第一章 多囊卵巢综合征-乔杰

第一章多囊卵巢综合征

李蓉乔杰

一、概述

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是育龄妇女最常见的内分泌及代谢紊乱性疾病之一，也是引起育龄女性继发性闭经和无排卵性不孕的主要原因。该综合征在1935年由Stein和Leventhal提出，以肥胖、多毛、不孕和卵巢囊性增大为主要临床表现，定名为Stein-Leventhal综合征。80年代后，随着阴道超声的广泛应用，PCOS的无创性诊断方法普及，这一疾病诊断效率大大提高，另外，研究发现PCOS异常的激素环境，发现胰岛素抵抗、高胰岛素血症等代谢相关疾病易感，这使PCOS患者2型糖尿病(diabetes mellitus, T2DM)（非胰岛素依赖型）、高血脂、心血管疾病、代谢综合征、睡眠窒息、妊娠期糖尿病和子宫内膜癌等高发；另外，PCOS妇女心理障碍的患病率增加、心理问题较多，但目前还不清楚，疾病本身或它的表现，如肥胖、多毛、月经不调、不孕不育，增加心理问题发病率。因此，严重危害女性身心健康，PCOS成为全球研究者关注的热点问题，PCOS不仅涉及妇科内分泌的范畴，也受到内分泌科、皮科、儿科范畴。

二、流行病学特点

PCOS患病率与PCOS的诊断标准密切相关，随人种不同也不相同，高加索白种人患病率在8-10%，黑种人在7-8%，我国的患病率为7%。因此，生育年龄妇女中，PCOS的患病率约为6-10%。

PCOS临床表现高度异质性，没有一种临床表现出现于所有患者。一些月经稀发的妇女随着年龄增长月经周期趋向正常，的高雄激素症的主要临床表现为多毛，但多毛程度受种族和年龄的影响较大，缺乏统一的诊断标准。中国全国性流行病调查结果显示mFG评分大于4分即可以诊断多毛，性毛主要分布在上唇、下腹和大腿内侧。PCOS妇女中肥胖的发生率与国家和种族有关，占PCOS患者的30-60%，主要表现为向心性肥胖（腹型）。糖耐量受损和2型糖尿病是PCOS超重病人的主要并发症。有文献报道PCOS患者2型糖尿病的发病风险增加5-10倍，同时糖耐量受损(impaired glucose intolerance, IGT)的风险也增加，PCOS妇女IGT

的患病率为31%-35%，2型糖尿病的患病率为7.5%-10%。高甘油三脂血症、低密度胆固醇脂蛋白浓度增高和高密度胆固醇脂蛋白降低在PCOS患者中非常常见，特别是肥胖的PCOS患者。纤溶酶原激活抑制因子-1可能也增高，这提示一种慢性炎症存在的可能。

内分泌改变方面，PCOS患者血清FSH多正常，而LH水平升高，占PCOS患者的30-50%。LH水平升高不构成PCOS患者的亚群，所以不需要将LH升高纳入PCOS的诊断标准中。另外，胰岛素抵抗与PCOS直接相关，即使是体重正常的PCOS患者也有一定程度的高胰岛素血症和餐后血糖异常或糖耐量受损，有50-70%的PCOS患者存在胰岛素抵抗，说明胰岛素抵抗与PCOS患者生殖功能异常关系密切。

三、病因学研究

目前对于PCOS病因学研究有非遗传理论和遗传理论两种。PCOS呈家族群居现象，家族性排卵功能障碍和卵巢多囊样改变提示该病存在遗传基础。高雄激素血症和（或）高胰岛素血症可能是PCOS家族成员同样患病的遗传特征，胰岛素促进卵巢雄激素生成作用亦受遗传因素或遗传易感性影响。稀发排卵、高雄激素血症和卵巢多囊样改变的家族成员中女性发生高胰岛素血症和男性过早脱发的患病率增高。而另一些研究则认为孕期子宫内激素环境影响成年后个体的内分泌状态，孕期暴露于高浓度雄激素环境下，如母亲PCOS史、母亲为先天性肾上腺皮质增生症高雄激素控制不良等，青春期后易发生排卵功能障碍。

四、病理生理特点

PCOS相关病理生理机制研究众多，但目前尚无定论，主要病理生理变化包括以下几方面：

1.高雄激素血症：女性体内的雄激素主要由卵巢和肾上腺合成，雄激素合成的限速步骤包括孕烯醇酮和孕酮各自转换成17-羟孕烯醇酮和17-羟孕酮，P450c17α-羟化酶活性增强，导致了PCOS患者中升高的雄激素水平和功能性的高雄激素血症。PCOS患者增高的LH刺激卵泡膜细胞17α羟化酶的活性，致使雄激素产生增多。部分PCOS患者还伴有血清DHEA、DHEA-S水平升高，说明

其肾上腺分泌雄激素的增多。另外，PCOS患者的高胰岛素血症及胰岛素抵抗状态也可引起高雄激素血症。

2.高胰岛素血症：与正常妇女相比，肥胖和非肥胖的PCOS患者有不同程度的胰岛素抵抗和代偿性的高胰岛素血症。增高的胰岛素促进垂体LH释放，并可直接增强卵巢卵泡膜细胞17α-羟化酶作用，致雄激素合成增多；胰岛素（INS）及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）也能促进LH刺激卵巢卵泡膜细胞雄激素的合成，同时还抑制肝脏合成性腺激素结合球蛋白（SHBG），使游离睾酮升高。高胰岛素血症通过INS受体直接作用于卵巢的卵泡膜细胞加速细胞内孕酮转化为17α-羟孕酮及后者进一步转化为雄烯二酮及睾酮的过程，高浓度INS可促进PCOS患者卵巢间质细胞合成IGF-1，使雄激素合成明显增加，高浓度INS刺激垂体上INS及IGF-1受体，增强垂体LH释放，从而间接升高血雄激素，高INS 血症抑制肝脏合成性激素结合球蛋白（SHBG），导致游离睾酮（FT）水平升高，使雄激素利用度增加。INS/IGF系统刺激P450c17mRNA在卵巢和肾上腺的表达和活性，从而促进雄激素的合成。在卵巢水平IGF-1的作用使协同LH进一步促进雄激素的合成和分泌，同时IGF-1和IGF-2可诱导细胞色素P450、20、22裂解酶和羟化酶功能活化，在卵泡膜细胞内增强P450c17α酶的作用，从而导致雄激素水平升高。胰岛素可通过调节IGFBPS浓度调节IGFS水平，高胰岛素血症使肝IGFBP-1产生减少，从而使IGF-1利用度增加，血循环及卵巢局部IGF-2水平升高刺激雄激素合成及分泌，同时IGF-1协同INS抑制肝脏合成SHBG，使血游离睾酮水平升高。另外，INS参与PCOS无菌性炎症反应，在PCOS发病中起到重要作用。

3.与慢性炎症相关性：研究发现PCOS患者血清中炎症因子IL1ra、TNFα、US-CRP明显升高，提示慢性亚临床炎症可能与PCOS发病相关。另外，PCOS 胰岛素抵抗组及非胰岛素抵抗组血清IL18、IL1β水平明显高于对照组，PCOS 组血清IL18、IL1β水平与BMI、Homa-IR及T呈正相关，说明炎症因子IL18、IL1β在PCOS患者血清中明显升高，并且在胰岛素抵抗和肥胖的PCOS患者中升高更加明显，慢性炎症可能参与PCOS的发病，并且与胰岛素抵抗及肥胖有关，并参与了PCOS患者的心血管疾病的发生。