风口浪尖上的人工胶体羟乙基淀粉-林洪远
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None of the data would change the current resuscitation strategy advocated by the TCCC Guidelines Research on point-of-wounding treatments should focus on efficacy (i.e.,
对脓毒症复苏的评价更应慎重
• 影响脓毒症或其它重症患者最终预后的因素很多。既然我们已 经认识到，脓毒症预后不是仅靠某一、二颗“魔蛋”能够改善 的，又有什么理由要把数十天后的预后完全归咎于早期的某一、 二种治非决定性的治疗呢？ • 鉴于脓毒症的复杂性，以多因素回归分析评价复苏液体对预后
的影响更客观和具有说服力。
工胶体遗留的巨大空间？答案看来是几乎不可能。 • 所以，只要没有确实证据证明人工胶体复苏是有害的，人工胶体也不 可能退出复苏舞台。
欧洲国家使用胶体的情况
生理盐水复苏安全吗
• 最近，首个在健康人进行的输注生理盐水与平衡液的对比研究 显示：生理盐水可造成肾脏血流灌注损害，并被认为与高氯血 症导致肾血管收缩有关。 （Ann Surg. 2012 Jul;256:18-24）
北欧六国的6S研究
• 6S研究是2009年在北欧六个国 家展开的RCT研究，目的是评
估6% Tetraspan (130/0.42) 与林 格氏液复苏对严重脓毒症病死 率和肾功能损害的影响。 • 26个ICU参与，798例严重脓毒
症或脓毒性休克患者被纳入。 • 评价指标：60天病死率及肾衰 发生率（透析依赖）
• 总之，HES组出现的对RRT高依赖在也缺乏药物造成肾损伤的证据。
业界对上述研究的反应
• 6S和CHEST研究在业界引发了巨大的震撼，不啻为2012年度重 症医学界的重大事件之一。 • 迄今为止，尚未见有质疑6S和CHEST研究结论的文章发表，反
而呈现普遍接受的局面。 • 更有文章基于6S和CHEST研究，指称HES为脓毒症的杀手。
N Engl J Med 2012. DOI: 10.1056/NEJMoa1 204242
6S 研究结果与结论
• 90天病死率：HES组51%，林格氏液组43%，RR=1.17; P =0.03 • 90天内接受肾替代治疗：HES组22%，林格氏液组16%，RR=1.35 （p=0.04） • 肾替代治疗与非肾替代治疗病例的病死率：90天为61% vs 44% p ＜ 0.001） • 结论：6%HES130/0.42
脓毒症急性肾衰涉嫌风险的分析
• 本研究为2006年法国南部地区医院15个ICU参与的改善严重脓毒症 和脓毒性休克治疗研究项目（Sepsi d’Oc study）的一部分， 此研 究结果已于2010年发表（降低总病死率13%）。 • 对338例无肾损害病史且入ICU后24小时内给予HES（130/0.4）/晶 体/HES+晶体复苏的严重脓毒症或脓毒性休克患者进行多变量回归 分析，以确定输液种类及其它因素与肾衰发生的关系。 • 结果：急性肾衰发生率33% (117例): 年龄、性别、使用升压药、
风口浪尖上的羟乙基淀粉
新HES是脓毒症杀手吗？
解放军总医院一附院 林洪远
寒流来袭 贺斯处在风口浪尖
• 新型HES（130/0.4）是当前液体复苏中最常用的人工胶体。 • 由于分子量较小，取代级较低，因此新型HES被认为较老HES更
容易被降解和经肾脏清除，是当前较理想和安全的人工胶体， 但这种看法尚存在较大的争议。 • 自2012年以来，新HES遭遇到前所未有的挑战，两项较大的RCT 临床研究得出对新HES极其不利的结论，一场旷日持久的争论 似乎被划上了句号。因此，对它们进行较深入分析很有必要。
The Cochrane Library. 2011, Issue 11
关于胶体复苏的荟萃分析
• 2012年Cochrane提出荟萃分析报告，就晶/胶体液复苏对预后 的影响进行了总结。 • 结果：没有证据显示任何一种胶体在预后上较晶体具有优势
* 白蛋白 RR=1.01 * 羟乙基淀粉 RR=1.10
* 改良明胶 RR=0.91 * 右旋糖酐 RR=1.24
The Cochrane Library. 2012, Issue 11
为什么对胶体难以割舍
• 尽管从循证医学医学角度看，胶体复苏在预后上对晶体并不占据优势， 但无论欧洲共识还是SSC指南都不敢轻易放弃胶体，说明它们对所谓 的循证医学也是有倾向性和选择性的。 • • • 人们对胶体的执着源于对胶体复苏的信赖：快速、持久、液体负荷量 少，并相信这些作用是有益的。 这个认识注定了：只要没有确实证据证明胶体复苏是有害的，胶体就 不可能退出复苏舞台。 但如果胶体只能使用白蛋白而排斥人工胶体，那么白蛋白能否填补人
与血浆及其它平衡胶体液的比较
该如何对复苏液体进行评价
• 对复苏液体优劣的研究和评价应该回归复苏的本身，而不应扩大 到方方面面。 • 对此，美国学者对使用HES在战伤休克复苏的态度值得借鉴。 • 2006年，美国将早期HES产品 Hextend 作为惟一推荐的复苏液体 列入美国战伤救治策略（TCCC）指南。当2010年数十位重审专家 被问及到，是否需要修改此推荐时，他们的回答是：
关于白蛋白复苏的荟萃分析
• 2011年Cochrane提出荟萃分析报告，对不同原因导致的低容 量血症和低蛋白血症使用白蛋白的预后与生理盐水或其它晶 体进行了比较。 • 结果：仅就预后而言，并没有证据支持复苏中使用白蛋白，
甚至没有证据支持使用胶体 * 低容量血症 RR=1.02
* 烧伤低容量血症 RR=2.93 * 烧伤低蛋白血症 RR=1.26 * 使用白蛋白 总RR=1.06
（JAMA. 2012;308:1566-72）
更新的HES产品已经上市
• 鉴于高氯的不良作用，最新的羟乙基淀粉产品“万衡”已被推出。
• 万衡把万汶中的羟乙基淀粉载体用醋酸林格氏液替代生理盐水， 是万汶的替代产品。
• 万衡是目前羟乙基淀粉产品中载体液最接近正常血浆的制剂，并 作了积极改良： * 以醋酸盐取代乳酸盐作碱性缓冲剂能够被直接氧化和利用； * 不加入钙离子以避免与某些药物的不相容性，但可以根据需要 另外添加。 • 可以推测，万衡上市后将会引发新一轮的对照研究潮。看来，复 苏中的晶胶体之争还远未结束。
• • 国际上有重大影响力的学术组织对待新HES的态度与业界舆论趋于一 致，只是看来稍隐晦或稳健些。 欧洲重症医学会2012共识： * 在严重脓毒症和具有AKI风险的其它ICU患者，使用130/0.4HES应依 循研究证据而不是临床常规实践（2C）; 考虑到该共识发表时6S研究已经完成但尚未发表，可以推测上述表 述实际是为6S研究预热。 • SSC严重脓毒症治疗指南（2012）
* 羟乙基淀粉与明胶仍在研究中，暂不作评价。
脓毒症液体复苏用什么
• 欧洲重症医学会2012共识： • 在10项推荐中，多达9项是“不可以”，仅有1项“可以”： 白蛋白可以被纳入复苏液体中（2B）
• SSC严重脓毒症治疗指南（2012）
• 强烈推荐以晶体液，如生理盐水,1L以上作为开始复苏的液 （1C），开始的4-6小时的入量最少为30ml/kg • 弱推荐使用白蛋白联合晶体（2B） • 证据支持以上推荐吗？
用于严重脓毒症复苏 90天死亡和发生肾衰
竭的风险明显高于林 格氏液。
澳新的CHEST研究
• 新近完成和报告的一项评价万汶 vs 生理盐水复苏对预后影响的 RCT研究。
7000例患者被纳入 主要评估指标：90天病死率 次要评估指标：AKI发生率 RRT使用率 • 结果： * 90天病死率: 18% vs 17%， RR=1.06，p=0.26 * 肾衰率：10.4 % vs 9.2%, RR=1.12, P=0.12 * RRT: 7.0% VS 5.8% (P=0.04)
Hydroxyethyl starches kill people with severe sepsis; use crystalloid instead (RCT, NEJM)
• 上述局面反映了国际重症医学界的浮躁心理，在既往对待其它
研究中已经不止一次出现，令人感到困惑和遗憾。
且看重要学术组织如何表态
的客观指标指导。这种选择病例的方式难以保证病例选择和实 施复苏治疗的准确性。 • 6S研究覆盖了60天的病程，用于复苏的6% Tetraspan和林格氏 液用量均值均仅为3000ml (1507 – 5100 vs. 2000 - 5750)，使人难 以想象这是一组严重脓毒症并且脓毒性休克高达84%的病人。
在致命的缺陷，不排除在错误的病例进行了错误的治疗。 • 结论： 由于6S研究的设计及实施存在致命的缺陷，不足为训。
解析CHEST研究
• • 为迄今最大的HES与生理盐水复苏的RCT研究，拥有难以企及的权重。 该研究的主要评价指标，即90天病死率两组没有差异，说明新HES对 预后并不比生理盐水不安全，不同病种的亚组分析也获得同样结果。
•
•
尽管人们不知道这些病例在60天当中发生了什么情况及是否有真实 的复苏需要，但有一点是清楚的：患者入选时的血流动力学和氧代谢 指标全部在正常范围，并不存在任何低容量血症和需要复苏的证据。
基于上述疑问，人们有理由质疑本研究入选病例的准确性和复苏治疗
的合理性。
解析6S研究: 入选病例有液体潴留风险
• 另一项1533例ICU患者（760 vs 773）限制输注生理盐水的研究 (Cl- from 694 to 496 mmol/ patient) 显示： * 血肌酐水平：22.6 μmol/L vs 14.8 μmol/L （P = .03） * 急性肾损伤：14% vs 8.4% （P <.001） * RRT 使用率：10% vs 6.3% （P = .005）
• 纳入该项研究的病例有三成以上入组前就已经存在急性肾衰。 如果在这些病例不恰当地进行复苏扩容治疗，将导致这些病例 存在极大的液体潴留风险，而使用胶体病例的风险更大。
解析6S研究: 存在致命缺陷不足为训
• 点评： 对不须复苏的患者进行所谓的“复苏”研究，从设计上就是错
误的。对不须复苏且已经存在肾衰的患者使用进行扩容治疗， 尤其使用胶体扩容，势必造成容量超负荷风险，并增加该部分 病例肾替代治疗的依赖。 • 藉此，本研究将HES组不良预后的原因归咎于药物本身证据存
The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org on October 19, 2012.
• • •
解析6S研究: 入选病例有复苏需要吗
• 既然是复苏治疗研究，应首先证明选择的病例是有扩容需要的。 通常要提供以血流动力学指标为基础的复苏和复苏终点资料。 • 但该研究对复苏起点和终点完全由参研者自行判断，没有统一
hemodynamic parameters) and effectiveness (patient Hale Waihona Puke Baidus alive at the next
echelon of care) of early treatment rather than on 30-day survival.
Journal of TRAUMA Injury, Infection, and Critical Care, 70(5),Suppl 2011
• 对于特别关注的肾损害，本研究使用RIFLE进行评价
肾功能障碍的危险
肾损伤
肾衰竭
肾功能丧失
终末期肾病
• 次要评价指标之一的“肾衰发生率”在两组也无差异，说明使用 HES对肾脏也是安全的，而且在较轻的两个级别：肾风险（RIFLE-R） 和肾损伤（RIFLE-I）, HES甚至优于生理盐水。 • 这样，HES组高比例使用RRT的原因就很难归咎于HES造成肾损害。 • 考虑到目前RRT治疗不仅限于肾衰，不排除本研究中，RRT被用在 了急性肾衰以外其它目的治疗，但报告没有就此提供相关资料。
病情严重度等为独立高危因素，而与复苏液体种类无关。 • 结论：在脓毒症使用HES复苏没有发生肾衰的风险。
对脓毒症复苏的评价更应慎重
• 影响脓毒症或其它重症患者最终预后的因素很多。既然我们已 经认识到，脓毒症预后不是仅靠某一、二颗“魔蛋”能够改善 的，又有什么理由要把数十天后的预后完全归咎于早期的某一、 二种治非决定性的治疗呢？ • 鉴于脓毒症的复杂性，以多因素回归分析评价复苏液体对预后
的影响更客观和具有说服力。
工胶体遗留的巨大空间？答案看来是几乎不可能。 • 所以，只要没有确实证据证明人工胶体复苏是有害的，人工胶体也不 可能退出复苏舞台。
欧洲国家使用胶体的情况
生理盐水复苏安全吗
• 最近，首个在健康人进行的输注生理盐水与平衡液的对比研究 显示：生理盐水可造成肾脏血流灌注损害，并被认为与高氯血 症导致肾血管收缩有关。 （Ann Surg. 2012 Jul;256:18-24）
北欧六国的6S研究
• 6S研究是2009年在北欧六个国 家展开的RCT研究，目的是评
估6% Tetraspan (130/0.42) 与林 格氏液复苏对严重脓毒症病死 率和肾功能损害的影响。 • 26个ICU参与，798例严重脓毒
症或脓毒性休克患者被纳入。 • 评价指标：60天病死率及肾衰 发生率（透析依赖）
• 总之，HES组出现的对RRT高依赖在也缺乏药物造成肾损伤的证据。
业界对上述研究的反应
• 6S和CHEST研究在业界引发了巨大的震撼，不啻为2012年度重 症医学界的重大事件之一。 • 迄今为止，尚未见有质疑6S和CHEST研究结论的文章发表，反
而呈现普遍接受的局面。 • 更有文章基于6S和CHEST研究，指称HES为脓毒症的杀手。
N Engl J Med 2012. DOI: 10.1056/NEJMoa1 204242
6S 研究结果与结论
• 90天病死率：HES组51%，林格氏液组43%，RR=1.17; P =0.03 • 90天内接受肾替代治疗：HES组22%，林格氏液组16%，RR=1.35 （p=0.04） • 肾替代治疗与非肾替代治疗病例的病死率：90天为61% vs 44% p ＜ 0.001） • 结论：6%HES130/0.42
脓毒症急性肾衰涉嫌风险的分析
• 本研究为2006年法国南部地区医院15个ICU参与的改善严重脓毒症 和脓毒性休克治疗研究项目（Sepsi d’Oc study）的一部分， 此研 究结果已于2010年发表（降低总病死率13%）。 • 对338例无肾损害病史且入ICU后24小时内给予HES（130/0.4）/晶 体/HES+晶体复苏的严重脓毒症或脓毒性休克患者进行多变量回归 分析，以确定输液种类及其它因素与肾衰发生的关系。 • 结果：急性肾衰发生率33% (117例): 年龄、性别、使用升压药、
风口浪尖上的羟乙基淀粉
新HES是脓毒症杀手吗？
解放军总医院一附院 林洪远
寒流来袭 贺斯处在风口浪尖
• 新型HES（130/0.4）是当前液体复苏中最常用的人工胶体。 • 由于分子量较小，取代级较低，因此新型HES被认为较老HES更
容易被降解和经肾脏清除，是当前较理想和安全的人工胶体， 但这种看法尚存在较大的争议。 • 自2012年以来，新HES遭遇到前所未有的挑战，两项较大的RCT 临床研究得出对新HES极其不利的结论，一场旷日持久的争论 似乎被划上了句号。因此，对它们进行较深入分析很有必要。
The Cochrane Library. 2011, Issue 11
关于胶体复苏的荟萃分析
• 2012年Cochrane提出荟萃分析报告，就晶/胶体液复苏对预后 的影响进行了总结。 • 结果：没有证据显示任何一种胶体在预后上较晶体具有优势
* 白蛋白 RR=1.01 * 羟乙基淀粉 RR=1.10
* 改良明胶 RR=0.91 * 右旋糖酐 RR=1.24
The Cochrane Library. 2012, Issue 11
为什么对胶体难以割舍
• 尽管从循证医学医学角度看，胶体复苏在预后上对晶体并不占据优势， 但无论欧洲共识还是SSC指南都不敢轻易放弃胶体，说明它们对所谓 的循证医学也是有倾向性和选择性的。 • • • 人们对胶体的执着源于对胶体复苏的信赖：快速、持久、液体负荷量 少，并相信这些作用是有益的。 这个认识注定了：只要没有确实证据证明胶体复苏是有害的，胶体就 不可能退出复苏舞台。 但如果胶体只能使用白蛋白而排斥人工胶体，那么白蛋白能否填补人
与血浆及其它平衡胶体液的比较
该如何对复苏液体进行评价
• 对复苏液体优劣的研究和评价应该回归复苏的本身，而不应扩大 到方方面面。 • 对此，美国学者对使用HES在战伤休克复苏的态度值得借鉴。 • 2006年，美国将早期HES产品 Hextend 作为惟一推荐的复苏液体 列入美国战伤救治策略（TCCC）指南。当2010年数十位重审专家 被问及到，是否需要修改此推荐时，他们的回答是：
关于白蛋白复苏的荟萃分析
• 2011年Cochrane提出荟萃分析报告，对不同原因导致的低容 量血症和低蛋白血症使用白蛋白的预后与生理盐水或其它晶 体进行了比较。 • 结果：仅就预后而言，并没有证据支持复苏中使用白蛋白，
甚至没有证据支持使用胶体 * 低容量血症 RR=1.02
* 烧伤低容量血症 RR=2.93 * 烧伤低蛋白血症 RR=1.26 * 使用白蛋白 总RR=1.06
（JAMA. 2012;308:1566-72）
更新的HES产品已经上市
• 鉴于高氯的不良作用，最新的羟乙基淀粉产品“万衡”已被推出。
• 万衡把万汶中的羟乙基淀粉载体用醋酸林格氏液替代生理盐水， 是万汶的替代产品。
• 万衡是目前羟乙基淀粉产品中载体液最接近正常血浆的制剂，并 作了积极改良： * 以醋酸盐取代乳酸盐作碱性缓冲剂能够被直接氧化和利用； * 不加入钙离子以避免与某些药物的不相容性，但可以根据需要 另外添加。 • 可以推测，万衡上市后将会引发新一轮的对照研究潮。看来，复 苏中的晶胶体之争还远未结束。
• • 国际上有重大影响力的学术组织对待新HES的态度与业界舆论趋于一 致，只是看来稍隐晦或稳健些。 欧洲重症医学会2012共识： * 在严重脓毒症和具有AKI风险的其它ICU患者，使用130/0.4HES应依 循研究证据而不是临床常规实践（2C）; 考虑到该共识发表时6S研究已经完成但尚未发表，可以推测上述表 述实际是为6S研究预热。 • SSC严重脓毒症治疗指南（2012）
* 羟乙基淀粉与明胶仍在研究中，暂不作评价。
脓毒症液体复苏用什么
• 欧洲重症医学会2012共识： • 在10项推荐中，多达9项是“不可以”，仅有1项“可以”： 白蛋白可以被纳入复苏液体中（2B）
• SSC严重脓毒症治疗指南（2012）
• 强烈推荐以晶体液，如生理盐水,1L以上作为开始复苏的液 （1C），开始的4-6小时的入量最少为30ml/kg • 弱推荐使用白蛋白联合晶体（2B） • 证据支持以上推荐吗？
用于严重脓毒症复苏 90天死亡和发生肾衰
竭的风险明显高于林 格氏液。
澳新的CHEST研究
• 新近完成和报告的一项评价万汶 vs 生理盐水复苏对预后影响的 RCT研究。
7000例患者被纳入 主要评估指标：90天病死率 次要评估指标：AKI发生率 RRT使用率 • 结果： * 90天病死率: 18% vs 17%， RR=1.06，p=0.26 * 肾衰率：10.4 % vs 9.2%, RR=1.12, P=0.12 * RRT: 7.0% VS 5.8% (P=0.04)
Hydroxyethyl starches kill people with severe sepsis; use crystalloid instead (RCT, NEJM)
• 上述局面反映了国际重症医学界的浮躁心理，在既往对待其它
研究中已经不止一次出现，令人感到困惑和遗憾。
且看重要学术组织如何表态
的客观指标指导。这种选择病例的方式难以保证病例选择和实 施复苏治疗的准确性。 • 6S研究覆盖了60天的病程，用于复苏的6% Tetraspan和林格氏 液用量均值均仅为3000ml (1507 – 5100 vs. 2000 - 5750)，使人难 以想象这是一组严重脓毒症并且脓毒性休克高达84%的病人。
在致命的缺陷，不排除在错误的病例进行了错误的治疗。 • 结论： 由于6S研究的设计及实施存在致命的缺陷，不足为训。
解析CHEST研究
• • 为迄今最大的HES与生理盐水复苏的RCT研究，拥有难以企及的权重。 该研究的主要评价指标，即90天病死率两组没有差异，说明新HES对 预后并不比生理盐水不安全，不同病种的亚组分析也获得同样结果。
•
•
尽管人们不知道这些病例在60天当中发生了什么情况及是否有真实 的复苏需要，但有一点是清楚的：患者入选时的血流动力学和氧代谢 指标全部在正常范围，并不存在任何低容量血症和需要复苏的证据。
基于上述疑问，人们有理由质疑本研究入选病例的准确性和复苏治疗
的合理性。
解析6S研究: 入选病例有液体潴留风险
• 另一项1533例ICU患者（760 vs 773）限制输注生理盐水的研究 (Cl- from 694 to 496 mmol/ patient) 显示： * 血肌酐水平：22.6 μmol/L vs 14.8 μmol/L （P = .03） * 急性肾损伤：14% vs 8.4% （P <.001） * RRT 使用率：10% vs 6.3% （P = .005）
• 纳入该项研究的病例有三成以上入组前就已经存在急性肾衰。 如果在这些病例不恰当地进行复苏扩容治疗，将导致这些病例 存在极大的液体潴留风险，而使用胶体病例的风险更大。
解析6S研究: 存在致命缺陷不足为训
• 点评： 对不须复苏的患者进行所谓的“复苏”研究，从设计上就是错
误的。对不须复苏且已经存在肾衰的患者使用进行扩容治疗， 尤其使用胶体扩容，势必造成容量超负荷风险，并增加该部分 病例肾替代治疗的依赖。 • 藉此，本研究将HES组不良预后的原因归咎于药物本身证据存
The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org on October 19, 2012.
• • •
解析6S研究: 入选病例有复苏需要吗
• 既然是复苏治疗研究，应首先证明选择的病例是有扩容需要的。 通常要提供以血流动力学指标为基础的复苏和复苏终点资料。 • 但该研究对复苏起点和终点完全由参研者自行判断，没有统一
hemodynamic parameters) and effectiveness (patient Hale Waihona Puke Baidus alive at the next
echelon of care) of early treatment rather than on 30-day survival.
Journal of TRAUMA Injury, Infection, and Critical Care, 70(5),Suppl 2011
• 对于特别关注的肾损害，本研究使用RIFLE进行评价
肾功能障碍的危险
肾损伤
肾衰竭
肾功能丧失
终末期肾病
• 次要评价指标之一的“肾衰发生率”在两组也无差异，说明使用 HES对肾脏也是安全的，而且在较轻的两个级别：肾风险（RIFLE-R） 和肾损伤（RIFLE-I）, HES甚至优于生理盐水。 • 这样，HES组高比例使用RRT的原因就很难归咎于HES造成肾损害。 • 考虑到目前RRT治疗不仅限于肾衰，不排除本研究中，RRT被用在 了急性肾衰以外其它目的治疗，但报告没有就此提供相关资料。
病情严重度等为独立高危因素，而与复苏液体种类无关。 • 结论：在脓毒症使用HES复苏没有发生肾衰的风险。