多发性骨髓瘤(MM)肾损害的诊治进展(2019)

多发性骨髓瘤（MM）肾损害的诊治进展（2019）

多发性骨髓瘤（MM）是一种血液系统恶性肿瘤，占所有肿瘤的比例约1％，占整个血液系统肿瘤的10％，仅次于非霍奇金淋巴瘤，在欧美地区发病率为4-6/10万，我国年发病率估计1-2.5/10万。MM为中老年疾病。欧美为65-75岁，中位年龄68岁，男＞女。我国为55-65岁，＜40岁占10.8%，男：女＝2∶1。

其特征是单克隆浆细胞增殖异常，MM的异常浆细胞及其产物可导致一系列靶器官损害而引起不同的临床症状，如骨痛、骨折、贫血、感染等症状，其中肾脏损害( Renal Impairment)是MM最常见和最严重的并发症之一，发生率约为25-50%，其中20%-40%的患者就诊时已合并肾功能不全。

MM肾病系指骨髓瘤细胞浸润及其产生的大量异常免疫球蛋白从尿液排出而引起的肾脏病变，以肾小管管型形成导致肾功能衰竭最常见。临床表现以溢出性蛋白尿为主，可出现慢性或急性肾功能不全、肾病综合征和Fanconi 综合征等。

具体来讲，骨髓内有异常浆细胞（或称骨髓瘤细胞）的增殖，引起骨

骼的破坏，血清出现单克隆免疫球蛋白，正常的多克隆免疫球蛋白合成受抑，尿内出现本周蛋白，最后导致贫血和肾功能损害。

MM肾损害的可能机制包括轻链蛋白对肾小管损害、轻链蛋白在肾组织沉积、肾淀粉样变、高钙血症、高尿酸血症、高黏滞血症等。

不同免疫球蛋白类型、轻链类型致不同肾损害，IgA型较IgG型易发生肾功能损害，可能是IgA型以λ链相对较多，而IgG型以κ链居多，λ链对肾脏损害程度大。

轻链蛋白对肾小管损害：在肾小管中形成轻链蛋白质管型，造成了肾小管的阻塞和损伤。髓袢升支的小管细胞分泌的Tamm-Horsford糖蛋白与轻链蛋白（本周蛋白）形成特异性的结合，两种蛋白质在肾小管内形成大量沉淀物而引起小管的阻塞。

轻链蛋白在肾组织沉积/轻链沉淀病（LCDD）,大量轻链蛋白沉积于肾小球系膜及毛细血管壁，最终导致结节性肾小球硬化。

肾淀粉样变，AL蛋白较轻链蛋白小，易沉积于肾小球毛细血管及系膜导致肾小球病变，AL淀粉样变性导致肾脏受累的发生率约为80%，表现为肾病综合征、低白蛋白血症、水肿、氮质血症。

高钙血症，急性高钙血症可以导致GFR下降，这可能与高钙导致肾小球入球小动脉收缩后肾小球滤过压下降以及多尿导致血容量减少有关；慢性高钙血症可以引起严重的肾小管损伤，肾小管间质钙盐沉积，病变以髓袢升支和髓质集合管最明显。

高尿酸血症，尿酸在远端肾单位的肾小管形成结晶析出沉积，急性高尿酸血症尿酸结晶多沉积于远端小管和集合管，慢性高尿酸血症尿酸多沉积于肾间质及髓质。

高黏滞血症，肾小管浓缩功能减退、氮质血症，可有血尿，甚至肾静脉血栓。临床表现为蛋白尿（60%-90%），尿路感染，急慢性肾衰竭，肾小管功能异常，肾病综合征等。

诊断问题

MM早期诊断困难，极易误诊。常被误诊为骨科疾病、神经系统疾病及肾脏病等，多数病人于晚期方被确诊，失去了早期治疗的时机。

前瞻性研究认为，绝大多数MM呈现多步骤阶段式发展模式，在发病前数年内经历了MGUS状态，存在M蛋白和血清游离轻链比值的异常期，经历了MGUS阶段、冒烟型骨髓瘤(SMM)阶段向典型MM

及髓外浸润的逐渐进展的过程。

肾脏病若遇以下几种情况应考虑MM。1.年龄40岁以上不明原因肾功能不全；2.贫血和肾功能损害程度不成正比；3.肾病综合征血尿不突出、血压低者；4.早期肾功能不全伴高钙血症；5.血沉明显增快，高球蛋白血症且易感染。

MM肾损害治疗

治疗目标

降低血液中异常球蛋白的浓度，避免进一步加重肾损害，促进肾功能的恢复；及时有效的化疗干预是管型肾病治疗的基础。

治疗原则

新的化疗方案应联合地塞米松以期获得迅速有效的疗效；确保这些药物在慢性肾功能不全患者，包括透析患者中应用的安全性和有效性；若拟行干细胞移植，所选化疗药物不能影响外周血干细胞的采集。

CD38单抗

目前CD38单抗在单药、联合用药、复发难治性骨髓瘤患者均有较多的临床数据。在不远的未来，CD38单克隆抗体很可能会改变现有骨髓瘤的基础治疗方案组合。2019年7月5日，国家药品监督管理局（NMPA）有条件批准Daratumumab（达雷妥尤单抗注射液）上市。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）

嵌合抗原受体是一种跨膜融合蛋白。经基因修饰后，表达CARs的T 细胞（CAR-T）可以特异性识别抗原。目前MM中可用于CAR-T治疗的潜在抗原包括SLAMF7、CD19、CD138、免疫球蛋白κ轻链、B细胞成熟抗原（BCMA）、复合CAR-T等。

CAR-T是免疫细胞治疗领域中的焦点，是肿瘤治疗领域最有可能治愈癌症的新方向，因此是一种前景光明的MM治疗策略。早在2019年4月国家转化医学中心在美国科学院院刊发表了“靶向B-细胞成熟抗

原的双表位CAR-T治疗复发/难治多发性骨髓瘤的探索性临床试验”学术论文，治疗了17例复发难治性（R/R）多发性骨髓瘤，总反应率为88.2%，至随访截点，17例患者的中位随访时间为417天，总体生存率为63.5%；无进展生存率为53%，并提出CAR-T未来可作为初发多发性骨髓瘤的一线治疗的观点。

其他常规治疗