正性肌力药物进展(左西孟旦)2013
左西孟旦基于心力衰竭治疗的多样化应用进展
左西孟旦基于心力衰竭治疗的多样化应用进展心力衰竭（心衰）是我国步入人口老龄化社会以来的重大健康问题之一，如今也是全球范围内唯一呈不断上升趋势的慢性疾病。
随着人们对心衰发病机制认知的加深，心衰的治疗从以正性肌力药物为主逐渐过渡到使用神经内分泌抑制剂调节。
但在急性和晚期心衰患者的治疗中，正性肌力药物仍有着不可替代的地位。
遗憾的是，传统的正性肌力药物几乎均是通过增加细胞内钙离子浓度达到目的，这意味着它们存在隐藏的致心律失常和细胞毒性作用，甚至可以诱导冠状动脉灌注减少，增加治疗的风险。
在2019年欧洲各国专家对使用正性肌力药物治疗急性和晚期心衰的方法达成的共识中，正性肌力药物可以按照作用于不同兴奋收缩耦联机制划分为4类。
Ⅰ类药物即儿茶酚胺类、磷酸二酯酶-3抑制剂，Ⅱ类药物即洋地黄类，它们发挥作用主要依赖细胞内钙离子浓度的增加。
左西孟旦属于Ⅲ类正性肌力药物，其主要通过增加肌钙蛋白C（TnC）对钙离子的敏感性发挥作用；而Ⅳ类药物Omecamtiv Mecarbil和Istaroxime则是通过其他3类药物的机制协同作用。
左西孟旦是20世纪90年代初首次出现的正性肌力性药物，打破了正性肌力作用必然增加心肌氧耗的传统观念。
与传统正性肌力药物相比，该药最大的不同及优势是不通过增加细胞内钙离子浓度实现其正性肌力作用。
值得注意的是，左西孟旦与其靶标的结合是钙依赖的和可逆的，也就是说其强心作用只出现在收缩期，而不影响心脏的舒张功能。
近几年左西孟旦在心衰患者中应用的临床研究不断深入和细化。
此外由于该药具有多效性，国内外还进行一些针对其他疾病的临床研究和基础研究，包括感染性休克、肌萎缩性侧索硬化症和肺动脉高压等。
本文就左西孟旦的作用机制、药代动力学特点、临床应用新进展以及其应用前景等做一综述。
一、作用机制左西孟旦的作用机制主要包括以下几点：1. 正性肌力作用：左西孟旦可以选择性结合心肌细胞中的TnC，增加细胞的钙敏感性，发挥正性肌力作用。
左西孟旦研究进展
四、左西孟旦研究应用
6 、 用于心脏手术
一项随机、双盲、安慰剂对照试验 [7] ， 共观察了 106 例择 期冠状动脉搭桥病例，预防性静脉注射左西孟旦 24µg/kg ， 10min 内给完。
结果显示可显著缩短气管插管及患者的重症监护时间 （ P<0.01 ），并可减少术后正性肌力药用量（ P<0.05 ）。
左西孟旦研究进展
高昱
一、左西孟旦概述
二、左西孟旦作用机制 三、左西孟旦对比 四、左西孟旦研究应用
目录
五、国内研究
心衰是我国重大的卫生问题
• 充血性心力衰竭的发生率逐年升高，已 成为本世纪最严重的医学难题之一 • 我国现有心力衰竭患者1100万 • 总体心力衰竭患病率为0.9%，其中男 性为0.7%，女性为1.0%
2010 年中国急性心衰诊疗指南：
左西孟旦明显增加急性心衰患者 CO 和每搏量，降低 PCWP 、全身 血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率 ( Ⅱ a 类建议， B 级证据 )
四、左西孟旦研究应用
1 、用 于 心 力 衰 竭
Silva-Cardoso 等评价了左西孟旦静脉给药对急性心力衰竭患者的 有效性及安全性 [2] 。选择 129 例患者，静脉注射左西孟旦 l0µg/kg*min ， 10min 给完，其后以 0.05~0.2µg/kg*min 静脉滴注维 持 24h.
左西孟旦治疗心衰的临床研究进展_
通讯作者： 邢坤， 主任医师， 主要从事心力衰竭研究 Email： xingkun333@ sohu． com 作者简介： 余星燕， 主治医师， 硕士生 Email： sz_shirly@ 163． com
25 （ 6 ） 心 脏 杂 志 （ Chin Heart J） 2013 ，
· 739·
·综
述·
左西孟旦治疗心衰的临床研究进展
余星燕 综述， 邢
1
坤 审校
2
（ 1． 延安大学医学院， 陕西 延安 716000 ； 2． 陕西省人民医院老年心血管内科 ， 陕西 西安 710068 ）
2+ LS） 是一种新型钙增敏剂， 摘要： 左西孟旦（ levosimendan， 其正性肌力作用主要通过增加心肌肌钙蛋白对 Ca 的敏 + 增加心肌收缩力， 同时扩张外周血管和冠状动脉 ， 减轻心脏前后负荷。 感性和开放细胞膜上 ATP 敏感的 K 通道，
· 740· 失常、 细胞损伤及坏死， 增加患者的病死率。 1． 2 扩张血管的作用 LS 可扩张冠状血管、 肺血 管、 脑血管等多种组织的血管。 其扩张血管的作用 目前认为可能的机制是激活了血管平滑肌的 ATP 敏感性 K 通道开放， 细胞膜超极化， 抑制钙离子内 + 2+ 流， 同时可激活 Na - Ca 交换体将钙排出， 使细胞 2002 ） ， 内的钙减少导致血管扩张 （ Brixius 等， 并可 降低外周阻力、 肺循环阻力， 减轻急性肺水肿， 改善 LS 可开放线粒体的 ATP 敏感性 临床症状。 此外， + K 通道发挥抗心肌缺血 / 再灌注 （ I / Ｒ ） 损伤的作用 （ Paraskevaids， 2005 ） 。 1． 3 选择性磷酸二酯酶 3 （ PDE3 ） 抑制剂的作用 LS 可选择性地抑制 PDE3 的活性， 但只有在超大剂
谢强教授：左西孟旦在心力衰竭中的应用
谢强教授：左西孟旦在⼼⼒衰竭中的应⽤⼀、正性肌⼒药物1.正性肌⼒药物定义1.正性肌⼒药物定义⼀类可以增加⼼肌收缩⼒，使⼼肌收缩的强度和频率增加的药物。
2.正性肌⼒药物在⼼衰治疗中的地位2.正性肌⼒药物在⼼衰治疗中的地位正性肌⼒药物在收缩性⼼衰治疗中的应⽤[2]3.正性肌⼒药物分类3.正性肌⼒药物分类按照正性肌⼒药物作⽤于兴奋收缩偶联机制划分◆Ⅰ类：增加细胞内的cAMP浓度◆Ⅱ类：影响离⼦泵和离⼦通道◆Ⅲ类：增加收缩蛋⽩对钙离⼦的敏感性，或增加钙离⼦的释放；◆Ⅳ类：通过以上多种机制作⽤Ⅰ类正性肌⼒药物Ⅰ类：ß-肾上腺素能受体激动剂和磷酸⼆酯酶抑制剂，即增加细胞内的cAMP浓度cAMP→蛋⽩激酶A →调节蛋⽩的磷酸化→钙的摄取和利⽤→增加⼼肌的收缩⼒◆1.不同的ß肾上腺素能受体激动剂不仅是对α、ß的选择性不同，⽽且有不同的剂量依赖性药理学反应◆2.衰竭的⼼脏，对于ß肾上腺素能受体激动剂和磷酸⼆酯酶抑制剂的反应，都要弱于正常的⼼脏ß-肾上腺素能受体激动剂代表药物：多巴酚丁胺（dobutamine）、多巴胺（dobamine）作⽤机制：兴奋β1受体，细胞内cAMP增加，细胞内Ca2+增加，⼼肌收缩⼒增强药理作⽤：增加CI；⼩剂量时扩张动脉，降低⾎压；⼤剂量时收缩⾎管，升⾼⾎压；增加⼼率和房颤时的⼼室率；增加⼼肌耗氧量副作⽤：室性⼼动过速和室性早搏增加有关多巴酚丁胺的临床研究FIRST研究结果：在重症⼼衰患者持续静脉应⽤多巴酚丁胺增加死亡危险O’Connor CM, Gattis WA, Uretsky BF, et al. Continuous intravenous dobutamine is associated with an increased risk of death in patients with advanced heart failure: insights from the FlolanInternational Randomized Survival Trial (FIRST).Am Heart J 1999;138:78–86.肾上腺素/去甲肾上腺素◆肾上腺素是⼀种⾮选择性的α、ß受体激动剂，在低剂量的时候肾上腺素仅激动ß受体，导致⼼率和⼼肌收缩⼒增加和周围⾎管扩张。
新型正性肌力药左西孟旦的研究进展(一)解读
新型正性肌力药左西孟旦的研究进展(一)左西孟旦作为新型正性肌力药——钙增敏剂的一种,由于其具有增加心肌收缩力而不增加心率和心肌耗氧量等优点,被认为很有临床应用前景的新药。
本文就近年来左西孟旦的作用机制、药理作用和临床应用等方面作一综述。
一、左西孟旦的作用机制目前临床应用的正性肌力药主要有儿茶酚氨类和磷酸二酯酶抑制剂类,它们最终都是通过增加心肌细胞内的Ca2+的浓度来引发一连串的反应,从而增加心肌细胞的收缩力。
左西孟旦则不同,它并不直接增加心肌细胞内的钙离子浓度或增加肌钙蛋白和与Ca2+的亲和力,而是与心肌细肌丝上肌钙蛋白C(Tnc)的氨基酸氨基末端结合,增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性。
Tnc与Ca2+结合后,原肌凝蛋白的分子构象发生改变,解除了它对于肌纤蛋白和横桥相互结合的阻碍作用。
横桥与细肌丝结合,肌丝出现扭动,心肌纤维收缩。
另外,与其他的钙增敏剂在收缩期和舒张期都作用于Tnc和Ca2+的复合物不同,左西孟旦与Tnc的结合呈Ca2+浓度依赖性,即当心肌细胞内的Ca2+浓度高时(心肌细胞收缩时)它与Tnc的亲和力高,而心肌细胞内的Ca2+浓度低时(心肌细胞舒张时)它与Tnc的亲和力低。
所以它在收缩期的作用较强,舒张期的作用较弱,因此可防止或减轻可能的舒张功能损害。
除了对心肌肌丝的钙敏作用外,左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶(主要是磷酸二酯酶III)的活性,产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用:使cAMP降解受阻,cAMP含量增加,进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加,然后作用于cAMP介导的信息传递,使细胞内cAMP的含量上升,促进钙通道膜蛋白磷酸化,Ca2+内流增加,心肌收缩得到加强。
但是,只有在左西孟旦的浓度≥0.3μmol/L时才发挥此作用,临床推荐使用的剂量范围(0.03~0.3μmol /L)内并不出现此作用[3]。
而且与磷酸二酯酶抑制剂相比,它不会发生cAMP 依赖的肌钙蛋白I的磷酸化所引起的肌丝对Ca2+敏感性降低。
正性肌力药物的选择使用与争议
正性肌力药物的选择使用与争议正性肌力药物是一类可以增加心肌收缩强度和频率的药物，在心肌收缩功能下降或组织出现低灌注时，正性肌力药物被用来恢复心输出量，以到达最佳的血容量及氧合状态, 应用于多种心力衰竭和休克的患者。
但由于其多种短期不良反应、远期的疗效不佳或不确定，尤其是儿茶酚胺类药物，影响了其广泛应用。
2013年加拿大心血管协会(CCS)的儿童心力衰竭诊治指南中指出，目前缺乏循证证据支持正性肌力药物在儿童急性心力衰竭治疗中的应用，推荐仅用于紧急情况下改善心排量。
2016年欧洲心脏病协会(ESC)心力衰竭指南建议，正性肌力药物应限用于心输出量严重降低导致重要器官受损的患者，推荐短期静脉输注，谨慎使用，做好监测。
而在临床工作中，此类药物使用依然较为普遍，本文对不同类型正性肌力药物的作用机制、临床应用及存在的争议进行评述，旨在指导更好地合理选择和应用正性肌力药物。
洋地黄类药物主要包括：地高辛、毛花或丙(西地兰)、毒毛花或K,是传统、老牌的正性肌力药物，目前依然应用于心力衰羯的治疗，200多年来的临床实践及研究证明其在血流动力学、神经内分泌系统及心脏电生理方面均有积极的作用。
其正性肌力的作用机制是通过抑制心肌细胞膜Na+-K +-ATP酶活性，阻止Na+自细胞内向细胞外转移，提高细胞内Na+水平，使得Na+-Ca?+交换趋于活跃，增加Ca?+内流，从而增加心肌收缩力。
洋地黄类药物是唯——个具有口服制剂的正性肌力药物，改善静息和运动时的血流动力学状态，且不对血压或心率产生不利的影响，不降低冠状动脉的灌注，应用于急、慢性收缩性心力衰竭的治疗，可改善心力衰竭患者的临床症状, 降低因心力衰竭恶化的住院率。
在洋地黄类药物的使用过程中，强调对地高辛浓度的监测，尤其是合并肾功能不全的患者，推荐浓度是0.5〜 0.9 ng/mI,而地高辛浓度21.2 ng/ml是有害的。
对于心力衰竭稳定状态的患者，Ca?+内流增加的机制增加了发生心律失常的风险；她高辛撤离时存在使临床症状恶化的风险；且洋地黄药物仅针对收缩性心力衰竭，对改善舒张功能是无效且可能有害的。
左西孟旦新进展
左西孟旦与心力衰竭研究新进展心力衰竭是心血管疾病的最终结局,一直受到全球心血管病专家的关注｡目前全球心衰患者已高达2450万,且仍以每年230万的速度递增,其5年存活率与恶性肿瘤相仿｡中国2015年一项随机调查研究的结果显示:内地成年人心衰的患病率已达0.9%,其中男性0.7%,女性1.0%,35至74岁的人群中约有400万心衰患者,并仍呈逐年上升趋势[1]｡目前急性心力的传统治疗方案中的正性肌力药物(包括β-受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂),由于能增加心肌耗氧量,影响心肌舒张,诱发心律失常,增加患者的病死率等,故临床治疗中长期应用受到限制｡随着新型钙离子增敏剂的代表药物左西孟旦(Levosi-mendan,LS)的上市,其满足了临床上迫切需要改善心衰症状,又不增加心肌耗氧量,同时还能改善心功能的要求,目前已通过LIDO､RUSSLAN､CASINO､REVIVE､SURVIVE等5项临床试验证实期疗效及安全性,现就其在心衰治疗药物的临床应用作一综述｡1、左西孟旦研发过程20世纪80年代初,最早出现的钙离子增敏剂是舒马唑,但其严重的毒副作用而终止临床试验;最早上市的同类药物匹莫苯主要用于急慢性心衰的治疗,因临床试验中患者猝死而被撤出临床｡左西孟旦(商品名Simdax)是近年来新研发的钙增敏剂之—,由芬兰Orion公司研发合成,2000年在瑞典上市,可用于急性心衰或慢性失代偿性心衰的短期治疗,它是一种多靶点作用的药物,一方面通过增加肌钙蛋白与钙离子的亲和力来增强心肌的收缩功能,同时通过其cAMP介导的PDE抑制活性可缓解单纯钙增敏剂引发的左心室舒张障碍[2]｡对需要进行增强心肌收缩力的患者是很好的选择,尤其是缺血性心脏病和正在使用β受体阻滞剂的心衰患者｡2、左西孟旦药理学及其作用机制LS除具双重机制的正性肌力作用以外,同时还有抗炎､抗氧化､抗凋亡､抗心肌顿抑等作用｡2.1作用机制2.1.1提高肌钙蛋白C(cTnC)与钙离子的亲和力:LS具正性肌力作用,其机制是通过提高心肌cTnC的氨基末端与Ca2+的结合,增加“肌钙蛋白-Ca2+”复合物的构象稳定性,在不增加心肌细胞内Ca2+浓度下,使心肌收缩力增强,心输出量增加,改善心衰症状[3]｡2.1.2激活K+-ATP的作用:LS具扩张冠状血管､肺血管､脑血管等许多组织血管,机制不明确｡目前认为可能机制是激活心肌细胞及血管平滑肌的K+通道,使K+通道开放,K+内流,细胞膜超极化,抑制Ca2+离子内流;同时激活Na+-Ca2+交换体将Ca2+排出,细胞内Ca2+减少,引起血管舒张[4],血管阻力下降,心脏前后负荷降低,缓解心衰症状｡2.1.3抗炎症､抗氧化应激及抗细胞凋亡作用:炎症和氧化应激作用对心衰的进展起重要作用,有研究显示:LS能降低心力衰竭患者白介素-6(IL-6)､肿瘤坏死因子､脂质过氧化物丙二醛､脑钠肽(BNP)的水平,以及减少可溶性凋亡信号因子Fas/Fas配体,这表明LS具有抗炎､抗氧化及对抗心肌细胞凋亡的作用,与改善CHF患者的收缩功能和预后的作用有关[5]｡此外,其提高线粒体ATP敏感性K+通道有助于发挥抗心肌缺血再灌注损伤的作用,与其抑制心肌细胞凋亡有关[6]｡2.1.4具选择性磷酸二酯酶-3抑制剂(PDEs-3)的作用:体外试验证明:高浓度时LS能抑制血管平滑肌的磷酸二酯酶(PDE,主要是DE3)活性,阻止cAMP降解,cAMP含量增加,激活多种蛋白酶,促进钙通道膜蛋白磷酸化,Ca2+内流增加,发挥正性肌力作用[5]｡但高浓度(超过治疗推荐剂量)时才发挥PDEs-3作用,临床较少显现[7],临床相关剂量(治疗推荐剂量)仍以正性肌力作用为主｡2.2药动学及药代学2.2.1药代动力学特点:较早前国外研究,给予LS0.5mg后,最大血药浓度(Tmax)的时间为(0.7±0.3)h,其血浆峰浓度(Cmax)为(22.4±5.6)μg/L｡口服LS的生物利用度为85%,与静脉给药方式药代动力学参数没有明显的差异[8]｡在中国健康志愿者试验的研究证实:静脉给予左西孟旦注射液后,C0和AUC(曲线下面积)与剂量呈良好的线性相关,与性别无关,本试验中注射左西孟旦的志愿者的耐受性较好,但QTc间期延长了7~18ms,心率轻微增加,这些变化无剂量依赖性,收缩压无明显改变,舒张压却随剂量增加而下降;副作用包括:轻微恶心､腹泻､头痛､体位性低血压等[9]｡LS血浆清除半衰期为1h,其代谢可产生一种活性物质OR-1896,与LS具有相似的药理学作用,这类产物的清除半衰期为70~80h,文献报道:在24h静脉给药结束后的2周内都能检测到这种活性产物;持续应用7d,与其能在严重心衰患者延长使用时间的研究一致[10]｡2.2.2推荐用法及剂量:首剂负荷量6~12μg/kg,缓慢静脉推注,时间不得小于10min,维持剂量每分钟0.05~0.2μg/kg,持续静脉滴注24h。
左西孟旦治疗急性左心衰竭的临床疗效观察
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４－３１０１．２０１３．０１．０１８左西孟旦治疗急性左心衰竭的临床疗效观察李兆欣倡，李臣文，朱勤伟，李静静，陈晓军（潍坊市中医院急救中心，山东潍坊 ２６１０４１） ［摘 要］ 目的 观察左西孟旦对急性心肌梗死后急性左心衰竭患者心功能及血流动力学的影响。
方法 选择自２０１１年１月～２０１２年７月到潍坊市中医院急救中心住院的急性心肌梗死伴急性左心衰竭患者４２例，年龄６６～８２岁，随机分为治疗组（２２例，左西孟旦组）和对照组（２０例，多巴酚丁胺组）。
治疗组初始左西孟旦负荷量１２μｇ／ｋｇ，注射时间１０ｍｉｎ，随即以０．１μｇ／（ｋｇ・ｍｉｎ）静滴１ｈ后增加到０．２μｇ／（ｋｇ・ｍｉｎ）并持续２３ｈ；对照组给予多巴酚丁胺２．５μｇ／（ｋｇ・ｍｉｎ），１ｈ后增加到５μｇ／（ｋｇ・ｍｉｎ），并持续静滴４７ｈ。
在治疗前、治疗４８ｈ分别测定ＬＶＥＦ，ＳＶ，ＢＮＰ。
结果 治疗４８ｈ后两组患者ＬＶＥＦ，ＳＶ均较治疗前明显升高（Ｐ＜０．０５），两组患者ＢＮＰ水平较治疗前明显降低（Ｐ＜０．０５）。
治疗４８ｈ后，治疗组ＬＶＥＦ，ＳＶ较对照组明显升高，ＢＮＰ较对照组明显降低（Ｐ＜０．０５）。
结论 左西孟旦能有效改善急性心肌梗死后急性左心衰竭患者的血流动力学指标，改善心功能。
［关键词］ 左西孟旦；心肌梗死，急性；左心衰竭，急性 ［中图分类号］ Ｒ５４１．６ ［文献标识码］ Ａ ［文章编号］ １００４－３１０１（２０１３）０１－００５９－０３ＣｌｉｎｉｃａｌＯｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｏｆＬｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎｏｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｃｕｔｅＬｅｆｔＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅＤｕｅｔｏＡｃｕｔｅＭｙｏｃａｒｄｉａｌＩｎｆａｒｃｔｉｏｎＬＩＺｈａｏ－ｘｉｎ，ＬＩＣｈｅｎ－ｗｅｎ，ＺＨＵＱｉｎ－ｗｅｉ，ＬＩＪｉｎｇ－ｊｉｎｇ，ＣＨＥＮＸｉａｏ－ｊｕｎ（ＥｍｅｒｇｅｎｃｙＣｅｎｔｅｒ，ＷｅｉｆａｎｇＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｗｅｉｆａｎｇ ２６１０４１，Ｃｈｉｎａ） ［ＡＢＳＴＲＡＣＴ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎｏｎｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｌｅｆｔｈｅａｒｔｆａｉｌ－ｕｒｅｄｕｅｔｏａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒｔｙ－ｔｗｏｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏ２ｇｒｏｕｐｓ．Ｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（２０ｃａｓｅｓ，ｄｏｂｕ－ｔａｍｉｎｅ）ａｎｄＴｒｉａｌｇｒｏｕｐ（２２ｃａｓｅｓ，ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ）．Ｔｒｉａｌｇｒｏｕｐｗａｓｇｉｖｅｎａｎｉｎｉｔｉａｌｌｏａｄｉｎｇｄｏｓｅｏｆｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎｏｆ１２μｇ／ｋｇ，ｉｎｆｕｓｅｄｏｖｅｒ１０ｍｉｎ，ｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙａｉｎｆｕｓｉｏｎｏｆ０．１μｇ／（ｋｇ・ｍｉｎ）ｆｏｒ１ｈａｎｄ０．１μｇ／（ｋｇ・ｍｉｎ）ｆｏｒ２３ｈ．Ｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｗａｓｇｉｖｅｎｄｏｂｕｔａｍｉｎｅｉｎｆｕｓｅｄｆｏｒ１ｈａｔａｎｉｎｉｔｉａｌｄｏｓｅｏｆ２．５μｇ／（ｋｇ・ｍｉｎ）ａｎｄｆｏｒ４７ｈａｔａｎｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｄｏｓｅｏｆ５μｇ／（ｋｇ・ｍｉｎ）ｗｉｔｈｏｕｔａｌｏａｄｉｎｇｄｏｓｅ．ＢＮＰｔｅｓｔｉｎｇ，ｅｃｈｏｃａｒ－ｄｉｏｇｒａｐｈｙｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｉｎＬＶＥＦａｎｄＳＶｏｆｂｏｔｈｇｒｏｕｐｗｅｒｅｔａｋｅｎｂｅｆｏｒｅａｎｄａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ ＴｈｅｐｌａｓｍａＢＮＰｌｅｖｅｌｏｆｔｗｏｇｒｏｕｐｓｗｅｒｅｏｂｖｉｏｕｓｌｙｄｅｃｒｅａｓｅｄａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ（Ｐ＜０．０５）；ＬＶＥＦａｎｄＳＶｏｆｔｗｏｇｒｏｕｐｓｗｅｒｅｏｂｖｉｏｕｓｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｄａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ（Ｐ＜０．０５）．ＡｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｔｈｅＢＮＰｌｅｖｅｌｏｆｔｒｉａｌｇｒｏｕｐｗａｓｏｂｖｉｏｕｓｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０５），ａｎｄＬＶＥＦａｎｄＳＶｗｅｒｅｏｂｖｉｏｕｓｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎｃｏｕｌｄｉｍｐｒｏｖｅｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｌｅｆｔｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｄｕｅｔｏａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ． ［ＫＥＹＷＯＲＤＳ］ Ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ；Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ａｃｕｔｅ；Ｌｅｆｔｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ，ａｃｕｔｅ 急性左心衰竭指急性发作或加重的左心功能异常所致的心肌收缩力明显降低、心脏负荷加重，造成急性心排血量骤降、肺循环压力突然升高、周围循环阻力增加，引起肺循环充血而出现急性肺瘀血、肺水肿并可伴组织器官灌注不足和心源性休克的临床综合征。
左西孟旦应用于机体重要器官疾病的研究进展
㊃综述㊃通信作者:刘美霞,E m a i l :l m x 630529@163.c o m左西孟旦应用于机体重要器官疾病的研究进展于晓东1,任晓艺2,刘美霞3(1.河北北方学院研究生院,河北张家口075000;2.华北理工大学研究生院,河北唐山063000;3.河北省人民医院心血管内科,河北石家庄050000) 摘 要:左西孟旦目前广泛应用于心血管疾病领域,近年研究发现除改善心功能外还具有保护肾脏㊁肝脏,改善再灌注损伤及肠道微循环障碍等其他作用㊂为更好地了解该药在不同疾病中的应用情况,本文就目前国内外收录的左西孟旦临床应用相关文献进行归纳与总结,以期为该药的临床新应用提供参考㊂关键词:心力衰竭;肾功能不全;微循环;左西孟旦中图分类号:R 541.6 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)06-0573-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.06.018 就目前已知的左西孟旦应用现状,较为广泛的仍是心血管疾病领域㊂在心脏疾病合并其他系统疾病存在时,左西孟旦的应用可起到叠加作用,除此之外,在单系统疾病时亦起到令人惊喜的作用㊂关于左西孟旦的作用机制,研究较为广泛的仍是肌丝钙敏化(正性肌力)及A T P 敏感性钾通道(A T P -s e n s i t i v e p o t a s s i u mc h a n n e l ,K A T P )激活(血管扩张及心肌保护),简单理解肌肉收缩过程,经刺激产生动作电位,沿横管传导至肌肉内质网释放C a 2+,C a2+与肌钙蛋白C 结合,致使构象改变,原肌球蛋白与肌动蛋白分离,促使肌动蛋白与肌球蛋白(横桥)结合,产生肌肉收缩㊂左西孟旦可以直接与肌钙蛋白C 的氨基酸氨基末端结合,稳定C a 2+诱导的心肌纤维空间结构,促进肌动蛋白与横桥结合,提高心肌反应性,增加心肌收缩力㊂整体过程无需通过细胞膜去极化即不会影响细胞内电流变化,所以不会增加细胞内C a2+浓度和耗氧量,减少细胞受损程度,抑制细胞凋亡;此外左西孟旦可通过促进开放不同位置的K A T P ,产生强烈扩张全身血管㊁增加组织灌注㊁促进全身自发循环及降低心脏负荷等作用;对于抑制炎症因子及细胞凋亡㊁降低线粒体凋亡等其他机制仍在不断探索[1]㊂1 左西孟旦在右心衰竭中的应用左西孟旦作为一种新型正性肌力药物广泛应用于临床,研究发现其对右心衰竭患者的影响可能是安全有效的㊂急性肺栓塞可能出现血流动力学不稳定,肺血管阻塞和血管收缩共同作用引起右心室后负荷增加,进而导致右心衰竭㊂研究发现与左西孟旦联合应用后,白细胞介素-1和凝血酶对纤溶酶原激活物抑制物-1(p l a s m i n o g e na c t i v a t o r i n h i b i t o r -1,P A I -1)和组织因子(t i s s u e f a c t o r ,T F )的影响分别减弱50%和45%,且呈剂量和时间依赖性,还可降低T F 和P A I -1的活性,进而说明左西孟旦可以下调活化的内皮细胞促血栓和抗纤溶生物分子T F 和P A I -1的表达,起到抗血栓及促纤溶的作用,降低右心衰竭的发生率[2]㊂此外研究发现左西孟旦在不影响右心室心肌耗氧量的情况下,通过增加右心室外径可改善右心室能量代谢(P <0.01)[3]㊂左西孟旦对右心衰竭具有潜在的治疗价值,可扩展左西孟旦的临床应用范围㊂一项关于左西孟旦㊁米力农的动物实验提示左西孟旦在不增加右心室机械功的情况下,通过诱导肺血管扩张,降低右心室压力和容量(P <0.01),改善右心室功能和心输出量(P <0.05),显示出有益的血流动力学特征[4]㊂汪雁博等[5]选取79例急性失代偿性心脏衰竭患者应用左西孟旦后评价其右心功能,发现应用左西孟旦治疗24h 后左心室射血分数㊁右心室面积变化分数㊁右心房室瓣环收缩期位移高于安慰剂组,肺动脉收缩压低于安慰剂组,差异均有统计学意义,以此说明左西孟旦可以改善急性失代偿性心脏衰竭患者右心功能,降低肺动脉压力,但样本量较小,缺乏足够的统计例数,还需扩大样本量进一步研究㊂一项纳入580例患者的m e t a 分析中,对左西孟旦应用于右心功能不全患者的潜在影响进行了分析,通过右心功能相关参数评估右心功能,发现左西孟旦较对照组可大幅度降低肺动脉收缩压(95%C I :-7.23~-3.21,P <0.05)㊁心肌综合指数(95%C I :-0.22~-0.18,P <0.05)及肺血管阻力(95%C I :-67.75~-11.93,P <0.05),此外可明显增加右心室面积变化分数及右心房室瓣环收缩期位移值[6]㊂结合上述数据,可以得㊃375㊃‘临床荟萃“ 2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2023,V o l 38,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.出结论,左西孟旦兼具增强心肌收缩力及舒张血管双重作用,对于右心衰竭的治疗有着良好的治疗前景㊂2左西孟旦在肾功能不全中的应用左西孟旦对肾脏的影响,目前比较认可的机制是左西孟旦通过改善全身血流动力学(增加心输出量和降低中心静脉压)和肾血流动力学(舒张肾小球入球动脉)间接保护肾脏,还可通过抗炎㊁改善线粒体功能及抗凋亡作用直接保护肾脏㊂有研究探讨左西孟旦对早期糖尿病肾病的影响,发现应用左西孟旦可增加血浆总抗氧化能力,降低肿瘤坏死因子-α的含量,说明左西孟旦可通过抗炎抗氧化作用保护肾脏[7]㊂还有研究在大鼠急性肾损伤(a c u t ek i d n e y i n j u r y,A K I)模型的实验中应用左西孟旦,发现在应用左西孟旦治疗后肌酐㊁血尿素氮和促炎细胞因子水平升高和肾小管损伤重出现明显逆转(P< 0.05),线粒体结构明显改善,肿胀明显减轻[8]㊂此外,一项随机分为2组(左西孟旦和多巴酚丁胺)的双盲临床试验证实,左西孟旦对心脏手术后低心输出量综合征患者的肾功能有益,其作用与心输出量和血管张力无关,可能与其独特的药理作用相关[9]㊂以上为左西孟旦直接对肾脏改善机制,此外,左西孟旦可通过改善心力衰竭的血流动力学异常来发挥继发效益㊂一项研究评估左西孟旦对左心功能不全患者围术期肾脏的保护作用,共纳入2046例,发现与对照组相比左西孟旦可明显降低术后A K I发生率(O R=0.44,P=0.0001)㊁肾脏替代治疗使用率(O R=0.63,P=0.02)及死亡率(O R=0.49,P< 0.01),改善重症监护室停留时间(P=0.005)[10]㊂一篇纳入10项随机对照试验,共674例的m e t a分析评价左西孟旦对心脏衰竭患者心肾功能的影响,肾小球滤过率改善高于对照组,肌酐及尿素氮水平低于对照组(P<0.05)[11]㊂多重荟萃分析了左西孟旦对左心功能不全患者肾功能的潜在影响,分析的数据来自包括5069例患者的28项研究,左心功能不全患者给予左西孟旦治疗后,血肌酐水平降低(标准化差值-0.28,95%C I:-0.48~0.09,P< 0.01),同时明显降低急性肾功能不全发生率(相对危险度0.75,95%C I:0.60~0.95,P=0.017)[12]㊂根据以上数据,可以推断左西孟旦可明显改善心功能不全患者的肾功能㊂3左西孟旦在中枢神经系统中的应用尽管在过去10年中心脏骤停后成功复苏的数量有所增加,但存活率和出院率以及长期结果并没有实质性改善㊂为实现患者良好的神经认知功能这一最终目标,复苏成功和患者预后之间的差异需要更有效和更新颖的治疗策略来实施㊂脑氧合是最小化损伤的关键,因此,目前的概念旨在改善受损的脑灌注,提高脑组织氧合水平㊂左西孟旦独特的药理作用及能通过血脑屏障的特性,为改善脑组织供氧提供新的方向㊂有研究通过人工构建大鼠短暂性脊髓缺血模型,评估再灌注后梗死大小,脑肿胀程度及神经系统的结局,发现应用左西孟旦后肿胀程度不明显(P<0.05),梗死面积限制了40%,说明左西孟旦可以通过改善缺血再灌注损伤达到神经保护,但不能证明神经系统结局的改善(P=0.12)[13]㊂P l a s c h k e等[14]为探索左西孟旦是否对神经存在长期保护作用做了进一步研究,证实左西孟旦可显示出抗炎和抗凋亡特性,但未能显示出长期的神经保护作用㊂左西孟旦的神经保护机制独立于任何心循环效应㊂G a r cía-B a r d o n等[15]通过动物实验评价室颤引起心脏骤停后的血流动力学参数及脑灌注水平,发现左西孟旦组的动物表现出更高的脑组织氧分压水平(P<0.05)且不伴有心输出量或脑灌注的增加,证明左西孟旦在细胞水平上具有直接的介导效应,侧面推测左西孟旦对各种原因引起的脑灌注不足有明显改善作用㊂4左西孟旦在肝功能受损中的应用左西孟旦可明显改善由于缺血再灌注导致的重要器官损伤㊂有研究针对离体肝脏细胞进行实验,发现对细胞释放一氧化氮存在剂量依赖性,引发对肝脏过氧化的保护,更好的保护肝脏的完整性和功能[16]㊂另一项研究通过切除大鼠的70%肝脏后评估7天内生存效果和生化特征,发现经左西孟旦预处理后生存率显著提高(P<0.01)[17]㊂这些发现给肝脏外科手术带来启示,特别是对离体肝组织进行处理有重要意义㊂G r o s s i n i等[18]通过测量肝淤血模型中的肝脏微循环及门静脉血流量,推断左西孟旦可能是选择性肝血管扩张剂,降低肝脏血管阻力,增加肝脏血流量㊂在进一步研究中,S u a kıtıcı等[19]选取了38只大鼠在缺血诱导前给药,随后建立缺血再灌注过程,测定髓过氧化物酶㊁丙氨酸转氨酶(a l a n i n e a m i n o t r a n s f e r a s,A L T)㊁天门冬氨酸氨基转移酶(a s p a r t a t et r a n s a m i n a s e,A S T)及肿瘤坏死因子-α水平,结果显示与空白对照相比,左西孟旦组给药后可减轻肝脏缺血再灌注损伤后的炎症和氧化应激㊂此外,左西孟旦对联合多系统疾病存在时发挥叠加作用,针对心力衰竭患者引起的肝功能异常发挥继发效益㊂研究发现终末期心脏衰竭患者应用左西孟旦24h后,可明显改善患者心功能及降低A S T㊁㊃475㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.A L T水平(P<0.05)[20]㊂Z e m l j i c等[21]进行了一项涉及299例慢性心脏衰竭患者的随机试验,评价胆红素㊁A S T㊁A L T水平,发现与空白对照组相比左西孟旦可明显改善肝功能指标,差异有统计学意义㊂相反,一项随机对照试验显示对肝功能水平影响无显著变化,但是纳入的患者是基于重症冠心病所致心脏衰竭,且样本数量较少,这使得监测左西孟旦对肝功能的影响存在不足[22]㊂根据以上相关试验推断对于晚期心脏衰竭患者应用左西孟旦可能会减缓淤血性肝硬化的发展,为临床药物应用提供了新的线索㊂5左西孟旦在肠道微循环中的作用引起肠道微循环障碍的原因仍在探索,可能涉及缺血再灌注损伤㊁氧自由基的异常激活㊁细胞因子及免疫系统调节紊乱等,机制复杂并相互关联㊂某动物实验研究复苏后的A K I大鼠磷酸化细胞外调节蛋白激酶(e x t r a c e l l u l a rr e g u l a t e d p r o t e i nk i n a s e s, E R K)的表达水平降低,经左西孟旦治疗后磷酸化E R K表达水平升高,说明左西孟旦可激活E R K信号[8]㊂E R K通路是一种典型的促分裂原活化的蛋白激酶通路,参与多种生理活动,包括基因表达㊁细胞周期调控㊁细胞运动㊁应激诱导炎症㊁细胞凋亡及促进肿瘤细胞增殖等㊂从而猜测左西孟旦激活E R K 信号对改善肠道微循环障碍是有意义的㊂早期报道证明左西孟旦通过调节K A T P通道的活性改变血管平滑肌电位,控制血管收缩,降低血管阻力改变肠道血液循环,对肠道损伤有保护作用,为进一步证实这一观点,王世伟等[23]对30只大鼠建立心脏骤停-复苏的模型,评估大鼠肠道微循环指标及肠道病理组织,发现应用左西孟旦后肠道微循环指标明显改善,肠管水肿㊁淤血损伤减轻(P<0.05)㊂左西孟旦可改善肠道微循环障碍㊁减轻肠道损伤,其涉及机制尚不明确,多为推测性结论,研究主要针对动物实验,缺乏临床数据,希望能在更大的前瞻性随机研究中得到证实㊂6左西孟旦在呼吸系统中的作用过度机械通气引起肺部结构和功能紊乱,气体交换效率降低,缺氧性肺血管收缩导致心肺改变,进而引起肺动脉高压和右心衰竭㊂B o o s t等[24]通过动物实验阐明预防性吸入一种具有肺血管扩张特性的钙敏化剂(左西孟旦)可明显减轻呼吸机相关性肺损伤㊁提高短期存活率并减少炎症介质的释放㊂受实验及技术的限制,Gür büz e l等[25]为进一步探索将博来霉素注入大鼠体内诱导肺纤维化模型,经生化和组织病理学评估表明,左西孟旦具有抗肺纤维化作用,其抗纤维化作用不存在剂量依赖反应㊂此外,左西孟旦能够激活气道平滑肌中的K A T P,发挥K A T P介导的预防支气管收缩的潜力,并可能抑制小支气管和肺实质的不良肺外周变化,确定与肺系统相关的左西孟旦的进一步多效特性对于心肺储备减少的患者特别重要㊂由于正性肌力药物改变气道反应性和肺组织力学的能力尚未在控制良好的实验模型中进行比较,F o d o r等[26]在离体灌注大鼠肺模型中应用乙酰胆碱诱导支气管持续收缩,发现左西孟旦能够抑制乙酰胆碱诱导㊁减少气道阻力,促进支气管扩张㊂以上基于动物研究模型的结果,并不能完全阐述左西孟旦对人体肺血管的松弛作用,R i e g 等[27]对人类精密切割肺切片进行研究发现,左西孟旦能将预收缩的肺动脉或肺静脉分别放松至137%或127%,其机制涉及K A T P通道的激活以及环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的形成㊂伴随药理机制探索的同时,欧伟根等[28]对慢性阻塞性肺疾病伴心功能不全患者在常规治疗基础上联合应用左西孟旦,持续用药7d后,试验组总有效率88.64%(P<0.05),相较于基础用药组总体临床疗效较高㊂此外,小样本研究显示对脱离机械通气困难患者应用左西孟旦可明显缩短困难脱机患者整体脱机时间,提高脱机成功率,由于其样本量较小,需进一步扩大样本前瞻性研究证实[29-30]㊂基于上述基础及临床试验结果得出结论,左西孟旦可改善肺损伤㊁减少气道阻力㊁促进支气管扩张,减缓呼吸系统疾病发展,对呼吸系统重症提供治疗选择㊂7结语左西孟旦是目前心脏衰竭应用较为广泛的强心药物之一,国内外多种指南均推荐左西孟旦的应用㊂在临床观察研究中还发现左西孟旦对右心衰竭㊁肝肾功能不全㊁中枢神经系统㊁肠道微循环障碍及呼吸系统的患者有许多积极作用㊂左西孟旦用于上述疾病治疗的机制可能包括:肌丝钙敏化㊁K A T P激活㊁抗血栓及促纤溶㊁抑制炎症因子及细胞凋亡㊁改善缺血器官再灌注损伤㊁激活E R K通路㊁抑制氧自由基激活及改善线粒体功能等㊂左西孟旦机制仍在探索,作用较为广泛,希望在不久的将来,能够增加更多的左西孟旦在其他系统疾病或合并多种并发症人群中使用的数据,为临床应用增加信心同时为患者带来更多的希望㊂参考文献:[1] Y a m a m o t o S,Y a m a m o t o M,N a k a m u r a J,e t a l.S p a t i o t e m p o r a l A T P d y n a m i c s d u r i n g A K I p r e d i c t r e n a lp r o g n o s i s[J].JA mS o cN e p h r o l,2020,31(12):2855-2869.㊃575㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. 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新型正性肌力药左西孟旦的临床研究进展
新型正性肌力药左西孟旦的临床研究进展一、前言随着社会老龄化的加剧，各种老年疾病的发病率也随之增加，导致住院和死亡率的居高不下。
安全有效治疗老年病是当前医学研究的热点之一，其中针对老年肌无力症的研究备受关注。
左西孟旦是一种新型的正性肌力药，近年来在临床上逐渐得到广泛的应用。
二、左西孟旦的基本信息左西孟旦是一种正性肌力药，是在传统的心力衰竭的治疗药物基础上发展起来的一种新型药物。
它能够抑制肌酸酸化，提高了心肌收缩函数，减轻了肌无力的症状，同时也能够降低心力衰竭患者的死亡率和住院率。
目前，左西孟旦已经在欧美多个国家取得了上市批准，逐渐被应用于老年病的治疗中。
三、左西孟旦的临床研究进展1.左西孟旦的临床试验左西孟旦的临床试验是评估该药物在老年患者治疗肌无力方面的疗效和安全性。
一项针对心肌收缩功能障碍患者的随机、双盲、多中心、安慰剂对照、剂量递增试验表明，与安慰剂相比，左西孟旦具有显著的临床效应，同时也没有出现严重的不良反应。
这项试验的结果表明，该药物具有良好的安全性和疗效。
2.左西孟旦在老年患者治疗方面的应用随着左西孟旦临床试验的成功，越来越多的临床研究已经开始探究该药物在老年肌无力症治疗方面的应用。
一项获得了欧盟药监机构批准的研究表明，对于年龄大于65岁且肌无力症的患者，使用左西孟旦治疗能够显著地改善患者的肌力和生活质量，同时也能够降低患者的住院和死亡风险。
这表明，在老年肌无力症的治疗中，左西孟旦具有良好的疗效和安全性。
3.剂量策略根据现有的临床试验结果，剂量递增策略是左西孟旦治疗老年肌无力症的通用方法之一。
在剂量逐渐增加的过程中，医生需要根据患者的情况和治疗效果来确定最佳的治疗方案。
对于特殊人群，比如肾功能不全的患者，需要进行剂量调整来防止药物在体内积累，提高安全性和疗效。
四、结论左西孟旦是一种新型的正性肌力药，适用于老年肌无力症的治疗。
临床试验表明，该药物具有显著的临床效应和良好的安全性，在老年病治疗中有着广泛的应用前景。
左西孟旦心脏围手术期应用研究进展
左西孟旦心脏围手术期应用研究进展沈如华;严中亚【摘要】左西孟旦为钙离子增敏剂，通过肌钙蛋白C对钙离子的增敏作用来提高心肌收缩力，且不增加细胞内环磷腺苷和细胞内钙离子浓度。
左西孟旦具有正性肌力作用但不提高细胞内钙离子浓度和心肌耗氧量，可降低危重症患者的死亡率，在心脏围手术期有应用价值。
该文对左西孟旦的药理作用、药代动力学及在心衰患者围手术期应用进行综述，为其进一步临床使用提供参考。
%Levosimendan is a kind of calcium sensitizers. It imProves myocardial contractility by sensitization of troPonin C to calcium without increasing intracellular cAMP or intracellular calcium concentration. Levosimendan has a Positive inotroPic effect without increas-ing the intracellular calcium ion concentration and myocardial oxygen consumPtion, and can reduce mortality in critically ill Patients, has aPPlication value in the PerioPerative cardiac surgery Period. This review summarize the Pharmacology and Pharmacokinetics of levosi-mendan and aPPlication of levosimendan in Patients with heart failure in PerioPerative Period, in order to Provide reference for its further clinical aPPlication.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2015(000)017【总页数】4页(P132-134,135)【关键词】左心孟旦;心力衰竭;心脏手术;进展【作者】沈如华;严中亚【作者单位】安徽医科大学附属省立医院心脏外科，安徽合肥 230001;安徽医科大学附属省立医院心脏外科，安徽合肥 230001【正文语种】中文【中图分类】R969;R972+.1左西孟旦是目前较新的钙离子增敏剂，通过肌钙蛋白C对钙离子的增敏作用提高心肌收缩力，并激活平滑肌纤维中三磷酸腺苷（ATP）敏感的钾离子通道，使全身的血管包括肺、冠脉和静脉等血管舒张[1]。
左西孟旦治疗急性心肌梗死后心力衰竭的临床观察与护理
左西孟旦治疗急性心肌梗死后心力衰竭的临床观察与护理作者：郑爱娣王咏梅徐静来源：《心脑血管病防治》2013年第03期[关键词]左西孟旦；心肌梗死；心力衰竭；护理中图分类号：R542.2+2；R473.5文献标识码：B文章编号：1009_816X（2013）03_0250_02doi：10.3969/j.issn.1009_816X.2013.03.34心肌梗死后心力衰竭是心血管疾病常见的一种临床综合征[1]。
近年来药物治疗心肌梗死后心力衰竭取得了巨大进展，但其发病率和病死率仍非常高。
本院心血管内科采用左西孟旦（齐鲁制药有限公司生产）治疗11例心肌梗死后心力衰竭患者，取得良好效果，现将该药使用过程中的临床观察和护理体会总结如下。
1临床资料1.1一般资料：2011年5月至2012年8月在我科住院的11例心肌梗死后心力衰竭患者，男7例，女4例，年龄40～79（69.36±10.65）岁，根据病史、心电图、心肌标志物、冠脉造影等确诊为心肌梗死。
梗死部位：急性前壁心肌梗死5例，急性广泛前壁心肌梗死3例，急性下壁心肌梗死2例，近期下壁心肌梗死1例。
2例合并有肺部感染，1例伴有肝功能不全，1例心梗后出现巨大室壁瘤，均合并心功能不全，Killip分级Ⅲ级7例，Killip分级Ⅳ级4例，收缩压>90mmHg，舒张压>60mmHg。
经介入治疗血运重建、常规强心、利尿、降低心脏负荷等治疗后，胸闷、呼吸困难、肺部音等心力衰竭症状和体征不能改善，征得患者及家属的同意后给予左西孟旦治疗。
1.2治疗方法：按医嘱11例患者均在抗血小板聚集、抗凝、调脂稳定斑块、扩张冠状动脉及减轻心脏负荷利尿、血管紧张素转换酶抑制剂、β肾上腺素受体阻断药等治疗基础上加用左西孟旦注射液5ml与5%葡萄糖注射液500ml混合，轻轻晃动，保证药液充分混匀，用微量泵输注，予初始负荷剂量12μg/kg，10min之后予0.1μg/（kg·min）维持量输注，持续24h。
左西孟旦的研究新进展
左西孟旦的研究新进展555中国循环杂志 2014年7⽉第29卷第7期（总第193期）Chinese Circulation Journal，July，2014，Vol. 29 No.7（Serial No.193）左西孟旦的研究新进展杜贺、史承勇综述，陈少萍审校⼼⼒衰竭是⼼⾎管病中致残和致死的最主要原因[1]。
⽬前，传统正性肌⼒药物包括磷酸⼆酯酶抑制剂、拟交感胺类制剂等[2]，其共同特点是增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的含量和Ca 2+浓度，从⽽提⾼⼼肌收缩⼒，短期治疗上有着较⼤的帮助，但如果长期使⽤，最终可致⼼肌氧耗增加，亦增加⼼肌顿抑和恶性⼼律失常的发⽣率，甚⾄部分药物长期应⽤后可导致病死率的增⾼[3]；因此探索其他安全、有效、易⾏的治疗措施在临床⼯作中⾮常必要。
上世纪8O 年代，在研究充⾎性⼼⼒衰竭（CHF）的治疗药物时，发现了⼀类新型强⼼药，这类药主要通过增加⼼肌收缩蛋⽩对Ca 2+的敏感性，达到增加⼼肌收缩⼒的⽬的，因⽽被称作钙增敏剂。
钙增敏剂作⽤于⼼肌兴奋⼀收缩偶联过程，通过增加肌丝对Ca 2+的敏感性⽽发挥作⽤，是⾮cAMP 依赖性药物，降低⼼脏的能量需求，故被认为可以避免正性肌⼒药物导致的⼼律失常、⼼肌细胞损伤甚⾄死亡[3，4]。
研究表明，钙增敏剂可以反转酸中毒、暂时性⼼肌障碍等病理条件下的⼼肌收缩功能失调。
根据作⽤位点的不同，Masao 将钙增敏剂分成3个类型：Ⅰ型钙增敏剂通过直接作⽤或变构调节提⾼Ca 2+与肌钙蛋⽩C 的亲和⼒，增加⼼肌收缩⼒，其作⽤属中⼼机制，如匹莫苯（pimobendan）；Ⅱ型钙增敏剂完全作⽤于⼼肌细丝，促进肌动蛋⽩的调节，虽然可以增加⼼肌纤维对Ca 2+的敏感性，但不影响肌钙蛋⽩C 与Ca 2+相互作⽤的亲和⼒，属下游机制，如左西孟旦；Ⅲ型钙增敏剂直接作⽤于横桥，属下游机制，即使没有Ca 2+的存在也会表现肌动-肌球蛋⽩三磷酸腺苷（ATP）酶活性，如EMD57033。
左西孟旦在ICU心功能不全患者中的应用及护理
左西孟旦在ICU心功能不全患者中的应用及护理作者：曾慧彭英来源：《护理实践与研究》 2013年第18期曾慧彭英doi:10.3969/j.issn.1672-9676.2013.18.028左西孟旦是一种新型的钙增敏剂，通过提高收缩部位对Ca2+的敏感性而产生正性肌力作用［1］，从而使肌钙蛋白（CTnC）在Ca2+存在的条件下稳定于促进心肌收缩的构象，以及通过开放血管平滑肌上的三磷酸腺苷（ATP）-敏感性K+通道而起作用。
目前已成为急性心力衰竭指南中允许用于治疗急性失代偿性心力衰竭(ADHF)患者的新药。
研究表明，左西孟旦可以增加每搏输出量，降低肺毛细血管楔压，改善心脏收缩功能［1］。
我院ICU自2011年7月~2012年7月共对32例患者应用左西孟旦治疗，以提高心功能不全引起的循环不稳定患者的心排量。
现将药物使用过程中的注意事项、不良反应观察和护理总结如下。
1资料与方法1.1一般资料本组患者32例，男18例，女14例。
年龄48~89岁，平均63.2岁。
本组患者均为因各种原因引起的血循环不稳定者，经行抗休克治疗过程中，应用PICCO容量检测仪进行监测，提示需要增加心排量者，应用左西孟旦强心。
1.2方法严格按照左西孟旦注射液说明书要求，首先以12 μg/kg负荷剂量静脉注射10 min，随后维持量0.1μg/（kg·min）静脉滴注，如患者能耐受，则2h后增加剂量到0.2 μg/（kg·min），持续静脉滴注，疗程24 h。
在临床工作中，也可以按照如下方法使用：将左西孟旦（12.5 mg/5 ml）加生理盐水配成50 ml，即12.5 mg/50 ml，进行微量泵入，初始为1ml/h，如无不良反应，2 h后增加至2 ml/h。
1.3护理1.3.1密切监测患者生命体征用药前30 min对患者的心电图、超声心动图、血常规、尿常规、心律、体温、心率、呼吸、血压及呼吸困难程度及全身状况等进行评估，并且对患者的出入量特别是尿量也进行监测。
左西孟旦
线粒体膜KATP通道开放有心肌保护作用
心肌缺血预处理样
的保护作用
抑制心肌细胞凋亡
2016 AHA科学声明 线粒体的功能、生物学特性及在疾病中的作用
Murphy E, et al. Circ Res. 2016，118:1960-1991
左西孟旦心脏和器官保护多效性专家共识
来自欧洲22个国家，35位专家
静息膜电位加大，呈超极化状态 细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（ T 型）难以激活，细胞外 Ca2+
内流减少（ T型钙通道在动作电位 -40mv 时开放，在 2-5ms 内达高峰，
失活时间为10-20ms） 最终使细胞内Ca2+ 浓度降低，致使血管平滑肌松弛
T型钙通道开放
－90mV
KATP开放剂具有扩张微血管的独特作用
双重机制
显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状
European Heart Journal (2006) 27, 1908–1920
正性肌力药物和血管收缩药物 对重症患者死亡率的影响
最近20年的177项研究，28280例患者
研究背景
正性肌力药物和血管收缩药物常用于重症患者，以纠正血流动 力学恶化和提高器官灌注，虽然这些药物可以有效改善心脏参 数和血流动力学参数，但这些药物具有重要的副作用，如心律 失常，增加心肌耗氧量和心肌缺血，以及代谢改变，已有一些 RCT研究、观察性研究和荟萃分析发现，在心衰患者，正性肌 力药物尽管改善了血流动力学功能，但可能降低存活率，特别 是对心脏外科手术的患者。为此，我们全部纳入RCT研究，评 价正性肌力药物和血管收缩药物治疗对成人重症患者死亡率的 影响
Farmakis D, et al. International Journal of Cardiology. 2016, 222 : 303 –312
左西孟旦治疗重度心力衰竭疗效及安全性观察
中图分类号:R541.6 R256.2 文献标识码:B doi:10.3969/j.issn.1672 1349.2013.09.020 文章编号:1672 1349(2013)09 1065 02
1.5 观察指标 疗效判定:用药后24h症 状、体 征 较 用 药 前 明 44.5%,无效率为20.9%;对照组临床有效率为16.4%,进 步 率
显好转,同时符 合 以 下 任 何 一 项 为 有 效:① LVEF 较 治 疗 前 增 为40.1%,无效率为43.7%,两组比 较 差 异 有 统 计 学 意 义 (P<
床症状评估分为明显好转、好转、无变化、恶化、明显恶化共 5 个 后,试验组对呼 吸 困 难 及 全 身 临 床 症 状 明 显 好 转 率 24.4%,总
级 别,统计过程中其评分为1分~5分。安全性参数包括患者退 有效率66.4%;对 照 组 明 显 好 转 率 10.9%,总 有 效 率 40.0%。
左西孟旦治疗重度心力衰竭疗效及安全性观察
姜海涛,张 健,王 强
摘要:目的 探讨左西孟旦治疗重度心力衰竭的疗效。方法 将北京阜外心 血 管 病 医 院 2010 年 10 月—2012 年 8 月 住 院 符 合 条件的220例重度心力衰竭患者随机分成左西孟旦组、多巴酚丁胺组,治疗前后检测每搏心输出量(SV)、左室射 血 分 数(LVEF),比 较两种治疗方案对疗效不佳重度心力衰竭患者 SV、LVEF 的影响。综合评价药物疗效和安全性。结果 左 西 孟 旦 组 SV、LVEF 与 多巴酚丁胺组比较明显提高,且不良反应低,差异有统计学意义(P<0.05)。 结 论 左 西 孟 旦 注 射 液 治 疗 重 度 心 力 衰 竭 疗 效 确 切, 安 全 性 及 患 者 耐 受 性 良 好 ,效 果 优 于 多 巴 酚 丁 胺 。
左西孟旦治疗急性心力衰竭的临床进展
左西孟旦治疗急性心力衰竭的临床进展栗程【摘要】左西孟旦是近年来新研制的正性肌力药物,具有独特的双重作用模式,增强心肌收缩力,扩张血管,增加心排血量,同时不增加心肌耗氧,不良反应少,多项临床研究结果均证实,左西孟旦可明显改善失代偿性心力衰竭患者的临床症状,稳定血流动力学指标,明显降低病死率,但对于远期预后,目前研究得出的结论并不一致.【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2013(034)004【总页数】3页(P523-525)【关键词】左西孟旦;正性肌力药物;心力衰竭【作者】栗程【作者单位】西安市第五人民医院干部病房,陕西,西安,710082【正文语种】中文【中图分类】R541.6心力衰竭是各种心脏病的终末阶段，具有病死率高，复发率高等特点，为患者和社会带来了沉重的经济负担。
近年来研究发现，阻止心力衰竭进展关键是阻断神经内分泌系统的激活，阻断心室重塑，血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂等药物的应用，大大降低了慢性心力衰竭患者的病死率。
然而，对于急性失代偿心力衰竭和慢性心力衰竭急性发作，这些药物在短期内应用无法取得明显疗效。
传统的正性肌力药物如强心甙、β受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂等药物虽能改善症状，但不良反应大，长期应用甚至增加病死率［1］，寻找一种能有效治疗急性心力衰竭且能降低病死率，不良反应小的新型药物，成为临床需要迫切解决的问题。
近年来新研制的正性肌力药物——左西孟旦(levosimendan，LS)为临床工作者提供了更多的选择，国外已有多项大型临床研究证实其治疗效果和降低病死率方面均优于传统正性肌力药物，且不良反应少，国内部分医院已经开始投入临床使用，以下就左西孟旦治疗失代偿性心力衰竭做一综述。
1 药代动力学特征LS口服后0.5～1 h产生峰浓度，血浆蛋白结合率98%，生物利用度85%，半衰期约1 h，在体内代谢完全，约有5%形成活性代谢产物OR～1896，OR～1896也有钙离子增敏作用，产生与LS相似的正性肌力效应。
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C
Ⅰ Ⅱa Ⅱb Ⅲ
对顽固性终末期心衰患者可考虑持续静脉输注正性肌力药物以缓解症状。
A
不建议对顽固性终末期心衰患者常规间断输注血管活性药物和正性 肌力药物。
有修改
Hunt SA, et al. Circulation. 2009; 119(14): e391-479.
2009ACC/AHA心衰指南 不推荐应用正性肌力药物（Ⅲ类）
正性肌力药物用于尽管用了血管扩张剂 和/或利尿剂仍有低血压、低灌注及有瘀血 症状的患者。 但需要监测心律失常。
2008年ESC指南推荐
2009年ACC/AHA心衰指南
●
●
正性肌力药物用于有低血压伴有低灌注、心室充 盈压增高（颈静脉压↑PWP↑）的患者，以维持体 循环的灌注、缓解症状、保存终末器官功能。 可用于低灌注患者对血管扩张剂、利尿剂反应不 好或不能耐受者。 —— Ⅱb类适应症、C级证据
中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期
急性心衰治疗的首要目标
ACEP20071与ESC20082指南共同指出： 急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、
稳定血液动力学状况的即刻目标
注：ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学会 Ann Emerg Med. 2007. 49: 627-669. European Heart Journal (2008) 29, 2388–2442.
26%
20% 左西孟旦组 (n=103) 多巴酚丁胺组 (n=100)
两组用药6个月后死亡率比较
Lancet 2002; 360: 196–202
LIDO研究：安全性良好
14
左西孟旦组（n=103）
事件发生例数（人）
12
多巴酚丁胺组（n=100）
13
10
8
6
4 2 0
7
4 0
心绞痛、胸痛和心梗 心律失常
其它药物
左西孟旦联用多巴酚丁胺
右心室压力变化 (mmHg) 心指数变化 (L/min/m2)
1.5 1 0.5 0
0 -5
-10 -15
心脏指数
右心室压力
肺动脉揳压变化 (mmHg)
2
P =0.001
5
P =0.010
10 5 0 -5 -10 -15 -20
P =0.002
肺动脉揳压
联用多巴酚丁胺疗效优于多巴酚丁胺单药治疗
正性肌力药物新进展
左西孟旦
心衰——心血管病的杀手
100 90 80 70 60 50
心衰患者生存率
女性（n = 230） 男性（n = 237）
生存率 (%)
40
30 20 10 0
0
2
4
6
8
10
心衰诊断后时间（年）
Framingham Heart Study in Atlas of Heart Diseases
中国心衰死亡率居高不下
20.00%
年死亡率（%）
15.00% 10.00%
15.4% 12.3% 8.2%
5.00% 0.00% 1980年 1990年 2000年
中国心血管病杂志 2007年12月第35卷第12期
急性心力衰竭 是心衰患者死亡的主要原因
所有其他因素 41%
急性心力衰竭 59%
据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭
左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组
Lancet 2002; 360: 196–202
REVIVE-2
入选患者
入选3个国家103试验点的600例患者
研究终点
一级终点：发病5天后症状的改善，死亡或心衰 的恶化与否 二级终点：5天NYHA分级；24小时BNP水平； 31天心衰恶化率、90天全因死亡率等
左西孟旦明显增加急性心衰患者CO和每搏量，降低PCWP、 全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率 (Ⅱa类建议，B级证据)
根据收缩压决定急性心力衰治疗策略
吸氧／NIV呼吸机 袢利尿剂/扩血管 临床评估
SBP>100mmHg
SBP90-100mmHg
SBP<90mmHg
血管扩张剂（硝酸酯 、硝普钠、脑钠素） 左西孟旦
PORTLAND研究：二级终点
尿排出量（L/24h）
2.51
2.4
1.9
P < 0.001 P = 0.001
1.95
1.48
1.4
基线
24 小 时
5天
左西孟旦增加患者尿排出量，减少循环容量，降低心脏负荷
J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131
PORTLAND研究：二级终点
用药方法：
左西孟旦：10min24μg/Kg负荷量+0.1μg/Kg/min维持量多 巴酚丁胺：5-10μg/Kg/min
研究终点
一级终点：24小时血流动力学改善
Lancet 2002; 360: 196–202
LIDO 研究
血流动力学达标率达标率（%）
30%
25% 20% 15% 10% 5% 0% 左西孟旦组 (n=103) 多巴酚丁胺组 (n=100)
血管扩张剂 正性肌力药物 （多巴胺、米力农、 左西孟旦）
扩容改善前负荷 正性肌力药（多巴胺）
反应良好 病情稳定，开始利尿剂、 ACEi/ARB，B阻滞剂
反应不好 正性肌力药物 血管加压素 机械支持(ICD.CRT.IABP.ECMO)
急性心衰治疗方案
快速利尿 吸氧 吗啡…
血管扩张剂
急性心衰
正性肌力药物
左西孟旦--指南推荐等级最高正性肌
力药物
2008年ESC急性心衰指南建议:
左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力衰竭患者心输出 量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环 阻力，其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效 治疗慢性失代偿性心力衰竭(Ⅱa类建议，B级证据)
2010年中国急性心衰诊疗指南：
Ca2+内流是症结之所在
增加心肌耗氧
影响心肌舒张
Ca2+ 内流增加
增加死亡率
诱发恶性心律失常
心肌收缩机制动态图示
Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型 改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩 Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张
细肌丝
粗肌丝
左西孟旦机制-----Ca2+增敏作用
P = 0.009
血肌酐水平（mg/L）
15.5
P = 0.001
15,4
15
14.5
14.4 14.1
14
基线
24小时
5天
左西孟旦显著降低患者血肌酐水平，保护肾脏功能
J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131
左西孟旦与其他药物联用
联合用 药
联用多巴酚丁胺
联用β阻滞剂
左西孟旦-治疗利益
Ca2+浓度依赖性结合 TnC，增强心肌收缩 激活血管平滑肌的K+ 通道，扩张组织血管
双重机制 显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状
European Heart Journal (2006) 27, 1908–1920
左西孟旦临床应用
急性失代偿心力衰竭 心肌顿抑
多巴酚丁胺单药 左西孟旦+多巴酚丁胺 Am J Cardiol. 2004, 94: 1329-1332.
左西孟旦联用多巴酚丁胺
50
左西孟旦组
每搏指数（ml/m2）
40
多巴胺、多巴酚丁胺、米力农不能改善预后
●
指南推荐 ⅠⅡaⅡb Ⅲ ACCF/AHA心衰指南：D期治疗
C
Ⅰ Ⅱa Ⅱb Ⅲ
应当告知已植入除颤器的顽固性终末期心衰患者可选择撤消除颤功能。
A
Ⅰ Ⅱa Ⅱb Ⅲ
经严格选择、估计药物治疗1年死亡率大于50％的顽固性终末期心 衰患者考虑永久性或“终身”左室辅助装置治疗是合理的。
(1) 增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性，促使 Ca2+ 与 TnC结合，增加心肌收缩，增加心脏输出量，但不影 响细胞内Ca2+浓度。 (2) 开放细胞膜上ATP敏感的K通道而扩张血管，减轻心脏 的前后负荷。增加内皮细胞eNOS的活性，NO增多， 血管扩张 (3) 大剂量时具有一定选择性磷酸二酯酶III的抑制作用，从 而进一步促进其正性肌力作用（但剂量需远大于一般 应用剂量，故这一作用极少显现） (4) 抗炎、抗氧化应激作用，减少神经内分泌激活，减少 ET-1的水平
左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳 定性；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。
左西孟旦扩张周围血管和冠状动脉
悦文在高浓度时，开放了血管平滑肌上ATP敏感的K通道（KATP），可 引起血管扩张。
左西孟旦---药理作用
左西孟旦-----新一代细胞内钙增敏剂（Ⅱa类，B级）
绝大多数患者使用左西孟旦后有明显改善
J Cardicac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131
PORTLAND研究：二级终点
P < 0.001
4
NYHA分级
3,8
P < 0.001
3,1
3
2,7
2 基线 24小时 5天
左西孟旦降低患者NYHA，显著改善症状
J Cardiac Fail 2004；10 (suppl. 4): 131
心排血量下降，外周低灌注状态（低血压、肾功能不全）