无菌制剂质量风险控制和验证技术.pptx

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冻干检查要点
冻干机
关键参数控制和记录仪表的校准 冷冻速率 隔板温度 产品温度 冷凝器温度和真空度 冷冻干燥室的真空度 管路的连接
冻干记录
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灭菌工艺检查要点
生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数量研 究和监控
待灭菌产品的包装形式、装载方式和数量 灭菌工艺条件 灭菌设备
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无菌检查要点
取样计划
无菌灌装产品
n 于批开始、结束以及重大故障调整后取样 n 每天灌装的产品应分别进行无菌检验
最终灭菌产品
n 从最冷点取样 n 不同灭菌柜灭菌的产品应分别进行无菌检验
连续工艺
• 产品连续单个灭菌，一批的时间不应超过24小时
当灭菌可能产生副产物等问题时，尽可 能从工艺上创造条件，使灭菌成为可能。
由于热不稳定性，应决定使用一种替代 方式：除菌过滤/无菌生产。
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国内注射剂生产缺陷
对灭菌的认识不正确 产品研发未考虑灭菌工艺的可行性 忽视工艺可行性，盲目跟风报批 原料药的杂质控制不严格 忽视产品的安全性
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无菌药品生产的特殊要求
无菌操作区内部应设置清洗间和带水池 的洁具间
清洁用具应定期清洗或消毒 无菌操作百级区不得设地漏，无菌操作
万级区应避免设置水池、地漏
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设备的检查要点
适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌 尽可能采取密闭系统 合理的布置和安装 关键参数控制和记录仪的校准 设备的确认、维护和维修 设备的清洁、消毒或灭菌
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无菌药品生产中的污染来源
人员
在管理到位、设备自动化程度高、人员 素质高的企业，其人员的污染率大于 70% 水源性微生物
多为G- ，是内毒素的来源 空气中的微生物
多为G+ ，可能形成芽孢使其耐热性增加
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无菌药品生产的特殊要求
关键区域和关键表面
关键区域：指无菌产品或容器/密封件所暴露的环境区域 关键表面：指与无菌产品或容器/密封件相接触的表面
无菌制剂质量风险 控制和验证技术
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学习交流材料
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无菌药品GMP 检查要点
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无菌药品的概念和分类
概念：无菌药品是要求没有活体微生物 存在的药品，也就是法定药品标准中有 无菌检查项目的药品。 最终灭菌的无菌药品
分类： 非最终灭菌的无菌药品
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无菌药品的生产方法选择
根据药品的品种及工艺的开发，无菌药 品首选的办法是最终灭菌，保证药品的 无菌特性。
生产环境：通常在100级洁净区或万级下的局部100级 洁净区
操作人员：根据工艺规定的环境要求，穿洁净工作服 或无菌工作服
原料及内包装材料：进入无菌区前应根据材料的性质 对其采取除菌、灭菌和去热原处理，最终处理环境应 为万级，非最终灭菌药品的无菌原料药内包装材料的 最终处理后的暴露环境应为百级或无菌万级下的局部 百级
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无菌灌装的检查要点
关键操作区和生产设备
无菌灌装用各类物料、器具的准 备或灭菌处理
生产用气体
人员的无菌操作
装量控制
培养基模拟灌装验证
最少在线灌装3批 合格标准
批量（瓶） 3000
4750
6300
7760
允许染菌 0 量（瓶）
≤1
≤2
≤3
无菌检验样品的取样
检查时应不能影响正常的生产
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配制工序的检查要点
操作区的设置和洁净度级别 配料处方 称量操作 称量记录 防止交叉污染的措施
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配制区域洁净度的设置
应单独设置，注意称量区的空气流向， 防止粉尘扩散
应根据产品的特性设定相应的洁净度级 别
✓ 欧盟GMP规定：
✓ 原辅料和大多数产品的准备/配制至少在D级区进行 ✓ 微生物污染风险比较高的，如容易长菌的、不在密闭
灭菌工艺的验证时无菌保证的必要条件 灭菌工艺经过验证后，方可正式用于生
产
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国内企业灭菌工艺验证的缺陷
无包装规格 无装载方式 未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方式进
行验证 采用留点温度计监测温度 无温度探头校准记录 验证的灭菌工艺与实际工艺不一致 未验证最差灭菌条件 达不到无菌保证水平10-6 生物指示剂使用不规范
关键参数控制和记录仪表的校准 设备维护和维修
灭菌的记录 灭菌工艺的验证
选用的生物指示剂 热分布实验、找出最冷点
无菌检验样品的取样
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灭菌工艺验证的必要性
灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产 品的无菌检验，而是取决于生产过程中 采用合格的灭菌工艺，严格的GMP管理 和良好的无菌保证体系
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无菌药品生产的特殊要求
惰性气体、压缩空气等介质：直接接触药品的 均应经除菌过滤达到无菌状态
生产设备和工器具：应能有效地进行在线或离 线的清洗和灭菌
清洁工具：无菌药品生产环境中的各种表面清 洁中使用的器具工具，应能根据工艺要求有效 的清洁灭菌或消毒处理
消毒剂：应能有效的除菌或其他处理措施
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冻干检查要点
冻干产品的包装形式、装量 冻干产品的装载方式、数量 冻干工艺和曲线 冻干工艺的验证 冻干产品的进出冷冻干燥室的操作 冻干机的灭菌
最好是在线的灭菌方式，湿热灭菌 氮气、空气过滤器和进气口管道应灭菌完全 冷冻干燥室的灭菌应使蒸汽在隔板间自由流通 冷冻干燥室在各批次间应进行灭菌 灭菌程序的验证应采用生物指示剂 冷凝器应灭菌 灭菌有完整记录
✓ 共用设备应由防止交叉污染的措施
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工艺用水的检查要点
水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护 应能确保供水达到适当的质量标准
注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微 生物生产
例如在70℃以上保温循环
水源、水处理设施及水电化学和生物学污染状 况的定期监测，必要时还应监测内毒素。检测 结果以及采取的纠偏措施应记录归档
系统内进行配制的产品，配制应在C级区进行
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过滤工序检查要点
过滤器安装位置
可能情况下应在紧挨灌装点的位置 通常两只串联，确保可靠性 采用无菌制造工艺时，除菌过滤不得设在无菌操作
区，可通过管道传送
过滤器的相关信息 过滤器完整性实验的方法 过滤前后的完整性实验和记录 过滤器的更换、消毒或灭菌 发现过滤器出问题后的处理