中药对生殖系统毒性研究现状

垂体
3
周
LH FSH
睾丸
精 子 发 生
初级精母细胞 2n 减数分裂
2
次级精母细胞 n 周
附睾 ABP,雌激素
受精
调节雄激素含量
精细胞 n 精细胞转变成成熟精子的过程精 精细胞转变成成熟精子的过程精 子生成或精子发生 子生成或精子发生 (spermatogenesis) (spermatogenesis)
孕；
• 穿心莲具有抗精子生成及雄性特征的作用。 • 鹿含草也有抗早孕作用，可引起子宫、卵巢 萎缩。 • 乌梅有较强的杀精子作用
中药化学成分对生殖系统的影响
二 氢 青 蒿 素
二氢青蒿素与青蒿琥酯对小鼠、金黄地
鼠、豚鼠及家兔均有抗孕作用；
二氢青蒿素对胚胎有较高的选择性，引
起胚胎坏死的剂量对于母体子宫、卵
历史的教训
• 1968年日本多氯联苯污染米糠油事件，孕 妇出现死产、早产、“油症儿” • 1961~1970年美国在越战中使用落叶剂2,4,5T（含TCDD），孕妇流产、产下小头和 Down’s综合征畸形儿 • 1966~1972年美国孕妇服用己烯雌酚（ diethylstilbestrol，DES），300多少女发生 阴道癌
麻木，并伴有多饮多尿软瘫等症状。
艾叶
白牡丹
• 斑蝥（斑蝥素）可使性器官兴奋现象如阴
茎勃起，子宫收缩或出血，孕妇流产。
• 朱砂可致妇女月经障碍。
• 升麻可致阴茎异常勃起。
雷公藤（二萜类生 物碱、三萜苷类） 对男性常表现为精
子数量显著减少，
活动力下降，畸形
率增加；女性表现
为月经紊乱、经量 减少或闭经。
外源化学物对生殖发育的影响
干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用， 发生间接的影响。
神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下丘
脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条途径 作用于生殖发育过程 。
对生殖发育损害作用的特点
生殖发育过程较机体其他系统更为敏感
巢和一般健康状况无明显损害。
生物碱类成分能在体内产生很强的雌激素活
性，干扰同源性雌激素和孕激素的比例平
生 物 碱 类
衡，影响宫内膜发育，抑制蜕膜形成，从而
导致妊娠终止；
如雷公藤总生物碱可引起不同程度睾丸生精
细胞的损伤，苦豆子生物碱、苦参碱等中药
成分均具有杀精子或抑制精子生成的作用。
酚酸类的杀精作用主要反映在对
雄性 雄性 生殖 生殖 系统 系统
睾丸 副性腺（精囊、前列腺、尿道球腺或称库 柏氏腺（Cowper‘s腺） 管道系统管道系统由输出小管、附睾（由 附睾头、附睾体、附睾尾组成）、输 精管和射精管组成。 啮齿类动物还有凝固腺和包皮腺两个副性腺
曲细精管(约90%), 管壁为生精上皮
睾 睾 丸 丸
支持细胞或称足 细胞 (supporting cell or Sertoli cell) 生精细胞
中药对生殖系统损伤的临床症状
• 长春花所含长春碱可产生精子形成障碍。
• 洋地黄中的洋地黄毒苷长期应用可产生雌
激素样作用，如男性乳房发育。
• 孕妇多服商陆（商陆毒素）或芦荟（芦荟
苷）或川乌可引起流产。
• 孕妇误服白牡丹能引起流产。
• 艾叶可致孕妇发生子宫出血及流产。 • 棉花酚可致孕产期及哺乳期妇女肢体严重
生殖道的损害: 影响运送卵子/受精/受精卵发育
常见生殖损害的表现
性欲和性交能力 ,受孕力 ,月经紊乱,闭经,异常的妊娠结局(流产、早产 和死产,子代发育异常,低出生体重,围产期死亡等 )
生殖毒作用的机理
化学活性细胞毒性、致癌或致突变性 直接作用 生殖毒物 作用方式 间接作用 通过酶的修饰作用, 改变内分泌 受体机理 生殖毒作用 的机理 结构与内源性分子的相似性
中药对生殖系统毒性研究现状
安徽中医药大学第一附属医院 李伟莉
生殖和发育功能障碍是严重影响人体健康的主要 公共卫生问题之一。 自发流产率可达全部妊娠中的50% 着床后的自发流产率为32%～34%
活产婴儿的主要出生缺陷发生率为3%～4%
学龄儿童发育障碍率大约为12%～14%。
基本概念
生殖毒性： 生殖毒性是指外源化学物对生殖细 胞发生、卵细胞受精、胚胎和胎儿形 成与发育、妊娠、分娩和哺乳过程的 损害作用。
3. leydig细胞 产生的睾酮对Sertoli细胞的功能及性欲和副性腺功能 的完整性是非常重要的。
4. 附睾 附睾是某些生殖毒物的潜在靶
5. 输精管和精囊腺
外源化学物对雄性生殖系统的毒作用及其表现
直接损伤睾丸中的细胞群
对睾丸的 毒性
继发性的影响 精子发生 改变下丘脑－ 垂体功能 直接影响睾丸 细胞功能
对精子发生的有害作用 精子生成障碍 Ledig cell 功能异常, 有关激素合成或 作用发生改变 性欲异常, 阳痿及丧失生育能力 引起生殖细胞突变, 造成可遗传损害
• 雌性生殖系统
• 外源化学物对雌性生殖系统的毒作用靶 • 外源化学物对雌性生殖系统的毒作用及其 表现
中枢神经系统
下丘脑 GnRH 黄体细胞 LH 催乳激素 孕激素,松驰素 催产素 卵泡膜细胞 LH 雄激素 芳香化酶 垂体 卵原细胞(休止状态) 2n 有丝分裂(青春期)
中药对生殖系统毒性的实验研究
• 莪术的萜类和倍半萜类、牡丹的丹皮酚有抗早孕
作用。 • 川牛膝有抗早、晚期妊娠作用。 • 蒲黄、冰片、麝香酮等亦有终止妊娠的作用。 • 阿魏的两种脂溶性成分对小鼠有中止妊娠作用。
• 合欢皮（合欢总苷）的抗早 孕作用在于杀伤胚胎滋养层 细胞。 • 土荆皮（土荆皮乙酸）使早
生殖细胞的丢失
2.颗粒细胞
可遗传突变
3.神经内分泌轴 , 卵泡膜细胞, 黄体细胞
外源化学物对雌性生殖系统的毒作用及其表现
对下丘脑－垂体系统的损害: 闭经/动情抑制,受孕力降低 卵母细胞数 /突变 生长卵泡和成熟卵泡 排卵抑制,受孕力 卵巢功能提前衰退 干扰卵巢内分泌 影响受精/着床/胚胎发育
对卵巢的损害
马丁· 施奈德斯是荷兰第一个“反应停儿童”。 在 年纪很小的时候，他就已学着以残疾之身生活下 去，并逐渐掌握了一系列技能，包括弹奏电风 琴。
美国的一个反应停受害女孩，已经学会用她仅有 的一只手绘画。
浙江某药厂一女工产后100天的女孩，她只有一 个半手指。
• 雄性生殖系统
• 外源化学物对雄性生殖系统的毒作用靶 • 外源化学物对雄性生殖系统的毒作用及其 表现
外源化学物对生殖发育过程影响的范围较
为广泛和深远
历史的教训
1950年美国霍普金斯大学医院发现，怀孕期间服 用黄体酮，先后有600多名女婴出现生殖器男性化
畸形 。
1956年用于治疗妊娠反应的反应停，1961年后出
现近万例短肢畸形儿(海豹畸形)。 二恶英(TCDD)造成的大面积污染及其与人群生殖 危害的关系至今仍不清楚 。
3
周
LH FSH
卵巢
卵 子 发 生
初级卵母细胞 2n 减数分裂 次级卵母细胞 n 减数分裂 卵细胞 n
1
天
颗粒细 胞
2
/
雌激素
成熟卵子
雌性生殖系统
性成熟 生长发育
配子释放
新生儿适应 配子发生
受精
合子转运 分娩
胎儿生长
着床
胚胎发生
女性生殖循环
外源化学物对雌性生殖系Leabharlann Baidu的毒作用靶
1.生殖细胞 所有卵母细胞在雌(女)性出生前就已存在，如果破坏了就没有额外 的配子可补偿； 对生殖细胞的亚致死损伤，如果不能修复将存在于该个体的生命周 期，在理论上这将影响该个体今后的生殖后果。 一般而言，越年轻的动物配子对辐射引起的死亡越敏感 最敏感的阶段是卵原细胞的有丝分裂期
酚 酸 类
精母细胞的毒性上。我国首先研
制成功的男性抗生育药——棉酚
就是一种多酚性化合物，主要抑
制精子和产生精子细胞的乳酸脱
氢酶 Ｘ（ＬＤＨ－Ｘ）。
皂苷类的杀精子机理是通过
皂 苷 类
干扰精子细胞生物代谢酶 系的释放，抑制各级生精 细胞的活性达到杀精子的
目的。
中药对生殖系统毒性的古代记载
• 古代医药家很早就对妊娠禁忌药有所认识
，东汉《神农本草经》即有堕胎药的记载
。 • 历代本草均把部分虫类中药列为妊娠禁忌 的范畴，并列入许多妊娠禁忌药歌诀中。
• 明代李时珍总结为四十余种有代表性的禁忌药 物，阐明了孕妇禁用的观点，并著有流传至今的 “妊娠禁忌歌”。 • 清代王孟英在李时珍禁忌用药的基础上增加至一 百余种，现分类中主要是“妊娠禁忌歌”中的药 物。将其分为禁用(剧毒)类，慎用(有毒)类，能用 (无毒)类。
代谢为直接作用的毒物
以类似内源性生殖激素的形式通 过膜或细胞受体起作用
通过改变由下丘脑或垂体前叶腺 合成和释放的激素
下丘脑－垂 体机理
类固醇生成 的抑制
酶的抑制
中医药对人类生殖系统疾病的治疗及保 健作用的认识已有数千年的历史，中医药 在防治生殖系统疾病及保胎方面成绩显 著。 但随着人们对中药毒副作用的逐步认 • 识，中药的生殖毒性引起了更多的关注。 •
孕鼠子宫血流量减少是造成
胚胎死亡的重要原因。 • 芫花、甘遂可增加子宫收缩 使胎盘剥脱而终止妊娠。
• 白僵蚕能显著降低雌鼠的 卵巢、子宫重量及妊娠 率； • 全蝎可使怀孕率降低、致
畸率升高。
• 蜈蚣可使小白鼠怀孕率降 低、致畸率升高。 • 斑蝥能显著降低怀孕率， 提高畸胎率。
• 紫草有抗垂体促性腺激素样作用，可用于避
间质组织
间质细胞(Leydig cell) 供血血管 其它细胞
中枢神经系统 精子形成或精子分化 精子形成或精子分化 (spermiogenesis) (spermiogenesis) 精原细胞(休止状态) 2n 有丝分裂(青春期)
下丘脑
GnRH
Leydig cell LH
睾酮 Sertoli cell FSH
雄性生殖系统
3
周
外源化学物对雄性生殖系统的毒作用靶
1.生殖细胞
由于只要存在干细胞，生精上皮就可以再生。损伤的意 量限定的雌性卵母细胞的意义要小。 单个干细胞基因组中产生的异常性可在配子中被永存。 所有干细胞的破坏相当于女性所有卵母细胞的破坏，将 性不育。 产生永久 义比对数
生殖细胞丢失
可遗传突变
2. Sertoli细胞 在维持和调控精子生成中起多重作用，是很多睾丸 毒物的靶。