恶性转化与肝癌诊断的特异性标志物

８５．７％ｎ尿中ＴＧＦ
Ｄ ｌ水平与ＨＣＣ显著相关。对ＡＦＰ阴
性或低水平Ｈ Ｃ Ｃ的诊断有较高价值。 ２．肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）Ｑ／核因子（ＮＦ）一＇ｃＢ过表 达：在肝细胞发生恶性转化过程中，ＴＮＦ ａ／ＮＦ一１ｃ Ｂ信号 通路活化起桥梁作用。肝炎病毒感染或病毒复制时，单核细 胞和巨噬细胞产生ＴＮＦ ａ，它以三聚体形式发挥信号传导 功能，并与ＴＮＦ受体（ＴＮＦＲ）结合发生多聚化等。当受到 等信号刺激时ＴＮＦ ｃ【与ＴＮＦＲ结合，由激酶ＲＩＰ将信号传 递给ⅨＫ（Ｉ ｌｃＢ ｋｉｎａ鸵）。Ⅱ（Ｋ使Ｉ
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作者单源自文库：２２６００ｌ江苏省南通市，南通大学附属医院临床医学
研究中心
通信作者：姚登福，Ｅｍａｉｌ：ｙａｏｄｆ＠ａｈｎｍｃ．咖
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中华肝脏病杂志２０１１年４月第１９卷第４期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ。Ａｐｒｉｌ ２０１ｌ，Ｖ０１．１９，Ｎｏ．４
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ｍＲＮＡ阳性率分别为ｌｏｏ％、４６．２％和５３．３％ＩⅢ期肝癌为 ８３．３％，高于Ｉ期和Ⅱ期肝癌，ＴＧＦ Ｄ ｌ蛋白和ｍＲＮＡ可成 为ＨＣＣ早期检测的敏感标志物。血清ＴＧＦ Ｄ １诊断ＨＣＣ的 敏感度为７４．４％’特异度为７７．９％，与ＡＦＰ联合检测阳性率 达９５．５％Ｉ对ＡＦＰ阴性ＨＣＣ及小肝癌的诊断阳性率也可达
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肝癌患者外周血ＩＧＦ一ⅡｍＲＮＡ阳性率为３４．２‰当将ＩＧＦ一
Ⅱ的临界值定为４．１ ｍｇ／ｍｌ时，诊断小肝癌的敏感度为 ６３％，特异度为９０％，提示ＩＧＦ一Ⅱ是小肝癌和ＨＣＣ早期诊 断的敏感血清学标志物ｆ６ｌ。 二，炎症性细胞因子与肝癌 １．转化生长因子（ＴＧＦ）Ｂ ｌ：ＴＧＦ Ｂ ｌ是一种与正常 和变异细胞生长和分化调节相关的多功能细胞因子，具有强 大而可逆的生长抑制活性以及免疫抑制作用。在肝细胞恶性 转化时进行性增高，肝癌形成时达高峰，是ＨＣＣ发生，发展 的分子标志物。肝癌组织，癌旁组织和外周血中Ｔ Ｇ Ｆ Ｄ
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肝细胞癌（ＨＣＣ）是由病毒、化学致癌物等多病因作用， 因癌基因或癌相关基因激活、抗癌基因失活或胚胎期某些癌 基因重新复活等诸多因素引起肝细胞生长失控而致癌变，其 中数百种基因调控和表达与肝癌发生，发展相关【ｌｌ。手术切 除仍是肝癌治疗的首选方法，早诊断，早治疗是提高肝癌患 者生存率的惟—途径。随着多种“组学”如基因组学、蛋白 质组学、转录组学等新技术的发展和对肝癌发生机制研究的 深入，越来越多的与肝细胞恶性转化相关分子标志物被发 现，有望成为肝癌早期特异性诊断的潜在分子标志物【２＿３】。 一、肝癌特异性蛋白过表达 １．肝癌特异性甲胎蛋白（ＨＳ—ＡＦＰ）：尽管血清总ＡＦＰ 水平是临床上应用最广泛的诊断ＨＣＣ的重要血清学标志物， 但存在３０％左右假阴性和假阳性。以亲和层析原理，从总 ＡＦＰ中分离出的ＨＳ—ＡＦＰ（或称ＡＦＰ—Ｌ３），占血清总ＡＦＰ 的１０％左右，是ＨＣＣ患者血清中最主要的ＡＦＰ异质体ｌ Ｈ孓 ＡＦＰ水平增加可反映ＨＣＣ的恶性程度，被认为是ＨＣＣ早 期特异性诊断的潜在分子标志物ｌ ＨＳ—ＡＦＰ定量的临床资料 显示，对肝癌诊断的特异度＞９５％“ｌ。慢性ＨＢＶ／ＨＣＶ或肝 硬化患者，如ＨＳ—ＡＦＰ异常，高度提示该患者可能是ＨＣＣ 高危人群，需要加强监测ｌ ＨＳ—ＡＦＰ检查可比影像学早９～ １２个月检测出肝硬化患者中的早期ＨＣＣ。 ２．肝癌特异性ｖ一谷氨酰转移酶（ＨＳ乇ＧＴ）：Ｈｓ－ＧＧＴ 是总ＧＧＴ中的胚胎型部分（Ｉ’，Ⅱ，Ⅱ’）。对肝癌诊断具 有特异性，对ＨＣＣ诊断的敏感度在８５％左右，早期诊断价 值不亚于ＡＦＰ。对ＡＦＰ假阴性肝癌（＜５０ ｐｇ／Ｌ）和小肝癌 的诊断率分别为８４．０％、７８．６％（ＡＦＰ仅为５０％）。与ＡＦＰ 水平或肿瘤大小无明显相关性。通过对多项标志物的筛选， 认为ＨＳ—ＧＧＴ可作为ＡＦＰ以外的最佳肝癌标志物。ＧＧＴ—
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基因可分为３种亚型：即胎肝（Ｆ）、胎盘（Ｐ）和肝癌细胞（Ｈ）亚 型，其中Ｈ亚型阳性可能为肝细胞的癌前期病变ｂｌ。 ３．胰岛素样生长因子一Ⅱ（ｉｎ鞠】Ｉｉｎ—ｌｉｌ【ｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃ— ｔｏｒⅡ，ＩＧＦ一Ⅱ）：肝脏发育过程中ＩＧＦ一Ⅱ基因以启动子、甲 基化程度，印迹状态等进行动态调节。肝脏是合成和分泌
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中华肝脏病杂志２０１１年４月第１９卷第４期ＣｈｉＩｌ
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・肝癌标志物论坛・
肝细胞恶性转化与肝癌诊断的特异性标志物
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【关键词ｌ 癌，肝细胞，诊断ｌ标志物 ｍＲＮＡ可望成为检测肝细胞早期癌变的灵敏指标。肝ＧＧＴ
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ＩＧＦ＿Ⅱ的主要器官，癌变过程中胚胎型ＩＧＦ－Ⅱ基因活化，激
活已关闭的启动子Ｐ３而产生胚胎表型，使ＩＧＦ一Ⅱ过表达， 经ＩＧＦ—Ｉ受体上酪氨酸激酶途径合成与活化。在肝癌发生 过程中，胚胎型ＩＧＦ一ⅡｍＲＮＡ重新表达，ＩＧＦ一Ⅱ表达上调。 肝组织ＩＧＦ～Ⅱ表达受４个启动子（Ｐｌ～４）调控，其中胎肝 型Ｐ３启动子活化是导致ＩＧＦ一Ⅱ持续表达，细胞增殖以致形 成肝细胞癌的重要驱动因素，且其过高表达与Ｐ３和Ｐ４启动 子的再激活及Ｐ１启动子失活高度相关。 在肝细胞恶性转化过程中，ＩＧＦ一Ⅱ表达呈进行性增加。 肝癌发生早期ＩＧＦ一Ⅱ异常并伴有肝脉管区卵圆细胞的出现， 免疫组织化学证实小肝癌中可见ＩＧＦ一Ⅱ呈强阳性表达，高 达４０～１００倍；另外，ＩＧＦ一Ⅱ与ＨＣＣ分化程度有关，低分 化肝癌中表达更强。ＩＧＦ一Ⅱ表达异常与肝病患者病情严重程 度有关，在肝癌和部分癌旁组织中表达，而远癌组织不表达。