胆碱受体激动剂

胆碱受体激动剂拟胆碱药是一类作用与乙酰胆碱相似的药物。

根据它们作用方式的不同可分为两类：一类是直接作用于胆碱受体的激动药如毛果芸香碱等另一类是抗胆碱酯酶药如新斯的明等。

*M、NR激动药乙酰胆碱MR激动药毛果芸香碱NR激动药烟碱第一节胆碱受体激动药卡巴胆碱carbachol属全拟胆碱药不易被胆碱酯酶水解作用时间比乙酰胆碱长对膀胱和肠道选择高用途皮下注射用于术后肠胀气和尿潴留局部滴眼－可治疗青光眼毛果芸香碱（pilocarpine）又名匹鲁卡品为从南美洲灌木毛果芸香属植物叶子中提取的生物碱。

二、M胆碱受体激动药药理作用临床应用不良反应*一、药理作用：直接（）M受体产生M样作用对眼睛和腺体作用最明显、腺体分泌明显增加汗腺、唾液腺最强实验：能使唾液腺分泌增加至mlh正常人唾液分泌~mlh*、眼（）缩瞳瞳孔括约肌分布有M受体受胆碱能神经支配兴奋时瞳孔括约肌向中心收缩,瞳孔缩小瞳孔开大肌分布有α受体受去甲肾上腺素能神经支配兴奋时瞳孔开大肌向外周收缩,瞳孔扩大虹膜毛果芸香碱能兴奋瞳孔括约肌的M受体使瞳孔括约肌向中心收缩瞳孔缩小。

*（）降低眼内压房水可使眼球内具有一定压力,称眼压房水的产生及回流：眼内压升高的原因有:房水生成增加房水流通受阻降低眼内压的方法有:减少房水生成疏通房水毛果芸香碱的作用:改善房水流通收缩瞳孔括约肌使虹膜拉向中央致使前房角间隙扩大房水易经滤帘流入巩膜静脉窦而进入血循环使眼压降低。

（）调节痉挛视远物模糊,视近物清楚眼调节作用:通过晶状体曲度的变化,使物体成像于视网膜上,看清物体的作用晶状体富有弹性,受悬韧带的牵拉,维持在较为扁平的状态,悬韧带又受睫状肌控制,受动眼神经支配动眼神经兴奋,睫状肌向瞳孔中心方向收缩,造成悬韧带松弛,晶状体变凸睫状肌松弛,悬韧带拉紧,晶状体变凹看远看近收缩舒张毛果芸香碱的作用:激动M受体使睫状肌向瞳孔中心方向收缩导致悬韧带松弛晶状体自行变凸屈光度增加视远物模糊不清视近物清楚导致近视此作用称为调节痉挛。

*二、临床应用治疗青光眼滴眼时压迫内眦,避免药物吸收青光眼：以眼压增高为主要特征的综合性疾病如眼压持久地显著增高致视乳头损害可引起不可逆的失明。

致盲性眼病主要特征:高眼压,视乳头萎缩,视野缺损,视力下降*分闭角型和开角型闭角型：前房角间隙狭窄房水回流不畅。

年龄~岁最多。

主要症状：剧烈眼痛,同侧头痛,伴恶心呕吐等治疗效果:毛果芸香碱效好*开角型：高眼压状态下前房角间隙不狭窄可能由于小梁网及巩膜静脉窦阻滞。

主要症状:早期轻,眼压不稳定,渐增高治疗效果：毛果芸香碱早期有一定疗效可能是通过扩张巩膜静脉窦周围的小血管以及睫状肌收缩后小梁网结构发生改变而降低眼压。

临床应用:闭角型首选,开角型早期有效*．虹膜炎单独禁用与扩瞳药交替应用可防止虹膜与晶状体粘连。

．解救阿托品中毒为阿托品拮抗剂。

*三、不良反应频繁滴眼可因过量吸收引起流涎、恶心、呕吐及小支气管痉挛。

滴眼时应压迫内眦部。

*小结．毛果芸香碱的作用机制：直接兴奋MR产生M样作用．毛果芸香碱对眼睛的作用：缩瞳、降低眼压、调节痉挛。

临床主治青光眼。

与扩瞳药交替用也可治疗虹膜睫状体炎。

全身用药可抢救阿托品中毒。

*三、N胆碱受体激动药烟碱（nicotine）烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。

烟碱在临床上无实用价值但在毒理上有很大的意义。

烟碱剧毒急性中毒死亡快与氰化物相似。

成人致死量约为mg,一支卷烟约含半个致死量的烟碱(~mg)。

药理作用兴奋N受体兴奋N受体长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。

第二节抗胆碱酯酶药乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)真性胆碱酯酶,为糖蛋白位于胆碱能神经末梢突触间隙、效应器接头特异性强活性高假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)位于神经胶质细胞、血浆、肝、肠对ACh特异性低*抗胆碱酯酶药能与AchE牢固结合且水解较慢使其活性受到抑制从而使胆碱能神经末梢释放的Ach堆积或增多表现拟胆碱作用分类：易逆性抗AChE药新斯的明、毒扁豆碱难逆性抗AChE药有机磷酸酯类新斯的明（neostigmine）又名普鲁斯的明特点：．口服吸收少．不易入脑CNS作用不明显．滴眼时不易透过角膜对眼的作用较弱。

．毒性低全身应用广。

一、易逆性胆碱酯酶抑制药*机制：（）AChE（短）M样和N样作用作用和用途：（）骨骼肌()chE()NR（最强）直接()运动终板NR 促进运动神经末梢释放Ach用途：主治重症肌无力*重症肌无力：为神经肌肉传导功能障碍的一种慢性疾病,是一种自身免疫性疾病。

体内有抗Ach受体抗体Ach受体数目减少～发病年龄：～岁女性男性。

症状倾向于进行性加重。

*病因：不明。

研究发现病人体内Ach释放量和chE活性并无异常而是受体的数目、敏感性降低实验观察到患者突触结构中突触裂隙的距离变宽突触后膜皱折减少即终板受体总面积减少从而减少了Ach分子作用于受体的机会大部分流失或被神经再摄取。

临床上遂出现肌肉的病态疲劳。

**给药方法：轻症：po重症或急症：ih或im注意:仅为对症治疗。

过量胆碱能危象（神经肌肉传导阻滞）*．（）胃肠、膀胱平滑肌：增加胃肠蠕动和膀胱的收缩力促进排气排尿。

用途：功能性（手术后）腹气胀、尿潴留。

注意：机械性肠梗阻、尿路梗阻禁用。

*．减慢心率通过拟胆碱（间接兴奋MR）作用使心率减慢房室传导减慢。

用途：治疗阵发性室上性心动过速。

注意：支气管哮喘、心动过缓等禁用*．解救抗胆碱药中毒MR（）药：阿托品NR（）药：非去极化肌松药（筒箭毒碱）*不良反应治疗量：可引起腹痛、恶心呕吐、上腹不适等过量：可引起胆碱能危象。

胆碱能危象：乙酰胆碱在神经肌肉接头处蓄积过多持续作用于乙酰胆碱受体使突触后膜持续去极化复极过程受阻神经肌肉接头发生阻滞信号传递障碍除有呼吸困难等呼吸肌麻痹症状外尚有呕吐、腹痛、腹泻、瞳孔缩小、多汗、流涎、气管分泌物增多、心率减慢、肌肉震颤、痉挛和紧缩感等。

*毒扁豆碱（physostigmine）又名依色林(eserine)历史：从热带西部非洲产的一种多年生植物毒扁豆树的成熟干燥的种子加拉巴豆（calabaar）或裁判豆（ordeal）中提取的一种生物碱。

非洲西部当地部落曾一度将加拉巴豆也称“以色素果”作为“裁判毒”用于对巫术的审判。

特点机制：（）胆碱酯酶→表现M样、N样症状眼：主治急性闭角型青光眼作用强、久毒性大不宜长期使用。

中枢：易入脑CNS作用明显小剂量兴奋中枢大剂量抑制中枢中毒可致中枢麻痹毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的比较毛果芸香碱毒扁豆碱作用机制（）MR（）AchE起效慢（min）快（min）维持时间短（h）长（天）不良反应少刺激弱多刺激强小结．拟胆碱药的作用方式直接（）胆碱受体间接（）胆碱受体即（）chE药．毛果芸香碱的别名？机制？作用及用途？．新斯的明的机制？作用及用途？主要不良反应？禁忌症？．毒扁豆碱的特点？*练习与思考．将动眼神经睫状神经节切除（切除瞳孔括约肌上的神经支配）问分别用毛果芸香碱、毒扁豆碱、新斯的明滴眼是否可以缩小瞳孔？为什么？．在暗室下分别用毛果芸香碱、毒扁豆碱、新斯的明滴眼是否可以缩小瞳孔？为什么？*毛果芸香碱可以毒扁豆碱、新斯的明不能。

因为毛直接（）瞳孔括约肌上的MR而毒扁豆碱、新斯的明是通过（）chE使Ach增多发挥作用的当神经被切除Ach无释放故不能。

毛果芸香碱可以毒扁豆碱、新斯的明不能。

因为暗室里瞳孔散大括约肌松弛开大肌收缩此时Ach释放量很少胆碱酯酶抑制剂作用弱。

二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类分类低毒：敌百虫、乐果、马拉硫磷强毒：敌敌畏(DDVP)剧毒：内吸磷(E)和对硫磷()等。

有些则毒性更强用作战争毒气（神经毒气）如沙林、梭曼和塔崩（一）中毒途径消化道、呼吸道、完整皮肤（二）中毒机制三、中毒症状急性中毒M样症状急性胆碱能危象汗泪呼吸腺消化腺支气管眼：瞳孔缩小眼眉痛头痛视物不清平滑肌：兴奋腺体分泌增加：呼吸困难膀胱：尿失禁胃肠：恶心呕吐,腹痛腹泻,便失禁心血管：心率减慢血压下降N样症状中枢神经系统：先兴奋后抑制不安头痛头昏昏迷窒息肌束震颤N副交感N节节后纤维释放交感N节（＋）（＋）节后纤维释放肾上腺髓质释放NAch（）MRNAAD、NA肌无力肌麻痹血压升高有机磷酸酯类的急性中毒表现作用中毒表现M样作用（轻）睫状肌、虹膜括约肌收缩瞳孔缩小、视力模糊、眼痛腺体分泌增加流涎、流泪、出汗、呼吸道分泌物增加呼吸道平滑肌收缩胸闷、气短、呼吸困难胃肠道平滑肌收缩恶心、呕吐、腹痛、腹泻膀胱括约肌松弛小便失禁心脏抑制心动过缓血管扩张血压下降N样作用（中）激动骨骼肌NM受体肌肉震颤、抽搐、肌无力、麻痹激动骨骼肌NN受体心动过速、血压升高中枢神经系统作用（重）中枢神经系统M受体先激动后抑制不安、头痛、头晕、昏迷、窒息（四）急性中毒及解救措施、一般处理：迅速消除毒物以免继续吸收皮肤吸收者应用温水和肥皂清洗皮肤口中毒者抽出胃液和毒物反复洗胃：％NaHCO溶液或％食盐水导泻：硫酸镁眼部染毒：可用％碳酸氢钠溶液或％盐水冲洗数分钟注意：敌百虫不用碱性溶液对硫磷不用高锰酸钾溶液、阿托品解除M样症状、特效解毒药阿托品的优缺点：a迅速缓解M样症状b解除部分CNS症状：使昏迷患者清醒c对抗部分NR（）症状d不能对抗NR（）症状（即骨骼肌震颤）e不能恢复chE活性阿托品化指征①瞳孔开始散大②口干、皮干、颜面潮红、心率加快、四肢转暖③腺体分泌减少、肺部罗音减少④意识好转。

阿托品在抢救有机磷中毒时用量较大不受极量限制易导致阿托品过量中毒达到阿托品化时表明阿托品已用到足量此时应减少剂量延长给药的间隔时间。

阿托品应用原则早期、足量、反复用药。

（宁早勿晚、宁快勿慢、重复足量、不可不足）胆碱酯酶复活药解毒机制：使磷酰化胆碱酯酶复活与体内游离的有机磷结合防止胆碱酯酶磷酰化************************。