内酰胺类,大环内
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• 阿奇霉素对CYP3A无影响 • 地红霉素少量资料提示对 CYP3A影响小 • 大环内酯类延长Q-T间期的作用可被其他延
长Q-T间期的药物产生相加作用
APiscitelli SC, Gallicano KD. NEJM 2001;344:984
大环内酯类的临床应用
• 咽炎 • 鼻窦炎 • 慢性支气管炎急性细菌性炎症 • 社区获得性肺炎 • 单纯性皮肤感染
梅毒、回归热、钩端螺旋体病 放线菌病
耐酸青霉素 耐酶青霉素类 广谱青霉素
青霉素V
苯唑西林 (oxacillin)
(penicillin V) 氯唑西林
Gram positive (S.pneumoniae, enterococcus)
(cloxacillin) 双氯西林 (dicloxacillin)
大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素
• 红霉素（erythromycin） • 克拉霉素（clarithromycin） • 阿奇霉素（azithromycin） • 地红霉素（dirithromycin）
大环内酯类的结构
大环内酯类的特性
• 蛋白质合成抑制剂
– (细菌核糖体50S亚基)
• 细胞内浓度高
Susceptible Intermediate Resistant
(n=2636) (n=356, 10%) (n=483, 14%)
Amoxicillin
0.0
1.8
82.2
Cefuroxime
0.1
34.8
100
Cefotaxime
0.0
2.8
42.4
Meropenem
0.0
0.8
52.0
Erythromycin
β-内酰胺酶分类
•结构分类 功能分类 名称(底物) 来源 代表酶(基因型)
(Ambler) ( Bush)
C
1 头孢菌素酶 染色体 AmpC
A
2A 青霉素酶
质粒 PC1
2b 广谱酶
质粒 TEM-1、2，SHV-1
2be 超广谱酶(ESBLs) 质粒 TEM-3-29, SHV-2-6
2br 耐酶抑制剂广谱酶 质粒 TEM-30-61, TRC-1
大环内酯类的不良反应
• 恶心, 呕吐, 腹痛
– (红霉素 > 克拉霉素，阿奇霉素 )
• 感觉神经听觉缺失 • QT 间期延长
– Torsades de pointes
Isolates Resistant to Penicillin* (%)
1979-1987 1987-88 1991-92 1994-95 1996 1997 1998 1999
头孢他美酯（cefetamet pivoxil）
(Streptococci, GNR)
头孢布烯（ceftibuten）
头孢地秦（cefodizime） 头孢他定（ceftazidime）
(P. aeruginosa, GNRs) 头孢哌酮（cefoperazone） 头孢匹胺（cefpiramide） 头孢甲肟（cefmenoxime） 头孢磺啶（cefsulodine）
抢救，且忌远途转运，正确运用肾上腺素。
头孢菌素类抗生素
第一代：
第二代：
注射用： 头孢噻吩（cefalothin） 头孢唑啉（cefazolin） 口服： 头孢氨苄（cefalexin） 头孢羟氨苄（cefadroxil） 注射和口服用： 头孢拉定（cefradine）
(S. aureus, Streptococci)
静止期杀菌剂 静止期杀菌剂 静止期抑菌剂
临床应用的抗菌药物的作用位点
Neu HC. Science 1992; 257:1064-73
-内酰胺类抗生素
青霉素G的抗菌谱与适应症
抗菌谱 葡萄球菌 链球菌 肺炎球菌 脑膜炎球菌 淋球菌 白喉杆菌 破伤风杆菌 炭疽杆菌 坏疽杆菌
螺旋体 放线菌
适应症 疮、痈、疖子、败血症等 猩红热、中耳炎、扁桃体炎等 肺炎 脑膜炎 淋病 白喉 破伤风 炭疽 气性坏疽
头孢菌素类抗生素
第三代（注射用）： (CSF penetration, iv)
头孢噻肟（cefotaxime） 头孢唑肟（ceftizoxime）
口服： 头孢克肟（cefixime）
(GNRs, not P. aeruginosa)
头孢特仑酯（ceferam pivoxil）
头孢曲松（ceftriaxone）
Cross Resistance Among Penicillin-Resistant Strains of Streptococcus pneumoniae
Antimicrobial % Resistant to Other Antimicrobial
Penicillin Penicillin Penicillin
碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢烯类 单环β-内酰胺类
亚胺培南
(imipenem) 美罗培南
(meropenem) 帕尼培南
(panipenem) (Very broad spectrum)
头孢西丁 拉氧头孢
(cefoxitin) 头孢美唑
(latamoxef) 氟氧头孢
(cefmetazole) (flomoxef) 头孢替坦
3.2
35.1
61.3
TMP-SMX
6.6
49.4
92.3
Tetracycline
1.3
19.1
25.5
Whitney CG et al. N. Engl. J. Med. 2000;343:1917-24
大环内酯类产生耐药的机制
• 摄入减少和外源自文库增多 • 靶位的结构改变 产生耐药基因，合成甲
基化酶，使核糖体的药物结合部位甲基化 而产生耐药 • 产生灭活酶 (酯酶、磷酸化酶等)
大环内酯类的药动学特性
药物 剂量 口服 Cmax t½ 肾 (mg) 吸收率(%) (g/ml) (h) 排泄率(%)
红霉素 500
1.8 1.7 5-15
克拉霉素 400 55
2.1 4.7 30-40
阿奇霉素 500 37
0.4 11-14 6-15
500 IV -- 1.1- 3.6
11-14
头孢地尼（cefdinir） 头孢泊肟酯（cefpodoxime pivoxi 第四代（iv nosocomial infections) 头孢匹罗（cefpirome） 头孢吡肟（cefepime） 头孢利定（cefelidin）
(GNR, P. aeruginosa, S. aureus)
其他β-内酰胺类抗生素
(furbenicillin) 阿洛西林
(azlocillin) 美洛西林
(mezlocillin) P. aeruginosa, other GNRs
主要不良反应：
过敏反应 (皮疹多见） 1. 严格适应症，防止滥用； 2. 询问过敏史； 3. 皮试 4. 过敏休克的治疗 一旦发生，分秒必争，就地
S. aureus
氨苄西林 (ampicillin) 阿莫西林 (amoxicillin) 匹氨西林 (pivampicillin)
Clearance: predominantly renal
抗铜绿假单 胞菌广谱青 霉素类
羧苄西林
(carbenicillin) 哌拉西林
(piperacillin) 呋苄西林
2c 羧苄酶
质粒 PSE-1, CARB-3
2e 头孢菌素酶
染色体 Cxase
2f 非金属碳青霉烯酶 染色体 IMI-1,NMC-A,Sme-1
2d 氯唑西林酶
质粒 OXA-1,PSE-2
D
4 青霉素酶
染色体 SAR-2 Zinc-Lam
B
3
金属酶
染色体 L1,IMP-1-8,VIM-1-3
Enzymatic Alteration of Drug
注射用：
头孢呋辛（cefuroxime） 头孢孟多（cefamandole） 头孢替安（cefotiam） 头孢尼西（cefonicid） 头孢雷特（ceforanide） 口服： 头孢呋辛酯（cefuroxime axetil） 头孢克洛（cefaclor）
(H. influenzae, Moraxella)
同上
• 恶唑烷酮类（oxazolidinine） 同上
• 链阳菌素类（Streptogramins) 同上
• 利福霉素类 • 喹诺酮类 • 磺胺类
抑制细菌RNA合成 抑制细菌DNA合成 抑制细菌叶酸、DNA合成
繁殖期杀菌剂 同上 同上
静止期杀菌剂 快效抑菌剂 快效抑菌剂 快效抑菌剂 广谱抑菌剂 窄谱 低抑高杀 窄谱 低抑高杀
头孢菌素类抗生素的基本特点
第一代
大多数G+ G-， 如葡萄、肺炎 、链、淋球菌 等；大肠、变 形、肺炎等G菌感染有效； 绿脓杆菌等感 染疗效差。
第二代
对G–作用大于一代 ；对β-内酰胺酶 稳定性大于一代； 对G+菌小于一代； 适用于大肠、变形 、厌氧菌，肾功能 不良、青霉素过敏 者感染。
第三代
对G–抗均谱大于一 、二代；对G–作用 大于一、二代；对 β-内酰胺酶稳定性 大于一、二代；对 G+菌小于一、二代 ；主要用于绿脓、 拟杆菌等G–菌感染 。
地红霉素A 500 6-14
0.3 15-30 1-3
AConverted to Erythromycylamine on absorption
大环内酯类与其他药物的相互作用
• 红霉素和克拉霉素抑制 CYP3A4A
– 氨茶碱, 卡马西平, 利福平, 利福布丁 – 利托那韦, 地丹诺辛, 齐多夫定, 等.
第四代
对G+ G-厌氧菌抗菌谱大 于三代；对G+ G-厌氧菌 抗作用大于三代；对β内酰胺酶稳定性大于三 代；iv、im均有较高血 浓度；主要用于MRSA、 肺炎球菌、阴沟杆菌、 绿脓杆菌等感染。
-内酰胺类抗生素的耐药机制
• -内酰胺酶 • 膜通透性 • 靶位改变 • 对-内酰胺类抗生素杀菌效应的耐受现象
-内酰胺类，大环内酯类， 氟喹诺酮类和氨基糖苷类
张莉蓉 郑州大学医学院
抗菌药物种类及其作用机理
药物种类
作用机理
抗菌活力
• β-内酰胺类 • 糖肽类 • 磷霉素类
抑制菌细胞壁后期合成 中期合成 早期合成
• 氨基糖苷类 抑制细菌蛋白质合成
• 大环内酯类
同上
• 四环素类
同上
• 林可霉素类
同上
• 氯霉素类
*常见的获得性耐药菌
大环内酯类的抗菌活性
• 克拉霉素, 阿奇霉素
– 流感嗜血杆菌* – 幽门螺杆菌(克拉霉素), 志贺菌和沙
门菌 (阿奇霉素) – 非典型分支杆菌: 龟分支杆菌, 偶发分
支杆菌, 海分支杆菌, 脓肿分支杆菌, 鸟分支杆菌
*14-OH metabolite of clarithromycin
Penicillin-Non-Susceptible Streptococcus pneumoniae in the
United States
30 25 20 15 10
5 0
*MIC 0.1 - 1.0 µg/ml (intermediate) + 2.0 µg/ml (highlevel) resistance
– (阿奇霉素 > 克拉霉素> 红霉素)
• 阿奇霉素和克拉霉素与红霉素不同:
– 广谱抗菌活性 – 血清半衰期较长 – 胃肠道耐受性较好 – 药物相互作用较少 (阿奇霉素)
大环内酯类的抗菌活性
• 红霉素 – 链球菌*, 葡萄球菌* – 卡他莫拉菌, 百日咳鲍特菌, 棒状菌 – 肺炎支原体, 衣原体, 军团菌 – 淋病奈瑟菌* – 弯曲杆菌 – 螺旋体
氨曲南 (aztreonam) 卡芦莫南 (carumonam)
(Gram negative only)
(cefotetan) 头孢拉宗
(cefbuperazone) 头孢米诺
(cefminox)
ß-lactams-ß-lactamase
inhibitor combinations 阿莫西林-克拉维酸 哌拉西林-他佐巴坦
Year
Applebaum PC et al. Clin Infect Dis. 1992;15:77 Breiman RF et al. JAMA. 1994;271:1831
Doem GV et al. Antimicrob Ag Chemother. 1996;40:1208 Whitney CG et al. N. Engl. J. Med. 2000;343:1917
ßlactamase
Penicillin
ßlactamase
头孢菌素类抗生素的不良反应
1. 过敏反应 2. 胃肠道反应 3. 低凝血酶原血症
头孢哌酮、拉氧头孢 4. 戒酒硫样反应
头孢哌酮、拉氧头孢、头孢唑肟
糖肽类抗生素
• 去甲万古霉素，万古霉素 • 抑制转肽酶和转糖酶抑制细胞壁的合成 • 仅对G+菌有效 • 对葡萄球菌和肠球菌的耐药性的增长是 目前面临的问题
长Q-T间期的药物产生相加作用
APiscitelli SC, Gallicano KD. NEJM 2001;344:984
大环内酯类的临床应用
• 咽炎 • 鼻窦炎 • 慢性支气管炎急性细菌性炎症 • 社区获得性肺炎 • 单纯性皮肤感染
梅毒、回归热、钩端螺旋体病 放线菌病
耐酸青霉素 耐酶青霉素类 广谱青霉素
青霉素V
苯唑西林 (oxacillin)
(penicillin V) 氯唑西林
Gram positive (S.pneumoniae, enterococcus)
(cloxacillin) 双氯西林 (dicloxacillin)
大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素
• 红霉素（erythromycin） • 克拉霉素（clarithromycin） • 阿奇霉素（azithromycin） • 地红霉素（dirithromycin）
大环内酯类的结构
大环内酯类的特性
• 蛋白质合成抑制剂
– (细菌核糖体50S亚基)
• 细胞内浓度高
Susceptible Intermediate Resistant
(n=2636) (n=356, 10%) (n=483, 14%)
Amoxicillin
0.0
1.8
82.2
Cefuroxime
0.1
34.8
100
Cefotaxime
0.0
2.8
42.4
Meropenem
0.0
0.8
52.0
Erythromycin
β-内酰胺酶分类
•结构分类 功能分类 名称(底物) 来源 代表酶(基因型)
(Ambler) ( Bush)
C
1 头孢菌素酶 染色体 AmpC
A
2A 青霉素酶
质粒 PC1
2b 广谱酶
质粒 TEM-1、2，SHV-1
2be 超广谱酶(ESBLs) 质粒 TEM-3-29, SHV-2-6
2br 耐酶抑制剂广谱酶 质粒 TEM-30-61, TRC-1
大环内酯类的不良反应
• 恶心, 呕吐, 腹痛
– (红霉素 > 克拉霉素，阿奇霉素 )
• 感觉神经听觉缺失 • QT 间期延长
– Torsades de pointes
Isolates Resistant to Penicillin* (%)
1979-1987 1987-88 1991-92 1994-95 1996 1997 1998 1999
头孢他美酯（cefetamet pivoxil）
(Streptococci, GNR)
头孢布烯（ceftibuten）
头孢地秦（cefodizime） 头孢他定（ceftazidime）
(P. aeruginosa, GNRs) 头孢哌酮（cefoperazone） 头孢匹胺（cefpiramide） 头孢甲肟（cefmenoxime） 头孢磺啶（cefsulodine）
抢救，且忌远途转运，正确运用肾上腺素。
头孢菌素类抗生素
第一代：
第二代：
注射用： 头孢噻吩（cefalothin） 头孢唑啉（cefazolin） 口服： 头孢氨苄（cefalexin） 头孢羟氨苄（cefadroxil） 注射和口服用： 头孢拉定（cefradine）
(S. aureus, Streptococci)
静止期杀菌剂 静止期杀菌剂 静止期抑菌剂
临床应用的抗菌药物的作用位点
Neu HC. Science 1992; 257:1064-73
-内酰胺类抗生素
青霉素G的抗菌谱与适应症
抗菌谱 葡萄球菌 链球菌 肺炎球菌 脑膜炎球菌 淋球菌 白喉杆菌 破伤风杆菌 炭疽杆菌 坏疽杆菌
螺旋体 放线菌
适应症 疮、痈、疖子、败血症等 猩红热、中耳炎、扁桃体炎等 肺炎 脑膜炎 淋病 白喉 破伤风 炭疽 气性坏疽
头孢菌素类抗生素
第三代（注射用）： (CSF penetration, iv)
头孢噻肟（cefotaxime） 头孢唑肟（ceftizoxime）
口服： 头孢克肟（cefixime）
(GNRs, not P. aeruginosa)
头孢特仑酯（ceferam pivoxil）
头孢曲松（ceftriaxone）
Cross Resistance Among Penicillin-Resistant Strains of Streptococcus pneumoniae
Antimicrobial % Resistant to Other Antimicrobial
Penicillin Penicillin Penicillin
碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢烯类 单环β-内酰胺类
亚胺培南
(imipenem) 美罗培南
(meropenem) 帕尼培南
(panipenem) (Very broad spectrum)
头孢西丁 拉氧头孢
(cefoxitin) 头孢美唑
(latamoxef) 氟氧头孢
(cefmetazole) (flomoxef) 头孢替坦
3.2
35.1
61.3
TMP-SMX
6.6
49.4
92.3
Tetracycline
1.3
19.1
25.5
Whitney CG et al. N. Engl. J. Med. 2000;343:1917-24
大环内酯类产生耐药的机制
• 摄入减少和外源自文库增多 • 靶位的结构改变 产生耐药基因，合成甲
基化酶，使核糖体的药物结合部位甲基化 而产生耐药 • 产生灭活酶 (酯酶、磷酸化酶等)
大环内酯类的药动学特性
药物 剂量 口服 Cmax t½ 肾 (mg) 吸收率(%) (g/ml) (h) 排泄率(%)
红霉素 500
1.8 1.7 5-15
克拉霉素 400 55
2.1 4.7 30-40
阿奇霉素 500 37
0.4 11-14 6-15
500 IV -- 1.1- 3.6
11-14
头孢地尼（cefdinir） 头孢泊肟酯（cefpodoxime pivoxi 第四代（iv nosocomial infections) 头孢匹罗（cefpirome） 头孢吡肟（cefepime） 头孢利定（cefelidin）
(GNR, P. aeruginosa, S. aureus)
其他β-内酰胺类抗生素
(furbenicillin) 阿洛西林
(azlocillin) 美洛西林
(mezlocillin) P. aeruginosa, other GNRs
主要不良反应：
过敏反应 (皮疹多见） 1. 严格适应症，防止滥用； 2. 询问过敏史； 3. 皮试 4. 过敏休克的治疗 一旦发生，分秒必争，就地
S. aureus
氨苄西林 (ampicillin) 阿莫西林 (amoxicillin) 匹氨西林 (pivampicillin)
Clearance: predominantly renal
抗铜绿假单 胞菌广谱青 霉素类
羧苄西林
(carbenicillin) 哌拉西林
(piperacillin) 呋苄西林
2c 羧苄酶
质粒 PSE-1, CARB-3
2e 头孢菌素酶
染色体 Cxase
2f 非金属碳青霉烯酶 染色体 IMI-1,NMC-A,Sme-1
2d 氯唑西林酶
质粒 OXA-1,PSE-2
D
4 青霉素酶
染色体 SAR-2 Zinc-Lam
B
3
金属酶
染色体 L1,IMP-1-8,VIM-1-3
Enzymatic Alteration of Drug
注射用：
头孢呋辛（cefuroxime） 头孢孟多（cefamandole） 头孢替安（cefotiam） 头孢尼西（cefonicid） 头孢雷特（ceforanide） 口服： 头孢呋辛酯（cefuroxime axetil） 头孢克洛（cefaclor）
(H. influenzae, Moraxella)
同上
• 恶唑烷酮类（oxazolidinine） 同上
• 链阳菌素类（Streptogramins) 同上
• 利福霉素类 • 喹诺酮类 • 磺胺类
抑制细菌RNA合成 抑制细菌DNA合成 抑制细菌叶酸、DNA合成
繁殖期杀菌剂 同上 同上
静止期杀菌剂 快效抑菌剂 快效抑菌剂 快效抑菌剂 广谱抑菌剂 窄谱 低抑高杀 窄谱 低抑高杀
头孢菌素类抗生素的基本特点
第一代
大多数G+ G-， 如葡萄、肺炎 、链、淋球菌 等；大肠、变 形、肺炎等G菌感染有效； 绿脓杆菌等感 染疗效差。
第二代
对G–作用大于一代 ；对β-内酰胺酶 稳定性大于一代； 对G+菌小于一代； 适用于大肠、变形 、厌氧菌，肾功能 不良、青霉素过敏 者感染。
第三代
对G–抗均谱大于一 、二代；对G–作用 大于一、二代；对 β-内酰胺酶稳定性 大于一、二代；对 G+菌小于一、二代 ；主要用于绿脓、 拟杆菌等G–菌感染 。
地红霉素A 500 6-14
0.3 15-30 1-3
AConverted to Erythromycylamine on absorption
大环内酯类与其他药物的相互作用
• 红霉素和克拉霉素抑制 CYP3A4A
– 氨茶碱, 卡马西平, 利福平, 利福布丁 – 利托那韦, 地丹诺辛, 齐多夫定, 等.
第四代
对G+ G-厌氧菌抗菌谱大 于三代；对G+ G-厌氧菌 抗作用大于三代；对β内酰胺酶稳定性大于三 代；iv、im均有较高血 浓度；主要用于MRSA、 肺炎球菌、阴沟杆菌、 绿脓杆菌等感染。
-内酰胺类抗生素的耐药机制
• -内酰胺酶 • 膜通透性 • 靶位改变 • 对-内酰胺类抗生素杀菌效应的耐受现象
-内酰胺类，大环内酯类， 氟喹诺酮类和氨基糖苷类
张莉蓉 郑州大学医学院
抗菌药物种类及其作用机理
药物种类
作用机理
抗菌活力
• β-内酰胺类 • 糖肽类 • 磷霉素类
抑制菌细胞壁后期合成 中期合成 早期合成
• 氨基糖苷类 抑制细菌蛋白质合成
• 大环内酯类
同上
• 四环素类
同上
• 林可霉素类
同上
• 氯霉素类
*常见的获得性耐药菌
大环内酯类的抗菌活性
• 克拉霉素, 阿奇霉素
– 流感嗜血杆菌* – 幽门螺杆菌(克拉霉素), 志贺菌和沙
门菌 (阿奇霉素) – 非典型分支杆菌: 龟分支杆菌, 偶发分
支杆菌, 海分支杆菌, 脓肿分支杆菌, 鸟分支杆菌
*14-OH metabolite of clarithromycin
Penicillin-Non-Susceptible Streptococcus pneumoniae in the
United States
30 25 20 15 10
5 0
*MIC 0.1 - 1.0 µg/ml (intermediate) + 2.0 µg/ml (highlevel) resistance
– (阿奇霉素 > 克拉霉素> 红霉素)
• 阿奇霉素和克拉霉素与红霉素不同:
– 广谱抗菌活性 – 血清半衰期较长 – 胃肠道耐受性较好 – 药物相互作用较少 (阿奇霉素)
大环内酯类的抗菌活性
• 红霉素 – 链球菌*, 葡萄球菌* – 卡他莫拉菌, 百日咳鲍特菌, 棒状菌 – 肺炎支原体, 衣原体, 军团菌 – 淋病奈瑟菌* – 弯曲杆菌 – 螺旋体
氨曲南 (aztreonam) 卡芦莫南 (carumonam)
(Gram negative only)
(cefotetan) 头孢拉宗
(cefbuperazone) 头孢米诺
(cefminox)
ß-lactams-ß-lactamase
inhibitor combinations 阿莫西林-克拉维酸 哌拉西林-他佐巴坦
Year
Applebaum PC et al. Clin Infect Dis. 1992;15:77 Breiman RF et al. JAMA. 1994;271:1831
Doem GV et al. Antimicrob Ag Chemother. 1996;40:1208 Whitney CG et al. N. Engl. J. Med. 2000;343:1917
ßlactamase
Penicillin
ßlactamase
头孢菌素类抗生素的不良反应
1. 过敏反应 2. 胃肠道反应 3. 低凝血酶原血症
头孢哌酮、拉氧头孢 4. 戒酒硫样反应
头孢哌酮、拉氧头孢、头孢唑肟
糖肽类抗生素
• 去甲万古霉素，万古霉素 • 抑制转肽酶和转糖酶抑制细胞壁的合成 • 仅对G+菌有效 • 对葡萄球菌和肠球菌的耐药性的增长是 目前面临的问题