FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则(草案)介绍.

发布日期20140404

栏目化药药物评价>>综合评价

标题FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则（草案）介绍

作者李丽张玉琥

部门化药药学二部

正文内容

2013年12月美国食品药品监督管理局（FDA）颁布了《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》（草案）。该指导原则修订并替代了

两个既往指导原则（即《口服制剂生物利用度/生物等效性（BA/BE）研究的总体

考虑》（2003）和《食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导

原则》）中有关仿制药BE研究的内容。

相比2003版《口服制剂生物利用度/生物等效性（BA/BE）研究的总体考虑》，本指导原则主要在以下方面进行了更新：

1．适用于BE研究，未涉及BA研究的有关内容。

2．适用于仿制药（ANDA）申请及其补充申请。

3．系统整合了餐后BE研究的相关内容。

4．具体技术要求的完善：

1)系统归纳了三种BE试验设计方案及其适用范围。

2)明确了受试者的选择要求。

3)强调进行稳态研究的试验设计主要出于安全性考虑，因而入选正在接受药

物治疗的患者进行多次给药药动学达稳态的BE临床试验。

4)对于半衰期较长的（24小时以上）药物，如果药物分布和清除个体内变

异较大，明确说明不能截取部分AUC来评价药物暴露量。

5)如果因为在给药后短时间内（5-15分钟）未采集早期的样本，导致首个

样本即为Cmax，则一般不应将该受试者的数据纳入统计分析。

6)特殊问题点考虑到了酒精对非常释制剂可能的影响，以及内源性化合物

BE研究的相关问题。

7)试验设计的一般原则中整合了餐后BE的研究技术要求（包括适用范围，研究方案设计，以及撒布性给药方式和特殊饮料送服药物的情况）以及其标准餐的要求。

总体上看，该指导原则对仿制药BE研究的思路更清晰，要求更具体，更具有可操作性。但仍有些问题未明确解决方案，如窄治疗窗药物的BE研究，不进入循环系统的局部给药的药物的BE研究等。因此，申办者应基于指导原则的精神，并参考相关法规、参考文献进行BE研究。

以下是《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》（草案）的主要内容，供进行相关试验研究参考：

本指导原则适用于仿制药（abbreviated new drug applications，ANDA）及其补充申请，适用于机体内药物浓度能够被准确测定并可用于进行生物等效性评价的口服和非口服给药制剂（例如透皮吸收，部分直肠给药和鼻腔给药的药物）。

除本指导原则以外，针对有特殊考虑的药物，FDA会常规发布特殊药物的指导原则Bioequivalence Recommendations for Specific Products，以帮助申办者进行BE试验设计。

一、以药代动力学为终点评价指标的生物等效性研究

1.总体考虑

生物等效性（bioequivalence，BE）可定义如下：在相似的试验条件下单剂或多剂服用相同摩尔数的治疗组份后，受试制剂的吸收速度和程度与参比制剂相比没有显著差异。

对于大多数药物而言，BE研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，这种情况下，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。

在上述定义的基础上，以药代动力学为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，以取得的药代动力学参数为终点指标，藉此反应药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常分别采用的药代动力学终点指标Cmax和AUC来评价。

如果血液、血浆、血清等生物基质中的活性物质难以测定，也可采用尿液来做生物等效性评价。

2.预试验

正式试验开始之前，可在少数志愿者中进行预实验，以验证分析方法、评价变异情况、优化采样时间，并获得其他相关信息。

3.生物等效性正式试验

详见附件。

4.研究设计

根据药物特点，可选用1）两制剂、两序列、两周期、单剂、交叉试验设计；2）单剂、平行试验设计；3）重复序列设计。

对于一般药物，推荐选用第1种试验设计，纳入健康志愿者参与研究。在这种设计中，每位受试者依照随机顺序服用受试制剂和参比制剂。对于半衰期较长（大于24小时）的药物，可选择第2种试验设计，即每个制剂分别在具有相似人口学特征的两组受试者中进行试验。第3种试验设计是前两种的备选方案，重复序列设计是指将同一制剂重复给予同一受试者，可设计为部分重复（单制剂重复，即三交叉）或完全重复（两制剂均重复，即四交叉）。重复序列设计在药物变异性较高的情况下很有用，优势在于纳入较少的受试者进行试验，即可获得相似的统计效力。

对于上述三种试验设计，推荐采用药代参数的均值进行生物等效性统计分析（average BE）。详见统计分析指导原则（Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence）。

对于高变异药物（个体内变异≥30%），可采用重复序列设计，也可以采用单剂量、随机、三周期的研究方法，采用均值法做BE评价，并根据个体内变异值（来自三交叉重复序列设计的试验数据，即参比制剂重复给药一次，受试制剂仅服用一次），将等效性评价标准作适当比例的调整（reference-scaled average BE）。具体方法参见：Davit B, Conner D. Reference-scaled average bioequivalence approach. In: Kanfer I, Shargel L, eds. Generic Drug Product

Development-International Regulatory Requirements for Bioequivalence. New York, NY: Informa Healthcare, 2010:271-272.

如果采用非常规的试验设计，如序贯试验（sequential design）或

scaled-average BE，建议在试验开始前先提交完整的试验方案以供评阅。

5.受试人群

受试者的选择一般应符合以下要求：

√ 年龄在18岁以上（含18岁）

√ 应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别和种族

√ 如果药物拟用于两种性别，那么研究入选的男性和女性应占相似的比例

√ 如果药物主要适用于老年人群，那么入选受试者应尽可能多地选择老年人（60岁以上的人）