肺原发性黏液表皮样癌（pulmo...

肺原发性黏液表皮样癌（pulmo...
粘液表皮样癌（mucoepidermoid carcinoma, MEC）是由不同比例的表皮样细胞、粘液细胞和中间细胞组成的恶性肿瘤，黏液表皮样癌主要发生在涎腺，其中约一半(53％)发生在大涎腺，其中腮腺占45％，颌下腺为7％，舌下腺为1％。

口腔内最常见的发生部位是腭和颊黏膜。

在肺内也可以发生与涎腺肿瘤相似的上皮性肿瘤，原发于肺部的较为少见，肺原发性黏液表皮样癌（pulmonary mucoepidermoid carcinoma,PMEC）是一种罕见的肿瘤（如图1）。

由smetana等人1952年首次报道，一般认为起源于气管及支气管浆液腺和黏液腺的Kulchitsky细胞。

PMEC占支气管肿瘤的1%-5%，全部肺肿瘤0.1%-0.2%。

融合蛋白MECT1-MAML2被认为是唾液腺和 PMEC中的致病性遗传事件。

有研究发现88%的PMEC与MECT1-MAML2融合转录相关，并且MAML2基因重排的存在可以支持PMEC的诊断。

t(11;19) (12;P13)融合蛋白MECT1-MAML2被认为是涎腺和支气管肺黏液表皮样癌的驱动基因事件。

也可发生在皮肤、乳腺和宫颈等部位。

大约6%的病例存在CRTC3-MAML2基因融合，而非MECT1-MAML2基因融合。

有研究表明，存在基因融合的黏液表皮样癌预后更好。

图1：肿瘤位于支气管粘膜下，肿瘤细胞巢状分布，部分细胞内有粘液，可见片状肿瘤性坏死。

临床特征：PMEC可发生于任何年龄段，但患者总体发病年龄较轻，国内文献报道平均年龄在40岁左右，青少年患者也屡见不鲜。

通常认为发病无性别差异，有研究显示大于40岁男性以低级别多见，而高级别多见于年轻女性。

PEMC大体可分为四型: 腔内息肉型、腔内外肿块型、管壁全层浸润型、外周型，而腔内息肉型最多见。

CT检查是一种无创且有效的方法。

Kim等人总结以下征象：①肿瘤长径与所属肺叶或肺段气道平行；②常伴远端肺叶的阻塞性肺炎或肺不张；
③“空气新月征”，即病灶部分阻塞气道所形成周围含气的空腔。

病理组织形态特征：肿瘤由表皮样细胞、产黏液细胞和中间型细
胞构成（如图2）。

黏液细胞：体积大，胞质苍白，核位于细胞边缘，一般少于肿瘤细胞总数的10%，PAS染色、粘液卡红或阿辛蓝染色对于鉴别黏液细胞较重要；中间型细胞：基底样或立方状，在肿瘤细胞中占多数；表皮样细胞：呈多边形，角化罕见。

不同类型的细胞的比例和所形成的结构(包括囊腔)在肿瘤内和肿瘤间均有不同。

肿瘤通常为多囊性伴实性成分(图3)，当涎腺或肺内出现明显囊性伴间质硬化时，此时要警惕有MEC的可能，应仔细寻找以上三种细胞，这在术中冰冻中极其重要，必要时多取材，寻找诊断线索。

有时以实性成分为主。

有些肿瘤有清楚的边界，但腺实质的浸润也是明显的，侵犯神经也相对常见。

肿瘤坏死、间变、核分裂不同病例差异较大，偶尔可见肉瘤样转化。

有学者根据形态学特点将黏液表皮样癌分为低级别和高级别2级：低级别肿瘤大体为境界清楚的肿块，囊性变和钙化常见，常呈囊实性。

镜下见大量分化良好的黏液细胞，在片块状表皮样细胞区常见呈灶性聚集的黏液细胞，或内衬于表皮样细胞形成的腔隙内，或由黏液细胞构成的腺体散布于实性细胞区，细胞异型性小，病理性核分裂象罕见。

高级别由分化程度较低的表皮样细胞和中间型细胞成分为主，片状和岛状细胞分布，其生长具有侵袭性，黏液细胞成分难以识别，细胞通常显示更明显的细胞异型性，有丝分裂象和坏死常见。

低级别PMEC较多见，约占75%-80%，高级别PMEC少见。

图2：可见粘液细胞，中间型细胞和表皮样细胞，大部分细胞胞质透亮。

图3：肿瘤呈囊实性，可见粘液细胞。

根据肿瘤的主要细胞成分和形态，将MEC大致分为8个亚型: 黏液细胞型、透明细胞型（如图4）、嗜酸细胞型、中间细胞型、表皮样细胞型、硬化性伴嗜酸细胞浸润、梭形细胞型和Warthin瘤样型。

图4：大部分为胞质透明的肿瘤细胞，其内散在粘液细胞。

免疫组化及特殊染色：有研究认为TTF-1和Naspin A阳性可基本上排除PMEC的可能性。

黏液细胞PAS染色、粘液卡红或阿辛蓝染色阳性。

TTF-1、CK7（图5）、Napsin A、P63（图6）及特殊染色等指标的联合检测可对大部分PMEC作出明确诊断，疑难病例可借助
MAML2融合基因检测来明确诊断。

图5：CK7肿瘤细胞弥漫阳性。

图6：P63肿瘤细胞大部分阳性。

鉴别诊断：1、黏液腺癌：特别容易与低级别PMEC相混淆，两者均含有黏液细胞，分泌PAS染色阳性的丰富的黏液。

但黏液腺癌易形成黏液湖和不完整但异型性小的腺上皮，腺上皮细胞呈柱状，核位于基底部。

无MECT1-MAML2基因融合；
2、鳞癌/腺鳞癌：分化差的高级别PMEC需与其相鉴别，没有表皮样细胞、中间型细胞和散在黏液细胞，也没有表皮样细胞和中间型细胞围绕黏液腺体生长的现象。

免疫组化TTF-1阴性及CK7和P63阳性有助于鉴别诊断，PAS染色、粘液卡红或阿辛蓝染色对于寻找黏液细胞有重要作用。

3、腺样囊腺癌：肿瘤细胞较小，胞核深染，由导管上皮及肌上皮双层细胞构成的腺体或小管排列呈圆柱状、小梁状或实性，常见具有特征性的大小不等的筛状结构，肿瘤间质可有黏液样变性，但没有细胞内粘液。

免疫组化CD117，CK8/18、P63、Vim、SMA、S-100以及粘液特殊染色易于鉴别。

4、类癌：一般没有细胞内粘液和三种细胞成分，免疫组化表达神经内分泌标记容易鉴别。

5、嗜酸细胞型黏液表皮样癌(Oncocytic mucoepidermoid carcinoma，OMEC)与颗粒细胞瘤、嗜酸细胞类癌、呼吸道的其他唾液腺型肿瘤、嗜酸性细胞腺癌、转移性肾细胞癌等鉴别。

该亚型相对少见，约占PMEC的2%，诊断所需的嗜酸细胞比例尚无明确定论。

构成肿瘤主体的嗜酸性细胞境界清，体积较大，胞质丰富并呈嗜酸性颗粒状。

瘤细胞核大小较一致，多位于细胞的中央并可见小核仁。

肿瘤呈弥漫或巢状排列，可见小囊腔形成，少量散在的黏液细胞和表皮样细胞。

肿瘤细胞轻至中度异型，少数病例周围可见经典型MEC成分。

与以上肿瘤鉴别较容易，但OMEC属于低度恶性肿瘤，临床预后较好，而且多数病例术后不需要进行其他辅助治疗。

6、Warthin瘤：主要与Warthin样MEC鉴别，其比Warthin瘤
更可能发生在儿童中，因此在儿童唾液腺肿瘤中对类似Warthin瘤样特征的肿瘤诊断时，Warthin样MEC应作为首要考虑。

Warthin样MEC缺乏Warthin瘤典型的嗜酸细胞上皮细胞双层结构，这与Warthin瘤黏液上皮化生鉴别至关重要。

另外Warthin样MEC肿瘤上皮细胞往往表现出结构和细胞异型性，粘液细胞散在分布其中，疑难病例可通过FISH检测MECT1-MAML2基因融合，这可以证实MEC 的诊断。

7、透明细胞糖瘤：主要与透明细胞型MEC鉴别，其没有粘液细胞和表皮样细胞，免疫组化表达HMB45、MelanA等标记，一般不表达上皮标记和P63。

临床治疗及预后：手术切除是PMEC的标准治疗，低级别MEC与良好的预后相关，且转移到区域淋巴结的比率极低。

文献报道低级别者可以获得长期生存，10年生存率能达到100%，不必行辅助治疗。

即便姑息性切除，患者也能与瘤共存数年。

相反，高级别PMEC表现出侵袭性行为，并经常与转移和患者预后差相关。

国内有文献报道PMEC的恶性程度与Ki-67增殖指数呈正相关。

研究认为恶性程度分级(分化程度)、TNM分期、肿瘤是否完整切除和是否有淋巴结转移是判断PMEC患者预后的独立危险因素。