内酰胺-学习
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-内酰胺酶类抗生素的耐药与对策
四川大学华西医院 陈文彬
-内酰胺类
青霉素类 头孢菌素
青霉素 G 半合成
耐酶 广谱
复合青霉素
一代：头孢唑啉 二代：头孢呋辛 三代：头孢噻肟、曲松、他啶 四代：头孢吡肟
非典型 -内酰胺类
头霉素类：头孢西丁 碳氢霉烯类：亚胺陪南 单环类：氨曲南 氧头孢烯类：噻吗灵
β内酰胺类抗生素的抗菌机制
• 能够穿透细菌的外膜 • 能够抵挡β内酰胺酶（BLA）的水解 • 能够与青霉素结合蛋白（PBPs）位点结合并相互
作用，从而抑制细菌胞壁的合成
耐药的主要机制
•产生β内酰胺酶 •青霉素结合蛋白（PBPs）靶位的改变 •膜通透性下降 及生物膜形成 •主动外运泵出 •细菌缺乏自溶酶
细菌耐药的主要机制
孔蛋白改变、细胞壁/膜通透性改变 抗生素靶位点改变
灭活酶产生
-内酰胺酶的分类
Ambler Bush 质粒或染 主要底物 分类 分类 色体介导
克拉维酸 代表酶 抑制
A
2a
P
2b P,C
2be P
C D 未定 B
2br P
2c
P
2e
C
2f
C
1
C,P
2d P
4
C,P
3
C,P
青霉素类
+
青霉素类、头孢菌素类 +
青霉素类
+
一二三代头孢菌素
单环β-内酰胺类
青霉素类
• 不被β-内酰胺酶抑制剂所抑制，但 可被氯唑西林抑制
碳青霉烯类酶
2f 类酶 (A类酶)： • 不被 EDTA、舒巴坦抑制 • IMI-1, NmcA 能被克拉维酸抑制 • Sem-1 不被克拉维酸抑制 • 还能水解氨曲南
金属酶： • 几乎能水解所有 -内酰胺抗生素 • 对氨曲南水解能力弱 • 能Biblioteka Baidu EDTA、巯基丙酸抑制
-
青霉素类
+
羧苄西林
头孢菌素类
+
青霉素类、头孢菌素 +
类、碳青霉烯类
头孢菌素类
-
青霉素类、邻氯西林 ±
青霉素
-
全部β-内酰胺类包括碳 -
青霉烯类
革兰阳性菌中青霉素酶 TEM-1,2, SHV-1, ROB-1 TEM3-90 SHV2-9 K1, PER-1,2 等 TEM30-42, SHV-10, TRC-1 PSE-1,3,4 BRO-1,2 头孢菌素诱导酶 Sme-1, NMC-A, Imi-1
1. 三代头孢菌素
耐药
2. 酶抑制剂β-内酰胺复合药
耐药
3. 单环类
耐药
5. 头霉素类
耐药
6. 四代头孢菌素
敏感
7. 碳青霉烯类
敏感
碳青霉烯类抗生素
• 亚胺培南、美罗培南、帕尼培南 • 对ESBLs及Amp C均具有良好稳定性 • 分子小易穿透细胞膜 • 具有反式结构的羟乙基侧链,阻断β-内酰胺酶 与β-内酰胺环结合 • 能与PBP1.2.3结合 • 使细菌变成单个球形,不在繁殖和释放内毒素
制剂名称 Β-内酰胺酶 抑制剂
抗生素
重量比
一般剂量
安美汀
特美汀 优立新 舒他西林 舒普深 舒噻肟 特治星
克拉维酸钾
克拉维酸钾 舒巴担钠
舒巴担 舒巴坦钠 舒巴坦钠 他唑巴坦钠
阿莫西林
替卡西林钠 氨苄西林钠
氨苄西林 头孢哌酮钠 头孢噻肟钠 哌拉西林钠
1:2或1:4 375/312.5mg,每日3次口
1:5（粉针）
产 ESBL 与 AmpC 的差别
ESBL AmpC
耐药谱 对三代头孢 头孢吡肟 哌酮/舒巴坦 吡哌/三唑 头霉菌素 碳青霉烯类
多重 多耐药 多敏感 大多敏感 大多敏感 敏感 敏感
多重 耐药 敏感 耐药 耐药 耐药 敏感
临床怎样推测细菌可能高产 AmpC 酶？
阴沟肠杆菌，弗劳第枸橼酸杆菌，沙雷菌属，普通变形杆菌
大部分肠杆菌科细菌如肠杆菌属菌种、弗劳地 枸橼酸杆菌、摩根摩根菌、普鲁菲登菌属菌种、 粘质沙雷菌等都能产生染色体介导的 AmpC 酶.
通常这种酶可不表达或表达水平很低，但在有 β-内酰胺抗生素诱导剂存在时，酶的产生会大 大增加，因此这类酶又叫诱导酶。
头孢菌素酶(续)
• 能分解三代头孢菌素及单环酰胺类
服
1:1:5
2.4g，每日2~3次，静注
1:2
320mg，每日3次，注射
1:1(分子比） 1.5g，每日4次，注射
1:1
357mg，每日2-4次，注
射 1:1
1~2次，每日3次，注射 1:8
1~2g，每日3次，注射
2.25g，每日3次，注射
对产生不同 -内酰胺酶的菌株感染 治疗药物不一样
产 ESBLs： • 碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选 • 头孢吡肟相当部分稳定
超广谱 -内酰胺酶 (extended-spectrum -lactamases, ESBLs)
由质粒介导的 2be 类 -内酰胺酶； 除了能水解青霉素类和一、二代头孢菌素 外，还能水解氧亚氨基 -内酰胺抗生素； 被 -内酰胺酶抑制剂如克拉维酸 (CA) 所 抑制。
Sirot D. J Antimicrob Chemother 1995;36:19
革兰阴性杆菌中AmpC酶 OXA1-15 洋葱伯克霍尔德菌产青霉素酶 IMP-1, CcrA, L-1
Bush K, et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1211
注：P＝质粒介导，C＝染色体介导
临床关注的主要 -内酰胺酶
• 超广谱-内酰胺酶 (ESBLs) • 高产头孢菌素酶 (AmpC 酶) • 碳青霉烯类酶 (金属酶及 2f 组 -内酰胺酶)
而被杀灭.
四代头孢
头孢吡肟、头孢匹罗 • 可快速穿过GNB的外膜蛋白 • 对Amp C稳定，对ESBLs大多稳定 • 与PBP亲和力高
三种BLA抑制剂的抑酶强度与广度
BLA抑制剂
A类 （Ⅱ）
B类 （Ⅲ）
克拉维酸 强
—
C类 （Ⅰ）
—
D类 （Ⅱ）
强
舒巴坦
强
—
弱
强
他唑巴坦 强
—
强
强
常用的β-内酰胺类抗生素与酶抑制剂的联合制剂
高产 AmpC 酶： • 首选头孢吡肟、碳青霉烯类
产碳青霉烯类酶 (主要是金属酶） • 一般避开 -内酰胺类抗生素
持续高产 AmpC 酶菌的临床对策
• 中、重度感染：头孢吡肟，亚胺培南 • 氟喹诺酮类：环丙沙星，左氧氟沙星,莫西沙星,加替 沙星 • 氨基糖苷类：阿米卡星
超广谱 -内酰胺酶 (续)
ESBLs 主要由肺克和大肠杆菌产生，也 可由其他肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌、 沙雷菌属、变形杆菌属、沙门菌属和肠 杆菌属细菌产生。
产 ESBLs 细菌往往多重耐药。其质粒上 不仅带 ESBLs 编码基因，也常带有氨基 糖甙类、氯霉素或 TMP-SMZ 抗性基因。
头孢菌素酶(AmpC 酶)
四川大学华西医院 陈文彬
-内酰胺类
青霉素类 头孢菌素
青霉素 G 半合成
耐酶 广谱
复合青霉素
一代：头孢唑啉 二代：头孢呋辛 三代：头孢噻肟、曲松、他啶 四代：头孢吡肟
非典型 -内酰胺类
头霉素类：头孢西丁 碳氢霉烯类：亚胺陪南 单环类：氨曲南 氧头孢烯类：噻吗灵
β内酰胺类抗生素的抗菌机制
• 能够穿透细菌的外膜 • 能够抵挡β内酰胺酶（BLA）的水解 • 能够与青霉素结合蛋白（PBPs）位点结合并相互
作用，从而抑制细菌胞壁的合成
耐药的主要机制
•产生β内酰胺酶 •青霉素结合蛋白（PBPs）靶位的改变 •膜通透性下降 及生物膜形成 •主动外运泵出 •细菌缺乏自溶酶
细菌耐药的主要机制
孔蛋白改变、细胞壁/膜通透性改变 抗生素靶位点改变
灭活酶产生
-内酰胺酶的分类
Ambler Bush 质粒或染 主要底物 分类 分类 色体介导
克拉维酸 代表酶 抑制
A
2a
P
2b P,C
2be P
C D 未定 B
2br P
2c
P
2e
C
2f
C
1
C,P
2d P
4
C,P
3
C,P
青霉素类
+
青霉素类、头孢菌素类 +
青霉素类
+
一二三代头孢菌素
单环β-内酰胺类
青霉素类
• 不被β-内酰胺酶抑制剂所抑制，但 可被氯唑西林抑制
碳青霉烯类酶
2f 类酶 (A类酶)： • 不被 EDTA、舒巴坦抑制 • IMI-1, NmcA 能被克拉维酸抑制 • Sem-1 不被克拉维酸抑制 • 还能水解氨曲南
金属酶： • 几乎能水解所有 -内酰胺抗生素 • 对氨曲南水解能力弱 • 能Biblioteka Baidu EDTA、巯基丙酸抑制
-
青霉素类
+
羧苄西林
头孢菌素类
+
青霉素类、头孢菌素 +
类、碳青霉烯类
头孢菌素类
-
青霉素类、邻氯西林 ±
青霉素
-
全部β-内酰胺类包括碳 -
青霉烯类
革兰阳性菌中青霉素酶 TEM-1,2, SHV-1, ROB-1 TEM3-90 SHV2-9 K1, PER-1,2 等 TEM30-42, SHV-10, TRC-1 PSE-1,3,4 BRO-1,2 头孢菌素诱导酶 Sme-1, NMC-A, Imi-1
1. 三代头孢菌素
耐药
2. 酶抑制剂β-内酰胺复合药
耐药
3. 单环类
耐药
5. 头霉素类
耐药
6. 四代头孢菌素
敏感
7. 碳青霉烯类
敏感
碳青霉烯类抗生素
• 亚胺培南、美罗培南、帕尼培南 • 对ESBLs及Amp C均具有良好稳定性 • 分子小易穿透细胞膜 • 具有反式结构的羟乙基侧链,阻断β-内酰胺酶 与β-内酰胺环结合 • 能与PBP1.2.3结合 • 使细菌变成单个球形,不在繁殖和释放内毒素
制剂名称 Β-内酰胺酶 抑制剂
抗生素
重量比
一般剂量
安美汀
特美汀 优立新 舒他西林 舒普深 舒噻肟 特治星
克拉维酸钾
克拉维酸钾 舒巴担钠
舒巴担 舒巴坦钠 舒巴坦钠 他唑巴坦钠
阿莫西林
替卡西林钠 氨苄西林钠
氨苄西林 头孢哌酮钠 头孢噻肟钠 哌拉西林钠
1:2或1:4 375/312.5mg,每日3次口
1:5（粉针）
产 ESBL 与 AmpC 的差别
ESBL AmpC
耐药谱 对三代头孢 头孢吡肟 哌酮/舒巴坦 吡哌/三唑 头霉菌素 碳青霉烯类
多重 多耐药 多敏感 大多敏感 大多敏感 敏感 敏感
多重 耐药 敏感 耐药 耐药 耐药 敏感
临床怎样推测细菌可能高产 AmpC 酶？
阴沟肠杆菌，弗劳第枸橼酸杆菌，沙雷菌属，普通变形杆菌
大部分肠杆菌科细菌如肠杆菌属菌种、弗劳地 枸橼酸杆菌、摩根摩根菌、普鲁菲登菌属菌种、 粘质沙雷菌等都能产生染色体介导的 AmpC 酶.
通常这种酶可不表达或表达水平很低，但在有 β-内酰胺抗生素诱导剂存在时，酶的产生会大 大增加，因此这类酶又叫诱导酶。
头孢菌素酶(续)
• 能分解三代头孢菌素及单环酰胺类
服
1:1:5
2.4g，每日2~3次，静注
1:2
320mg，每日3次，注射
1:1(分子比） 1.5g，每日4次，注射
1:1
357mg，每日2-4次，注
射 1:1
1~2次，每日3次，注射 1:8
1~2g，每日3次，注射
2.25g，每日3次，注射
对产生不同 -内酰胺酶的菌株感染 治疗药物不一样
产 ESBLs： • 碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选 • 头孢吡肟相当部分稳定
超广谱 -内酰胺酶 (extended-spectrum -lactamases, ESBLs)
由质粒介导的 2be 类 -内酰胺酶； 除了能水解青霉素类和一、二代头孢菌素 外，还能水解氧亚氨基 -内酰胺抗生素； 被 -内酰胺酶抑制剂如克拉维酸 (CA) 所 抑制。
Sirot D. J Antimicrob Chemother 1995;36:19
革兰阴性杆菌中AmpC酶 OXA1-15 洋葱伯克霍尔德菌产青霉素酶 IMP-1, CcrA, L-1
Bush K, et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1211
注：P＝质粒介导，C＝染色体介导
临床关注的主要 -内酰胺酶
• 超广谱-内酰胺酶 (ESBLs) • 高产头孢菌素酶 (AmpC 酶) • 碳青霉烯类酶 (金属酶及 2f 组 -内酰胺酶)
而被杀灭.
四代头孢
头孢吡肟、头孢匹罗 • 可快速穿过GNB的外膜蛋白 • 对Amp C稳定，对ESBLs大多稳定 • 与PBP亲和力高
三种BLA抑制剂的抑酶强度与广度
BLA抑制剂
A类 （Ⅱ）
B类 （Ⅲ）
克拉维酸 强
—
C类 （Ⅰ）
—
D类 （Ⅱ）
强
舒巴坦
强
—
弱
强
他唑巴坦 强
—
强
强
常用的β-内酰胺类抗生素与酶抑制剂的联合制剂
高产 AmpC 酶： • 首选头孢吡肟、碳青霉烯类
产碳青霉烯类酶 (主要是金属酶） • 一般避开 -内酰胺类抗生素
持续高产 AmpC 酶菌的临床对策
• 中、重度感染：头孢吡肟，亚胺培南 • 氟喹诺酮类：环丙沙星，左氧氟沙星,莫西沙星,加替 沙星 • 氨基糖苷类：阿米卡星
超广谱 -内酰胺酶 (续)
ESBLs 主要由肺克和大肠杆菌产生，也 可由其他肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌、 沙雷菌属、变形杆菌属、沙门菌属和肠 杆菌属细菌产生。
产 ESBLs 细菌往往多重耐药。其质粒上 不仅带 ESBLs 编码基因，也常带有氨基 糖甙类、氯霉素或 TMP-SMZ 抗性基因。
头孢菌素酶(AmpC 酶)