大剂量卡铂化疗的药物毒性观察

大剂量卡铂化疗的药物毒性观察
高　和　纪树国　宋艳红
摘要　目的:探讨大剂量卡铂化疗的安全性。

方法:对6例接受大剂量卡铂并自体骨髓移植(A BM T)治疗的肺
癌患者化疗期的药物毒性进行了观查。

卡铂总剂量从560～1375mg/m2,按预定方案分次静滴。

5例加用V P-16 300mg,1例并用M M C6mg和V C R2mg。

结果:主要毒性反应为白细胞总数、中性粒细胞、血小板减少和脱发(W HO毒性反应Ⅲ～Ⅳ级)其次是贫血、皮肤粘膜出血、呕吐和可逆性肝功能损害。

其中口腔粘膜溃疡及轻度发烧各2例,一过性蛋白尿、室上性心动过速和便秘各1例,尿素氮和肌酐未见升高;全部患者骨髓均获解救,从自体骨髓回输到骨髓造血功能重建成功平均26.67(17～32)d。

结论:大剂量卡铂并ABM T治疗肺癌,在我们所使用的剂量范围内,患者是可以耐受的。

关键词　卡铂;药物毒性;骨髓移植;肺肿瘤
中国图书资料分类法分类号　R734.2
Study on the toxicity of high dose carboplatin chemotherapy
G ao He,J i Shuguo,Song Yanhong(Air Force G eneral Hospital of PL A,Beijing　100036)
Abstract Objective:T o inv estig ate the to xicity of the la rg e do se ca rbopla tin.Methods:6pa tients suffer ed fr om lung ca n-cer we re tr eated with high do se ca rbopla tin with auto lo go us bo ne mar ro w tr ansplantatio n.the tota l do ses o f car bo pla tin rang ed fr om560to1375mg/m2,a nd V P-16300mg in5pa tients a nd M M C6mg V CR2mg in1patient w er e added to th e regem ents.Results:The mainly tox ic r eactio ns w ere leuko penia、neutro penia、thr ombocy topenia and hair lo ss(W HO g ra deⅢ～Ⅳ)follo w ed by anemia、bleeding、v o mi ting and rev ersible h epato xicity.M uco us membr ane ulcera tio n and moderate fev er w ere o bserv ed in each2pa tients;there wer e pro teinuria、superior v ent ricula r tachy ca rdia a nd co nstipa-tion in each1patie nt;BU N a nd Cr w er e nor mal The bone ma rr ow o f all patie nts was rescued successfully,and the ev er-ag e time of r ecov e ry w as26.67(r ang e17to32)da ys fro m its reinfusio n to r eco nstructio n o f hemopo sitic func tio n.
C onclusion:Tr ea ting lung cancer wi th hig h do se ca rboplantin with ABM T wa s safe in this do se range w e taked.
Key words　carbo platin;dr ug to xicity;bone mar ro w tra nsplanta tio n;lung neo plasms
卡铂是继顺铂之后的第二代铂类抗癌药,单药抗癌疗效高,其M TD为400～500mg/m2每4～6周1次,推荐用量200～300mg/m2。

与顺铂相比卡铂主要的剂量限制性毒性是BM抑制,而BM外毒性较轻,是近年来国外研究推荐用于大剂量化疗的药物。

我们选用国内济南齐鲁药厂生产的卡铂并自体骨髓移植(ABM T)治疗肺癌6例,现将其毒性反应观察结果报告如下。

1　材料和方法
1.1　对象　6例均为空军总医院呼吸内科住院肺癌患者,男性5例,女性1例。

平均年龄41.8(19～55)岁;全部患者均经病理诊断。

从发病到开始接受
作者单位　空军总医院呼吸科,北京　100036
ABM T时间平均8.3(3～14)个月,ABM T前经全面系统体检、临床检验、心电图、X片、CT、腹部B 超、超声心动图,核素骨扫描等项检查,进行评价。

评价标准:一般状况按卡氏(Karnosky)计分法;临床分期,SCLC按1993年美国V A-SLG分型标准,非小细胞肺癌(N SCLC)按1988年IASLG修订TNM 分类。

结果,小细胞肺癌(SCLC)5例,均为广泛型,低分化鳞癌1例T2N2M1,卡氏计分50分、60分、70和90分各1例,80分2例,全部患者AB TM前经多部位BM穿刺病理检查无BM转移,肝肾功能正常。

1.2　方法
1.2.1　ABM T前患者的临床准备和化疗期监测　为了确保这一治疗技术的顺利完成和准确全面评价
该项治疗方法的临床效果,在对患者实施大剂量化疗前必须进行全面系统体检,矫治潜在的疾患。

在实施ABM T和大剂量化疗中,和直到BM造血机能重建均需与外界隔离,严格消毒灭菌的层流病房内完成。

进双蒸消毒饮食。

由专门的医护小组分担医疗护理工作,逐日记录病情变化和化疗反应,监测血、尿常规及肝、肾功能。

1.2.2　ABM T、BM采集　需在手术室内完成,腰麻后在双侧髂骨多点穿刺抽取BM,用RPM I1640液1∶4稀释,置4°C倒置2h,用移液管去除红细胞,加入等量含20%二甲基亚砜(DM SO)的RPM I1640液程序降温到-80°C,置液氮内冻存。

回输时,分批取出冷冻血袋于40°C水浴中迅速解冻,用RP-M I1640液等量稀释立即连续回输。

1.2.3　大剂量化疗　选用济南齐鲁药厂生产的卡铂,粉剂,每支100mg。

按预先制定方案,将药物溶与5%葡萄糖溶液250ml内分次静点。

给药剂量范围560m g/m2、600mg/m2、750mg/m2、970mg/m2、1263和1375mg/m2,SCLC患者同时并用V P-16300m g,1例低分化鳞癌患者并用MM C6mg和V CR2mg。

2　结　果
2.1　BM采集、冷冻及回收　6例患者BM冷冻后有核细胞回收率近90%,活力在80%以上,CFU-GM回收率在60%～80%。

2.2　大剂量化疗后毒性反应及程度　详见表1～3。

表1　大剂量化疗毒性反应程度(W HO标准)
及发生时间(周)
例1例2例3例4例5例6血红蛋白Ⅰ(2)Ⅱ(2)Ⅰ(3)Ⅲ(2)Ⅰ(2)Ⅰ(2)白细胞Ⅲ(2)Ⅲ(2)Ⅳ(3)Ⅳ(2)Ⅳ(2)Ⅲ(2)粒细胞Ⅳ(2)Ⅲ(2)Ⅳ(2)Ⅳ(2)Ⅳ(3)Ⅲ(2)血小板Ⅲ(2)Ⅳ(2)Ⅳ(2)Ⅳ(2)Ⅳ(2)Ⅲ(2)出　血Ⅰ(2)Ⅰ(3)0Ⅰ(2)Ⅰ(2)Ⅰ(2)胆红质000000 SGPTⅡ(1)Ⅱ(2)Ⅱ(2)Ⅰ(2)Ⅱ(3)Ⅱ(2)口　腔Ⅱ(1)Ⅱ(1)Ⅳ(3)Ⅳ(2)Ⅳ(2)Ⅲ(2)恶心、呕吐Ⅱ(1)Ⅱ(1)Ⅱ(1)Ⅰ(1)Ⅱ(1)Ⅱ(1)腹　泻0Ⅰ(1)000Ⅱ(2)蛋白尿00Ⅱ(1)000发　烧00Ⅱ(1)Ⅰ(1)00脱　发Ⅲ(3)Ⅲ(3)Ⅲ(3)Ⅲ(3)(3)(3)感　染0Ⅰ(2)0000心脏节律0Ⅰ(1)0000便　秘0Ⅰ(1)0000 注:表中时间自化疗开始之日起计算
表2　毒性反应持续时间(t/d)
　例1　例2　例3　例4　例5　例6血红蛋白10～245～298～274～3914～397～21白细胞10～245～343～342～345～393～29粒细胞10～245～343～373～395～38～29血小板10～24*5～26*3～24*2～32*5～263～22*出　血11～15*13～21*16～21*3～19*13～20*17～22* SGPT3～1310～208～238～253～394～31口　腔10～206～10恶心、呕吐1～41～81～72～51～82～8腹　泻　85～8蛋白尿6～9
发　烧2～86～8
脱　发11→14→18→2114→17→
感　染8～11
心脏节律2～48
便　秘4～8
　注:表中时间自化疗开始之日起计算;*输血小板后恢复
表3　化疗反应达最重时的数值及时间(t/d)
例1 例2 例3 例4 例5 例6血红蛋白(g%)10.9(9)8.0(7)10.9(26)7.3(16)9.6(15)9.8(18)白细胞(1000/mm3) 1.35(9) 1.0(16)0.15(17)0.05(16)0.9(23) 1.5(15)粒细胞(1000/mm3)0.040(9)0.021(15)0.002(12)0.000(16)0.018(22)0.600(15)血小板(1000/mm3)29(9)18(19)10.1(17)14(4)13(20)14(15) SGPT(正常值的倍数) 4.96(6) 2.90(10) 2.80(17) 1.79(12) 4.93(32) 2.85(7) 注:表中时间自开始化疗之日算起
3　讨　论
国内15家医院同一制剂临床研究综合报告结果表明,单剂卡铂167～436mg/m2每4周1次用药和100mg连续5d,4周重复给药的毒性反应,呕吐发生率不到30%,W HO毒性反应Ⅲ～Ⅳ血红蛋、白细胞和血小板分别为5%、4%和3%〔1〕。

另一组联合用药卡铂300～400mg/m2并V P-16400～500 mg每4周1次呕吐发生率为15%,W HO毒性反应分级血红蛋白Ⅰ级24.3%,白细胞和血小板下降达Ⅲ级均为 1.6%,其他反应包括恶心呕吐及脱发达Ⅱ级为12.9%,SGPT和BUN升高Ⅰ级分别为8.9%和 3.2%〔2〕;我们给经剂量范围560～1375 mg/m2,同时并用V P-16300mg1例低分化鳞癌患
者还加用M M C6m g和V CR2mg结果毒性作用明显重于常规给药剂量;全部患者均可见不同程度的乏力;中度呕吐和SGPT升高;口腔溃疡和发烧各2例;一过性性蛋白尿、窦性心动过速及便秘各1例;白细胞、粒细胞和血小板减少100%在Ⅲ～Ⅳ级,出血倾向明显,所有患者都需给予补充血小板;血红蛋白下降Ⅰ级4例(66.6%),Ⅱ级和Ⅲ级各1例(16.6%);脱发程度明显重于常规化疗均达Ⅲ级;未见BUN、Cr升高,但并不能说明无肾脏损坏,一组连续应用常规剂量卡铂的治疗方案9个周期后有少数患者肌酐清除率下降〔3〕;Thom as的大剂量卡铂治疗实体瘤的研究也表明有将近半数的患者化疗结束后肌酐清除率下降30%以上〔4〕;这说明临床上单凭BUN和Cr评价化疗药物对肾脏的损害程度可能有一定局限性,遗憾的是我们没有做这方面的监测;未见听力损害,感染不常见;ABM T后骨髓造血功能全部重建成功,从骨髓回输到骨髓造血功能恢复时间平均26.67(17～32)d。

无治疗相关毒性死亡。

参　考　文　献
1全国卡铂临床试验协作组.卡铂治疗恶性肿瘤的临床报告.中华肿瘤杂志,1990;12(5)∶321
2石廷章,杨俊兰.卡铂和足叶乙甙治疗123例肺癌疗效评价.
中华肿瘤杂志,1994;16(5)∶384
3Koeller J M,Donald L T,Kendra D T et al.Ph as e I clinical tri-al and ph armacokinetics of carboplatin(N SE241240)b y single mon thly30-miniute infusion.Cancer,1986;57∶222
4Thomas C S,M ary F,An th ony E et al.A ph as e I cl inical and-pharmacokin etic s tud y of carboplatin and autologous bon e mar-row s upport.J Cl in Oncol,1989;7∶651
(1997—09—18收稿,1997—11—11修回)
膈外伤63年后发生膈疝并小肠梗阻1例
陈　琪　吴本俨　王孟薇
关键词　膈;外伤;膈疝;小肠
中国图书资料分类法分类号　R655.6
1　临床资料　患者,男性。

84岁,因进食红烧肉后出现心、呕吐5h急诊入院。

查体:体温37°C,脉搏76/min。

呼吸18/min,无特殊阳性体征。

血象:W BC14.9×109/L,N95%,初步诊断:急性胃炎。

入院后24h未排便,肛门排气减少。

急诊腹平片示:空、回肠肠管扩张明显,位置颠倒。

胸片:右侧膈影轮廓消失。

临床诊断:低位小肠梗阻?经2次胃管内注入石腊油及灌肠治疗未缓解,患者除腹胀气外仍无其它腹部症状及体征,血生化检查均正常。

再次腹平片检查表现同前。

胸片示右膈抬高、右侧中等胸水。

同时胸部C T示右肺萎缩,右膈肌明显向上膨隆。

曾疑膈疝。

入院后一直内科保守治疗、病情未能缓解,且患者一般情况逐渐恶化,再次胸片:右下肺野密度增高,膈上缘呈波浪状,斜位片见有充气肠管伸入该影之区域。

腹部B超示肝上可见瘀张结肠及小肠袢。

胸穿抽出血性胸水320ml,不凝固。

追问病史得知患者63年前曾右下胸部贯通枪伤,拟诊右侧膈疝并肠梗阻予行开胸探查。

术中见右膈顶部前外方膈肌有一约2.5cm洞孔,其边缘已瘢痕化,经此孔疝入约60cm一段小肠(空回肠),局部肠管已缩窄,
作者单位　解放军总医院南楼消化科,北京　100853坏死。

予切除坏死肠管,修补疝孔等,术后患者恢复良好,存活至今。

术后病理示疝环局部“纤维结缔组织增生伴局部玻璃样变及灶性中性白细胞浸润”,说明疝环孔为陈旧性的,与原有枪伤有关。

2　讨论　膈外伤后出现膈疝并肠梗阻,因有明确外伤史易被发现而诊断,但也有部分病例在外伤后数日至数年才发生膈疝,国外亦有这种延迟发生的外伤性膈疝并肠梗阻的报道,但至今为止所报道最长病史为50年,且多为大肠梗阻。

此病例在膈外伤后63年发生膈疝并小肠梗阻实为罕见,是至目前为止病史最长的。

值得注意的是:患者在膈外伤后63年间无任何不适症状,甚至在发病前多年X线胸片均显示膈正常,因此考虑可能心、呕吐致腹压突然增高是造成患者最终发生膈疝并小肠梗阻的诱因。

在此患者的诊断过程中,首先X线腹平片显示的空、回肠位置颠倒提示了小肠梗阻的存在;同时胸片、CT显示了右肺抬高及右膈轮廓的异常。

因此,对于有肠梗阻并伴影像表现一侧膈肌抬高或膈轮廓异常的患者应警惕膈疝的存在,此时,寻找出胸腹外伤的病史极为重要并有助于做出诊断,由于是远隔63年前的病史,很可能因时间久远易被患者忽视或遗忘。

(1997—04—04收稿,1997—05—04修回)。