 酯 3-羟 基 -N-甲 基 四 氢 吡 洛 N-甲 基 四 氢 吡 洛 酯
Na 110-120℃
C
COO N CH3
OH CH3Br C COO N CH3
22
· Br CH3 (50-60%)
第一节 氧原子的酰化反应
2)羧酸酯为酰化剂活性酯的应用
⑴羧酸硫醇酯
Vesley法
CH3COOH + CH3OH 10min CH3COOCH3
11
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
O
例
HO
OH CH3(CH2) 3COOH 100℃
O
C(CH2)3CH3
+ H2O
HO
CH=CH-COOH + CH3OH
BF3/Et2O
CH=CH-COOCH3
COOH
对甲苯磺酸
HO C OH CH3 COOCH2CH3 + N CH3CH2ONa 60-80℃,45min
C OH
COO N CH3
CH3Br
C OH
COO N CH3
· Br ch3 (77%)
21
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
2)羧酸酯为酰化剂
例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成
OH C COOCH3 OH HO + N CH3
2)羧酸酯为酰化剂
例：局麻药丁卡因
C2H5ONa CH3(CH2)3 HN COOCH2CH3 +
HOCH2CH2N(C2H5)2
△
O CH3(CH2)3 NH C O CH2CH2N(C2H5)2 + C2H5OH
20
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
2)羧酸酯为酰化剂
例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
R: R带吸电子基团 利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进 行
5
概 述 催化


酸碱催化
碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的 亲核试剂Nu-，从而加速反应。 酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更 大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。
O
O N C N +R-C-OH
O R-CH-O C
N N H
H+
O R-CH-O 活性酯 C
HN R N H
O C + O C
HN HN
13
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
CH3 COOH + H3CO OH
H2C HO CH CH3
CH3
DCC/Et2O R.T.20min
COO CH OH
O
C
R + H+
+
O
H R'
]
+
O R'' H R C OR''
_ O
碱催化：
_ -R'O [R C OR' OR'' ]
_ RCOOR' + R''O
RCOOR''
18
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
2)羧酸酯为酰化剂
例：
H3 C O OCH3 + C4H9OH
H2SO 4
H3C
O OOC4H9
回流
CH3 C3H7 C CH3 OH +
O C O C O Et3N TEA
CH3 C O OH
H3C N CH 3
DMAF:对 二 甲 氨 基 吡 啶
30
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
3）酸酐为酰化剂
混合酸酐的应用 ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）
O R C O O R C O
2 分类：
根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化
3 意义：药物本身有酰基；合成手段
2
概 述 常用的酰化试剂

常用的酰化试剂
O 羧酸 * C OH O 酸酐 C C O O 酰胺 C NH2 , O C NR2 乙烯酮 CH2=C=O O 酰卤 * 羧酸酯 * O C O R
O C X


例：
R H C O+H
R H C OH
R H 质子溶剂 C O
路易斯酸 C O BH3
C
O
H-O-R
6
第一节 氧原子的酰化反应
O ROH + R' C L R' O C OR + HL
是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应
7
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
NH O
S C (CH2)n O
NH O
S C (CH2)n O
O
C
(CH2)n + N H S
O n=14(88%)
24
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
2)羧酸酯为酰化剂
②羧酸吡啶酯
N CH3
Cl .I
+
RCOOH
O N CH3 O-C-R
OH + HO(CH2)nCOOH I N X CH3 Et3N
一 醇的氧酰化
醇的结构对酰化反应的影响 立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇
R
O
O OH
立体效应
R R
C
C
<
R
C
OH
9
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
催化剂
(1)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,芳磺酸等
O R C OH H+ OH R C OH OH R C OH
H CH2COOH OH H H
R C
IPA
CH2 HO C CH3
O H3C C 产物稳定
n-C4H9 CH2
CH3
n-C4H9 n-C18H37 C COOH + H3C C CH Zn 175℃
2+
n-C18H37 C
COO
C CH3
n-C7H15 n
-
n-C7H15 n-C4H9 COO C18H37-n + O H3C C CH3
Ph3P Ph3P=O Et3N
一 醇的氧酰化
RCOOH + N S S N
2,2-二吡啶二硫化物
RCOOH +
O N S C Cl
O N S C R
RCOCl + N SH
吡啶硫酚
Et3N
2-吡啶硫醇酯
23
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
2)羧酸酯为酰化剂
活性酯的应用 ⑴羧酸硫醇酯
N
S C O (CH2)n OH
O C
② Lewis酸催化
O R C O O
O
R C O
AlCl3
R
C
+ R C OAlCl3
29
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
3）酸酐为酰化剂
③碱催化:
无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂
有机碱：吡啶， Et3N
例
CH3 OH
DMAF
+ Ac2O
CH3 OAc
O C O CH3 C C3H7
H
R
C
O
F3C C O F3C C
OH
O
+ F3C C OH
O
O C R
(CF3CO)2O+RCOOH
F3C C O
+CF3COOH
羧 酸 -三 氟 乙 酸 混 合 酸 酐 的 制 备
31
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
3）酸酐为酰化剂
混合酸酐的应用 ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）
△
(CH2)n I N O CH3 C O
,7.5-8h
n(H2C) C O + N o O CH3
25
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
2)羧酸酯为酰化剂
③羧酸三硝基苯酯
O R C O
O2N NO2
O2 N
O R''OH+ R-C-OH + Cl
O2N O2N NO2
O R-C-OR''
O R C O
CH2-C-CH2CH2OH OH
Ph3P+EtOOC-N+ N-COOEt PhCOOH/THF
CH3CHCH2CH2OCOPh OH 部分选择酰化
15
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
例：
O
CH2OH O O
COOH
DCC/DMAP 25℃
CH2 O C O O I 96%
+
I
16
第一节 氧原子的酰化反应
O2N NO2
难 于 分 离 ,所 以 三 种 物 质 一 起 加 入
26
O2N
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
2)羧酸酯为酰化剂
④羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）
O RCOOH + H3C C CH O CH2=C=O + CH3-C-CH3
制
R'OH O C CH2 CH3
O RCOR'
H
TsOH/PhH △,
O O
10
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
(2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等)
AlCl3 O R C OH AlCl3 O
配位键(增加C的正电性)
R C OH
(3)强酸型离子交换树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法
H2C C C O H2C H2C C O
H2C C C O
+ CH3OH
CH3ONa
H2C C CH2OH
OCH3
O H3CO C
O O C CH3 + CH3OH
CH3ONa 回流
O H3CO C
O OH + H3C C OCH3
-酯交换完成某些特殊的合成
19
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
27
C18H37-OH/H+ △ ,6min
n-C18H37 C
n-C7H15
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
3）酸酐为酰化剂
O O
RCOOCOR
R
C
+
R
C
O
H
28
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
O
3）酸酐为酰化剂
① H+ 催化
R C O R C O R C O O
H
R
C
O OH R C OH + R
H2C
CH3
酰化能力弱，因为可形成分子内氢键 CH3 C H3CO OH OH O
H3CO
14
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）
O N COOEt N COOEt + Ph P 3 O ROOH O O RCHOO EtO-C-N-N-C-OEt PPh3 R1 R2 R3 C O RCOO 叔醇 构型反转 PPh3 R2 R1 R3 C EtO-C-NH-N-C-OEt Ph3P OH
1) 羧酸为酰化剂
R'COOR + H2O R-OH + R'COOH 提高收率: (1)增加反应物浓度
(2)不断蒸出反应产物之一 (3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4，无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O， DCC。） 加快反应速率:(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能)
8
第一节 氧原子的酰化反应
3
概 述 酰化机理
酰化机理：加成-消除机理
R 加成 R C L
Nu
O
C O + HNu
消除
R L
C O + HL
L
(L=OH、 OR、 OCOR、 X、 NH2等 ）
4
概 述
酰化机理：加成-消除机理
在消除阶段 反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。 RCOCI＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2 ＞RCONR2′
O
SO2
+
R'SO2OH
③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐 Cl
Cl O Cl Cl
O
Cl Cl
COCl
+ RCOOH
C O
C R
33
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的氧酰化
3）酸酐为酰化剂
混合酸酐的应用 其它
O 其它: Cl C O Cl C O EtO C OEt 碳酸酯 OEt Cl O O
RCOOH
一 醇的氧酰化
例：镇痛药盐酸呱替啶的合成
CH3OH/C6H6/△ HCl(gas) COOH
H3C N
H3C N COOC2H5 · HCl
例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成
O2N
HOCH2CH2N(C2H5)2/ 二甲苯
COOH
HCl(gas)
O2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
Fe/HCl 45℃,2h
第三章
酰化反应
Chapter Third
Acylation Reaction
概 述
1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应
R
O R C L + 酰化剂 Nu-H 被酰化物 R O C Nu + HL
O C
L: X, OCOR, OH, OR', NHR Nu: R'O(O), R''NH(N), Ar(C)
R
C O
C Cl
34
第一节 氧原子的酰化反应
例
(CF3CO)2O H2N CH2OH
+ CH3CH2COOH
H2N
CH2OCOCH2CH3
73%
COOH
CH3
+
H3C C CH3
OH
(CF3CO)2O
COOBu-t
32
第一节 氧原子的酰化反应
一 醇的来自百度文库酰化
3）酸酐为酰化剂
混合酸酐的应用 ②羧酸-磺酸混合酸酐
O RCOOH + R'SO2Cl RCOCl + R'SO2Cl R R' C O R C