左西孟旦在心力衰竭中应用
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西溪湿地
主要内容
中国心力衰竭诊断和治疗指南2014
左西孟旦的作用机制
左西孟旦的循证证据 病例分享
.
左西孟旦（悦文）
国外商品名：Simdax
.
左西孟旦的作用机制
Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力 ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用
中国心力衰竭诊断和治疗指南2014. .中华心血管病杂志，2014，42（2）:98
粒体膜结构，减少氧自由基的产生
.
心脑血管病防治，2009年10月9卷5期
正性肌力药物新进展 左西孟旦注射液的临床应用
山东大学齐鲁医院 张薇
.
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主要内容
中国心力衰竭诊断和治疗指南2014
左西孟旦的作用机制 左西孟旦的循证证据 病例分享
.
中国心力衰竭诊断和治疗指南2014
心衰诊断和检查 慢性心衰治疗 急性心衰治疗 心衰综合治疗和随访管理
.
急性心衰的流行病学
.
Controlled hypotension dru.gs Qin Bangyong 2007,5
细胞膜上的 KATP
KATP其对微血管的扩张作用逐级增强，左西孟旦扩张心外膜冠状 动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉 循环阻力，这是KATP左独特的作用 硝酸酯类：小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需 的酶 钙拮抗剂：微血管上缺乏L型钙通道，主要为T型钙通道
正常心肌收缩和舒张的分子基础
收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白 调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白（ Tnc：与 钙离子结合； TnI：抑制肌动-肌球蛋白；TnT：起 链接作用)
肌钙蛋白 肌动蛋白 原肌球蛋白
横桥 肌球蛋白
.
肌钙蛋白
肌球蛋白
肌动蛋白
.
正常心肌兴奋-收缩偶联
.
β受体激动剂 磷酸二酯酶抑
获益。米力农大于48小时的应用缺乏有效性和安全性证据， 冠心病患者有可能增加中期死亡率 米力农禁忌证为急性心肌梗死、主动脉瓣狭窄和肥厚型梗阻 型心肌病。常见不良反应：低血压和室性心律失常
.
左西孟旦机制--Ca2+增敏作用
左西孟旦属Ⅱ型钙增敏剂，直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tncຫໍສະໝຸດ Baidu的 氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥 与细肌丝的结合，增加心肌收缩力
.
左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用
.
研究方法
10例冠心病患者进行左、右心导管检查 左西孟旦24ug/kg 10分钟内静脉注射 定量冠脉造影 基线和用药30分钟后检测冠脉血流（冠脉内多普
勒导丝）、血流动力学和超声心动图
Michaels AD, et al. Circulation,. 2005, 111:1504-1509
急性心衰处理流程
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正性肌力药物的推荐
适应症和作用机制 适用于低心排血流综合 症，如伴有症状性低血 压 （ ≤ 85mmHg ） 或 心 搏量降低伴循环淤血患 者，可缓解组织低灌注 所致的症状，保证重要 脏器血液供应
.
2008年ESC急性心衰指南建议
左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力 衰竭患者心输出量、每搏输出量，降低肺动 脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力，其血流 动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效 治疗慢性失代偿性心力衰竭(Ⅱa类建议，B 级证据)
.
超声心动图指标改变
左室射血分数增加20%，收缩期室壁应力减低48%
Michaels AD, et al. Circulation,. 2005, 111:1504-1509
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对冠脉的影响
冠脉内径增加10%-11%
冠脉血流增加45% 冠脉阻力减低36%
心肌氧摄取减低9%
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ATP敏感性钾通道分类
不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而不引起心肌耗氧量 增加和交感神经激活
.
左西孟旦的作用机制
Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力 ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用
中国心力衰竭诊断和治疗指南2014. .中华心血管病杂志，2014，42（2）:98
ATP敏感性钾通道分类
细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP )
制剂
洋地黄
.
Ca2+内流增加的结局
增加心肌耗氧
影响心肌舒张
Ca2+ 内流增加
增加死亡率
诱发恶性心律失常
.
磷酸二酯酶抑制剂 米力农：OPTIME-CHF）试验
恶化慢性心衰患者静脉应用米力农前瞻性研究试验 949例慢性心力衰竭急性加重患者接受米力农试验与安慰剂
比较 结果：米力农组新发生房颤，持续低血压，全因死亡率并无
左西孟旦可激活线粒体KATP通道，使线粒体内膜对K+通透性增加，
线粒体上KATP电流增加，可防止线粒体基质挛缩和膜间隙扩张，促
进线粒体基质膨胀。线粒体基质膨胀可刺激电子转换、脂肪酸氧化及
增加ATP的合成，从而改善细胞的氧化代谢，抵抗心肌缺血/再灌注损
伤。左西孟旦可通过开放KATP通道，预防钙超载，稳定细胞膜和线
细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP )
线粒体KATP通道开放具有心肌保护作用
心肌缺血预处理样的保护作用 抑制心肌细胞凋亡
姜慧芳，连燕虹，方军，张永强，高春霖，吕国义
.
细胞膜上的 KATP
血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流↑，使膜电位低于–90mv， 静息膜电位加大，呈超极化状态 细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2+ 内 流减少 同时又通过Na+-Ca2+ 交换机制促进细胞内Ca2+ 外流，增加细胞膜内 侧面储池中膜结合的Ca2+ 增加 最终使细胞内Ca2+ 浓度降低，致使血管平滑肌松弛
.
左西孟旦Ca2+增敏作用为Ca2+ 浓度依赖性
当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时, 此药与cTnC结合,而当 舒张期Ca2+浓度下降时,药物从cTnC上解离下来,即所
谓 “选择性收缩期Ca2+增敏作用”，因此，其在增加心
肌收 缩力的同时不影响舒张功能
增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此， 左西孟旦不引起因细胞内Ca2+超载导致的心律失常
西溪湿地
主要内容
中国心力衰竭诊断和治疗指南2014
左西孟旦的作用机制
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.
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.
左西孟旦的作用机制
Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力 ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用
中国心力衰竭诊断和治疗指南2014. .中华心血管病杂志，2014，42（2）:98
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细胞膜上的 KATP
KATP其对微血管的扩张作用逐级增强，左西孟旦扩张心外膜冠状 动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉 循环阻力，这是KATP左独特的作用 硝酸酯类：小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需 的酶 钙拮抗剂：微血管上缺乏L型钙通道，主要为T型钙通道
正常心肌收缩和舒张的分子基础
收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白 调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白（ Tnc：与 钙离子结合； TnI：抑制肌动-肌球蛋白；TnT：起 链接作用)
肌钙蛋白 肌动蛋白 原肌球蛋白
横桥 肌球蛋白
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肌钙蛋白
肌球蛋白
肌动蛋白
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正常心肌兴奋-收缩偶联
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β受体激动剂 磷酸二酯酶抑
获益。米力农大于48小时的应用缺乏有效性和安全性证据， 冠心病患者有可能增加中期死亡率 米力农禁忌证为急性心肌梗死、主动脉瓣狭窄和肥厚型梗阻 型心肌病。常见不良反应：低血压和室性心律失常
.
左西孟旦机制--Ca2+增敏作用
左西孟旦属Ⅱ型钙增敏剂，直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tncຫໍສະໝຸດ Baidu的 氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥 与细肌丝的结合，增加心肌收缩力
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左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用
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研究方法
10例冠心病患者进行左、右心导管检查 左西孟旦24ug/kg 10分钟内静脉注射 定量冠脉造影 基线和用药30分钟后检测冠脉血流（冠脉内多普
勒导丝）、血流动力学和超声心动图
Michaels AD, et al. Circulation,. 2005, 111:1504-1509
急性心衰处理流程
.
正性肌力药物的推荐
适应症和作用机制 适用于低心排血流综合 症，如伴有症状性低血 压 （ ≤ 85mmHg ） 或 心 搏量降低伴循环淤血患 者，可缓解组织低灌注 所致的症状，保证重要 脏器血液供应
.
2008年ESC急性心衰指南建议
左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力 衰竭患者心输出量、每搏输出量，降低肺动 脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力，其血流 动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效 治疗慢性失代偿性心力衰竭(Ⅱa类建议，B 级证据)
.
超声心动图指标改变
左室射血分数增加20%，收缩期室壁应力减低48%
Michaels AD, et al. Circulation,. 2005, 111:1504-1509
.
对冠脉的影响
冠脉内径增加10%-11%
冠脉血流增加45% 冠脉阻力减低36%
心肌氧摄取减低9%
.
ATP敏感性钾通道分类
不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而不引起心肌耗氧量 增加和交感神经激活
.
左西孟旦的作用机制
Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力 ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用
中国心力衰竭诊断和治疗指南2014. .中华心血管病杂志，2014，42（2）:98
ATP敏感性钾通道分类
细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP )
制剂
洋地黄
.
Ca2+内流增加的结局
增加心肌耗氧
影响心肌舒张
Ca2+ 内流增加
增加死亡率
诱发恶性心律失常
.
磷酸二酯酶抑制剂 米力农：OPTIME-CHF）试验
恶化慢性心衰患者静脉应用米力农前瞻性研究试验 949例慢性心力衰竭急性加重患者接受米力农试验与安慰剂
比较 结果：米力农组新发生房颤，持续低血压，全因死亡率并无
左西孟旦可激活线粒体KATP通道，使线粒体内膜对K+通透性增加，
线粒体上KATP电流增加，可防止线粒体基质挛缩和膜间隙扩张，促
进线粒体基质膨胀。线粒体基质膨胀可刺激电子转换、脂肪酸氧化及
增加ATP的合成，从而改善细胞的氧化代谢，抵抗心肌缺血/再灌注损
伤。左西孟旦可通过开放KATP通道，预防钙超载，稳定细胞膜和线
细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP )
线粒体KATP通道开放具有心肌保护作用
心肌缺血预处理样的保护作用 抑制心肌细胞凋亡
姜慧芳，连燕虹，方军，张永强，高春霖，吕国义
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细胞膜上的 KATP
血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流↑，使膜电位低于–90mv， 静息膜电位加大，呈超极化状态 细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2+ 内 流减少 同时又通过Na+-Ca2+ 交换机制促进细胞内Ca2+ 外流，增加细胞膜内 侧面储池中膜结合的Ca2+ 增加 最终使细胞内Ca2+ 浓度降低，致使血管平滑肌松弛
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左西孟旦Ca2+增敏作用为Ca2+ 浓度依赖性
当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时, 此药与cTnC结合,而当 舒张期Ca2+浓度下降时,药物从cTnC上解离下来,即所
谓 “选择性收缩期Ca2+增敏作用”，因此，其在增加心
肌收 缩力的同时不影响舒张功能
增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此， 左西孟旦不引起因细胞内Ca2+超载导致的心律失常